陳淑敏 侯賀功 李文晴

甲亢性心臟病是一種較為常見的內(nèi)分泌代謝紊亂所導(dǎo)致的心臟病,在甲亢人群中的發(fā)病率高達(dá)10%～20%［1］,是甲亢最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［2］。由于甲亢產(chǎn)生過多的甲狀腺激素造成心臟損害,可表現(xiàn)為心功能不全,心臟擴(kuò)大、多種心律失常和心肌病等。而甲亢性心臟病出現(xiàn)心功能不全時(shí)的治療成了臨床關(guān)注的重點(diǎn),在此病的治療策略中,除積極控制甲亢癥狀外,改善心功能的利尿劑的應(yīng)用必不可少,大劑量的傳統(tǒng)利尿劑長(zhǎng)期應(yīng)用往往出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、腎功能惡化等不良事件,甚至病死率隨著利尿劑的增加呈現(xiàn)正相關(guān)趨勢(shì)［3］。近年來(lái),新型利尿劑托伐普坦已被用來(lái)治療低鈉血癥、肝硬化、心力衰竭(心衰)等疾病。國(guó)內(nèi)外也有相關(guān)研究的實(shí)證證明,托伐普坦對(duì)于改善左心衰患者具有較好的療效,并且,在臨床應(yīng)用中并未發(fā)現(xiàn)不良事件［4］。但在甲亢性心臟病合并心功能不全患者應(yīng)用中的安全性和有效性還未得到證實(shí)。本研究旨在通過和呋塞米進(jìn)行對(duì)比,觀察托伐普坦治療甲亢性心臟病合并心功能不全的安全性及有效性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014 年1 月～2019 年12 月本院收治的72 例甲亢性心臟病合并心功能不全患者作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為托伐普坦組(34例)和呋塞米組(38 例)。兩組性別、年齡、心功能分級(jí)、合并用藥等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1?；颊呒凹覍偻?并簽訂了知情同意書。

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

注：兩組比較,P＞0.05；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診甲亢；②心臟異常(至少符合1 項(xiàng))：心臟擴(kuò)大、心律失常、心衰、心肌缺血；③甲亢治療好轉(zhuǎn)后,心臟異常情況明顯好轉(zhuǎn)或癥狀消失［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟瓣膜性疾病,擴(kuò)張型心肌病(擴(kuò)心病)、高血壓性心臟病(高心病)、肺源性心臟病(肺心病)、冠心病等其他器質(zhì)性心臟病患者；②惡性腫瘤、腦卒中后遺癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良、排尿困難、下肢深靜脈血栓患者；③電解質(zhì)紊亂患者。

1.3 治療方法 兩組患者均采用螺內(nèi)酯治療,口服,20 mg/d。在此基礎(chǔ)上,托伐普坦組采用托伐普坦治療,口服,7.5～15.0 mg/d；呋塞米組采用呋塞米治療,口服20～40 mg/d。兩組均治療1 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后心功能指標(biāo)(LVEF、NT-proBNP、6 min 步行試驗(yàn)距離)、24 h 尿量、體重、電解質(zhì)(血鈉、血鉀)、心律失常(房顫、竇速、房撲、房速、房早、室早、室速、房室傳導(dǎo)阻滯)發(fā)生情況,治療1周后癥狀及體征(呼吸困難及下肢水腫)改善情況、腎功能指標(biāo)(血肌酐、血尿素氮、eGFR),治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前及治療1 周后,兩組患者LVEF、NT-proBNP、6 min 步行試驗(yàn)距離組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療1 周后,兩組患者NT-proBNP、6 min 步行試驗(yàn)距離均較本組治療前有明顯改善,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者LVEF 較本組治療前無(wú)明顯改善,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較()

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.2 兩組治療前后24 h 尿量、體重比較 治療前及治療1 周后,兩組患者24 h 尿量、體重組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療1 周后,兩組患者24 h尿量高于本組治療前,體重低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后24 h 尿量、體重比較()

表3 兩組治療前后24 h 尿量、體重比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.3 兩組治療1 周后癥狀、體征改善情況比較 兩組患者治療前均表現(xiàn)為呼吸困難、下肢水腫。治療1 周后,托伐普坦組中30 例呼吸困難明顯改善,改善率為88.2%(30/34)；29 例下肢水腫明顯改善,改善率為85.3%(29/34)。呋塞米組中34例呼吸困難明顯改善,改善率為89.5%(34/38)；32 例下肢水腫明顯改善,改善率為84.2%(32/38)。治療1 周后,兩組呼吸困難、下肢水腫改善率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 兩組治療前后電解質(zhì)比較 治療前,兩組血鉀、血鈉水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療1周后,托伐普坦組血鉀、血鈉水平高于呋塞米組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后電解質(zhì)比較(,mmol/L)

表4 兩組治療前后電解質(zhì)比較(,mmol/L)

注：與呋塞米組治療1 周后比較,aP＜0.05

2.5 兩組患者治療1周后腎功能指標(biāo)比較 治療1周后,兩組血肌酐、血尿素氮、eGFR 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療1 周后腎功能指標(biāo)比較()

表5 兩組患者治療1 周后腎功能指標(biāo)比較()

注：兩組比較,P＞0.05

2.6 兩組治療前后心律失常發(fā)生情況比較 治療前及治療1 周后,兩組房顫、竇速、房撲、房速、房早、室早、室速、房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表6。治療后,呋塞米組增加1 例室速、2 例室早、1 例房室傳導(dǎo)阻滯,分析原因和低鉀有關(guān),經(jīng)過積極補(bǔ)鉀治療,上述心律失常消失。

表6 兩組治療前后心律失常發(fā)生情況比較［n(%)］

2.7 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間,托伐普坦組發(fā)生2 例口干不適,不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%(2/34)；呋塞米組發(fā)生3 例口干、下肢酸痛不適,3例低鉀血癥,2例低鈉血癥,不良反應(yīng)發(fā)生率為21.1%(8/38)。托伐普坦組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于呋塞米組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療期間,兩組均無(wú)血流動(dòng)力學(xué)障礙、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、休克、猝死等惡性不良事件發(fā)生。

3 討論

甲亢性心臟病是甲亢最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)生率僅次于甲亢危象［6］,是引起患者死亡的主要原因之一。甲亢性心臟病合并心功能不全的病例特點(diǎn)為：患者以右心衰為主。申金付等［7］研究顯示：甲亢心衰組患者右心室比左心室增大更明顯。究其原因?yàn)椋杭卓簳r(shí),甲狀腺激素增多,增加心臟β-受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性,導(dǎo)致心臟長(zhǎng)期處于低阻高排狀態(tài),隨著病情發(fā)展,導(dǎo)致心臟失代償,發(fā)展為高排心衰［8］；臨床表現(xiàn)以右心衰癥狀為主,而左心衰癥狀不明顯。由于甲亢所致右心衰對(duì)血容量異常敏感［9］,所以應(yīng)用利尿劑治療時(shí),不能像治療急性左心衰那樣快速、足量地利尿,而是要非常小心、謹(jǐn)慎的斟酌劑量?；谏鲜龇治?尋找安全、高效的利尿劑是近年臨床用藥研究的重點(diǎn)。

托伐普坦是一種口服選擇性V2受體拮抗劑,主要用于治療心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)等［10］。它的主要作用是：減少細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間隙多余的水分；通過減少腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的通透性,增加腎小球?yàn)V過率,增加有效腎血流量［11］。主要優(yōu)點(diǎn)是：對(duì)電解質(zhì)無(wú)影響,不活化神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),有保護(hù)腎功能的作用［12］。Gheorghiade等［13］經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn),心衰患者使用托伐普坦進(jìn)行治療,相較于常規(guī)治療,其效果更為明顯,且可以有效減輕患者的體重,在相關(guān)觀察中,并未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂以及心率、血壓、腎功能異常等不良反應(yīng)。趙智慧等［14］通過相關(guān)實(shí)證也發(fā)現(xiàn),因肺動(dòng)脈高壓所導(dǎo)致的右心衰患者,如果在常規(guī)方案基礎(chǔ)上配合使用托伐普坦,可以有效減輕體重,有效改善臨床癥狀,且不會(huì)對(duì)腎功能帶來(lái)負(fù)面影響。Orlandi 等［15］經(jīng)超過5000 人的Ⅲ期臨床也證實(shí)：托伐普坦可以迅速利尿排水,快速改善心衰患者的短期癥狀和體征,但對(duì)長(zhǎng)期病死率或相關(guān)發(fā)病率無(wú)明顯影響。

本文結(jié)果也證實(shí)了上述研究結(jié)果,使用托伐普坦治療患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。甲亢性心臟病本身易發(fā)生心律失常,其最常見的心律失常是竇速和房顫［16］。甲亢合并低鉀血癥也并不少見,1225 例甲亢患者的回顧性研究顯示發(fā)生率為8.5%［17］,低鉀血癥也會(huì)增加發(fā)生心律失常的幾率。在使用利尿劑特別是袢利尿糾正心衰的過程中,若不及時(shí)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)的變化,會(huì)增加低鉀血癥的發(fā)生機(jī)會(huì),或因加重原有的低鉀程度,繼而增加惡性心血管事件的發(fā)生。

與呋塞米相比較,托伐普坦由于對(duì)電解質(zhì)的影響較小；雖然兩者在治療效果上無(wú)明顯差別,但托伐普坦不良反應(yīng)發(fā)生率更低,尤其對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用袢利尿劑而產(chǎn)生利尿劑抵抗的患者,或合并低鈉、低鉀血癥的患者,使用托伐普坦更安全,不失為一種很好的替代治療方案。

本研究的主要問題是樣本量小且患者的治療對(duì)照時(shí)間較短,后期還需要長(zhǎng)期隨訪觀察,因此結(jié)論的準(zhǔn)確性仍然有待驗(yàn)證。此外,目前托伐普坦的市場(chǎng)價(jià)格平均為500元/盒(15 mg×5片/盒),價(jià)格比較昂貴,而且尚未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍,導(dǎo)致部分患者因超過經(jīng)濟(jì)承受能力而停止用藥。上述因素可能對(duì)研究過程造成干擾,對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)一定程度的偏倚。