杜旭江 呂依晨 王少蘭 王海芳 韓曼

(陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西省中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點實驗室，陜西 西安 712046)

心血管疾病是指累及心臟和血管的循環(huán)系統(tǒng)疾病，常見有冠心病、心力衰竭、高血壓及動脈粥樣硬化等。血管壁是控制物質(zhì)在管腔和管壁外組織之間相互轉(zhuǎn)移的屏障，因此內(nèi)外源性的化學(xué)物質(zhì)均可導(dǎo)致血管功能障礙并參與心血管疾病的發(fā)展。糖脂代謝紊亂及血管內(nèi)皮功能損傷是多種心血管疾病的危險因素和病理生理基礎(chǔ)[1]。孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)又稱內(nèi)外源異物“感受器”，是機體參與解毒的重要核受體，也是糖、脂、類固醇、膽汁酸、膽紅素代謝，免疫炎癥反應(yīng)和腫瘤耐藥性的重要調(diào)節(jié)因子[2-4]。PXR分布于肝臟、小腸、腎臟、肺及血腦屏障等組織細胞中，在脈管系統(tǒng)中也有表達。近年來研究證實，PXR作為血管防御的“新守門人”，可調(diào)節(jié)與肝臟相同的防御系統(tǒng)，也可發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激等保護的防御機制[5-6]，因此PXR已成為眾多心血管疾病藥物治療的新靶點[7]。本文旨在討論PXR在心血管疾病中的作用及基于PXR為靶點的中藥在心血管疾病治療的機制，為PXR靶點藥的研發(fā)以及臨床心血管疾病的治療提供思路。

1 PXR在心血管疾病中的作用及其分子機制

1.1 PXR參與調(diào)控動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是多因素參與的機制復(fù)雜的血管慢性炎性疾病，在多種心血管疾病發(fā)生進程中起到重要作用。在動脈粥樣硬化進程早期，脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下，激活內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)炎性細胞向受損內(nèi)膜浸潤。炎性細胞(尤其是單核巨噬細胞)與血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、細胞外基質(zhì)之間相互作用，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及消退[8]。PXR可直接調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，這與PXR在胸腺依賴淋巴細胞(T細胞)、B細胞和巨噬細胞等多種免疫細胞中均有表達有關(guān)[9]。Zhou等[10]證實野生型(wild type，WT)小鼠中PXR激活增加了總膽固醇(total cholesterol，TC)、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的水平，但PXR基因敲除(PXR-/-)小鼠無影響。在高膽固醇血癥的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)E缺陷(ApoE-/-)的小鼠中，PXR激活可降低高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平，并增加主動脈根部和頭臂動脈的動脈粥樣硬化橫截面積。PXR激活也顯著上調(diào)WT和ApoE-/-小鼠肝臟中參與脂蛋白運輸和膽固醇代謝的基因，包括巨噬細胞膜上的CD36、ApoA-Ⅳ和CYP3A1。此外，PXR激活還可增加ApoE-/-小鼠腹腔巨噬細胞CD36表達和脂質(zhì)積聚。綜上，PXR激活促進WT小鼠的高膽固醇血癥，并加速ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化。CD36是巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的主要受體，CD36在動脈粥樣硬化的發(fā)展中發(fā)揮作用。研究[11]表明，CD36缺陷可阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展，Sui等[12]構(gòu)建了PXR和ApoE雙敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其主動脈根部和頭臂動脈的粥樣硬化橫截面積均減少，同時小鼠腹腔巨噬細胞CD36的表達水平、脂質(zhì)積聚和CD36介導(dǎo)的ox-LDL攝取均降低。Sui等[13]構(gòu)建了骨髓特異性PXR缺乏癥低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)缺陷小鼠模型(PXRΔMyeLDLR-/-)，研究發(fā)現(xiàn)PXRΔMyeLDLR-/-不影響代謝表型、血脂譜及巨噬細胞的黏附性和遷移性，但與對照組PXRF/FLDLR-/-相比，PXRΔMyeLDLR-/-小鼠的主動脈根部和頭臂動脈的動脈粥樣硬化明顯減少，這可能與CD36的表達減少、巨噬細胞脂質(zhì)的攝取減少和泡沫細胞形成減少有關(guān)。此外，RNA-Seq分析表明，配體孕烯醇酮16α-腈(pregnenolone 16α-carbonitrile，PCN)激活PXR影響體外巨噬細胞中許多動脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達。這些發(fā)現(xiàn)揭示了髓樣PXR信號在動脈粥樣硬化發(fā)展中的關(guān)鍵作用。LDL水平的升高是與動脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)的血脂異常的重要指標(biāo)。配體介導(dǎo)的PXR激活可導(dǎo)致小鼠血漿TC水平和促動脈粥樣硬化LDL水平升高[10，14-16]。Meng等[14]構(gòu)建組織特異性PXR-/-(PXRΔIEC)小鼠和PXRfl/fl小鼠，表明喹硫平(PXR的選擇性激動劑)顯著增加了PXRfl/fl小鼠的血漿TC、極低密度脂蛋白和LDL水平，介導(dǎo)PXR激活并刺激調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵基因膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白尼曼-匹克C1型類似蛋白1和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白的表達，PXRΔIEC消除了喹硫平對膽固醇水平的影響以及脂質(zhì)的攝取轉(zhuǎn)運。PXR激活可通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2，SREBP2)途徑誘導(dǎo)膽固醇的合成，升高LDL和TC，其涉及的機制是通過激活SREBP2通路增加血清中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)的表達，促進LDLR降解，最終使LDL升高[16]。近年來與化學(xué)品有關(guān)的內(nèi)分泌干擾物已被證明與人類動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)。鄰苯二甲酸二環(huán)己酯誘導(dǎo)小鼠高膽固醇血癥和神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，與激活PXR有關(guān)[17]。Sui等[18]構(gòu)建了一種人源PXR(PXR-humanized，huPXR)過表達與ApoE-/-雜交小鼠模型即PXR人源化載脂蛋白E缺陷(huPXR·ApoE-/-)小鼠，并以雙酚A(bisphenol A，BPA)激活huPXR的方式增加huPXR·ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化。BPA暴露雖不影響血漿脂質(zhì)水平，但增加了huPXR·ApoE-/-小鼠巨噬細胞中CD36的表達和脂質(zhì)積累。BPA也可激活huPXR·ApoE-/-胚胎心導(dǎo)管中的PXR，并促進其靶基因CYP3A11、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1、多藥耐藥基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)和CD36的表達。MDR1是血管PXR的靶基因，可介導(dǎo)游離膽固醇的轉(zhuǎn)運，因此MDR1的升高可能會減少動脈粥樣硬化病變中的膽固醇累積[1]。BPA暴露與動脈粥樣硬化和心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)。圍產(chǎn)期BPA暴露會加劇成年雄性huPXR·ApoE-/-小鼠后代的動脈粥樣硬化風(fēng)險，但對雌性小鼠無影響，具有性別依賴性[19]。綜上，PXR可能是動脈粥樣硬化治療的潛在治療靶點。PXR敲低可減慢動脈粥樣硬化的發(fā)展，這可能與PXR下調(diào)巨噬細胞CD36表達和脂質(zhì)攝取減少有關(guān)。

粥樣硬化可引起動脈狹窄，PXR的表達與治療預(yù)后密切相關(guān)。研究證實PXR rs3814057、rs3814058和rs6785049的單倍型在氯吡格雷對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的不良心血管事件有影響，在384例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者研究中發(fā)現(xiàn)，153例發(fā)生不良心血管事件，29例伴有出血現(xiàn)象，剩余患者預(yù)后良好。分析[20]發(fā)現(xiàn)PXR rs3814057A>C和rs6785049A>G與不良心血管事件呈負相關(guān)，而PXR rs3814058T>C與其呈正相關(guān)。甲萘醌-4在高無機磷酸鹽介質(zhì)中加速華法林誘導(dǎo)的人主動脈瓣間質(zhì)細胞鈣化，這種作用與激活PXR調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白2-堿性磷酸酶信號通路有關(guān)，這種鈣化可被PXR抑制劑酮康唑和香豆雌酚有效抑制[21]。

1.2 PXR參與調(diào)控肥胖與胰島素抵抗

肥胖和胰島素抵抗是心血管疾病的高風(fēng)險因素。PXR缺乏通過誘導(dǎo)成纖維細胞生長因子15(fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15)的表達改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，從而抑制膽汁酸經(jīng)典合成途徑中CYP7A1和CYP8B1水平，降低脂肪吸收、肝臟脂質(zhì)積聚和肝臟甘油三酯水平。高脂喂養(yǎng)的PXR-/-小鼠與WT小鼠相比，體重明顯減輕，肝臟甘油三酯水平，膽汁酸經(jīng)典合成途徑中的關(guān)鍵酶CYP7A1和CYP8B1的mRNA表達水平顯著降低[22]。WT小鼠給予PXR激動劑PCN干預(yù)后可下調(diào)肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A)及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthetase 2，HMGCS2)的表達。PXR能直接與叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box transcription factor，F(xiàn)ox)A2結(jié)合抑制FoxA2與CPT1A和HMGCS2啟動子區(qū)的結(jié)合，進而抑制CPT1A和HMGCS2轉(zhuǎn)錄激活，減少β氧化及生酮作用[23]。在大鼠和原代小鼠肝細胞中，配體PCN激活PXR，從而下調(diào)葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)的表達[24-25]。GLUT2是肝臟和胰島β細胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，能快速轉(zhuǎn)運餐后血漿中升高的葡萄糖，有利于血糖濃度的調(diào)節(jié)。肝臟GLUT2和GCK基因敲除小鼠在正常喂養(yǎng)條件下會出現(xiàn)高血糖[12，22]。在HepG2模型中同樣證實了PXR對GLUT2和GCK的調(diào)節(jié)作用，PXR-/-可上調(diào)GLUT2和GCK的表達，PXR過表達則下調(diào)GLUT2和GCK的表達。體外研究表明，抗血管病變的藥物阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀均可激活PXR，降低GLUT2和GCK蛋白水平，減少葡萄糖的消耗和吸收[26]。

He等[27]研究表明，在肥胖模型小鼠(ob/ob)中，PXR-/-小鼠與WT小鼠相比顯著增加小鼠的能量消耗和耗氧量，增加線粒體β氧化，抑制肝臟脂肪合成、炎癥和糖異生等，同時胰島素敏感性也得到改善，這可能與c-Jun氨基端激酶活性降低有關(guān)。同樣，高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠給予PXR拮抗劑酮康唑也可增強胰島素敏感性，抑制PXR活化可能起到改善和治療肥胖和糖尿病的作用。研究[28-30]表明PXR激活可抑制AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、糖異生酶葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表達。PXR與FoxO1、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)和肝細胞核因子4(hepatocyte nuclear factor 4，HNF4)相互作用來調(diào)節(jié)糖異生[29]。Spruiell等[31]構(gòu)建高脂飲食誘導(dǎo)下WT小鼠和PXR-/-小鼠肥胖模型，發(fā)現(xiàn)PXR-/-小鼠的體重增加低于WT小鼠，但空腹血糖水平升高，且葡萄糖耐量嚴重受損。綜上，PXR缺失會抑制飲食誘導(dǎo)的肥胖，增加能量消耗，這與抑制高脂飲食誘導(dǎo)的黃色脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體α和CPT1A表達有關(guān)。PXR對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和高血糖也具有性別依賴性，高脂飲食喂養(yǎng)的雌性過表達hPXR小鼠與WT小鼠相比，體重增加更快，表現(xiàn)出高胰島素血癥和糖耐量受損，出現(xiàn)肥胖代謝表型。同時hPXR小鼠黃色脂肪組織中雌激素受體α水平降低，而CYP3A11、解偶聯(lián)蛋白1、糖異生酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶表達升高[32]。綜上，PXR可通過參與糖脂代謝調(diào)控肥胖和胰島素敏感性對心血管系統(tǒng)的影響。

1.3 PXR參與調(diào)節(jié)血壓

高血壓是心血管疾病重要的危險因素，動脈血壓的調(diào)控可降低心血管事件的發(fā)生率。Pivovarova等[33]將32只雄性大鼠分為遺傳性應(yīng)激性動脈高血壓(inherited stress induced arterial hypertension，ISIAH)模型組和WAG大鼠品系對照組，發(fā)現(xiàn)ISIAH模型組PXR等轉(zhuǎn)錄因子的活性高于WAG大鼠品系對照組。同時ISIAH模型組血液中HDL ApoA-Ⅰ水平降低，LDL ApoB-100和血糖水平升高。Hassani-Nezhad-Gashti等[34]將22例健康志愿者隨機分為利福平組(利福平為PXR激動劑)和安慰劑組，給藥1周后，第8天測動態(tài)血壓，發(fā)現(xiàn)利福平組平均舒張壓、收縮壓和心率均升高，同時血清和血漿中腎素濃度均上升，因此PXR促進腎素生成，有升血壓作用。Hukkanen等[35]在動態(tài)血壓的人體試驗中發(fā)現(xiàn)，PXR活化可降低糖耐量，增加血壓和心率，升高血漿4β-羥基膽固醇(4β-hydroxycholesterol，4β-HC)濃度。4β-HC是肝臟中CYP3A酶產(chǎn)生的膽固醇代謝產(chǎn)物和肝臟X受體激動劑，被認為是血壓的負調(diào)節(jié)因子，4β-HC激活肝臟X受體可誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthasee，eNOS)，促進內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide，NO)產(chǎn)生，導(dǎo)致血壓降低[36]，綜上，利福平給藥激活腎素的同時又可使4β-HC濃度升高，因此PXR涉及的機制既有升高又有降低血壓的作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)PXR在妊娠期血管的適應(yīng)改變中也發(fā)揮著重要作用，妊娠期的C57Bl/6J小鼠，隨著孕期的增長孕酮的含量會不斷增加，其代謝產(chǎn)物5β-二氫孕酮(5β-dihydroprogesterone，5β-DHP)可作為內(nèi)源性配體激活PXR調(diào)節(jié)內(nèi)皮衍生超極化因子和NO的改變發(fā)揮舒血管作用。WT小鼠給予5β-DHP干預(yù)7 d后，小鼠腸系膜動脈對苯腎上腺素誘導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)降低，而對乙酰膽堿和緩激肽誘導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)則增強，這些結(jié)果在PXR-/-小鼠中則并無變化，同樣抑制PXR下游靶基因細胞色素P450酶(cytochrome P450 enzymes，CYP450)后，5β-DHP的舒血管作用也受到顯著抑制[37]，綜上，PXR激動劑能改善妊娠期血管的適應(yīng)性以及血管緊張度，可能與妊娠期高血壓的防治有關(guān)。Pulakazhi Venu等[38]研究表明，PXR及其激動劑吲哚-3-丙酸(indole-3-propionic acid，IPA)可調(diào)節(jié)主動脈和肺動脈血管舒張功能，在WT小鼠，IPA可上調(diào)PXR的表達進而促進eNOS和NO的產(chǎn)生，發(fā)揮內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，反之在PXR-/-小鼠，IPA介導(dǎo)的血管舒張功能作用被抑制。綜上，PXR參與血壓的調(diào)控過程，但在高血壓模型中研究較少，PXR激活是否發(fā)揮降壓作用，其具體的機制還有待深入探討。

1.4 PXR改善血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮損傷和功能障礙是多種心血管疾病發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。多種外源異物和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物隨血液流經(jīng)血管時，均可激活PXR來調(diào)節(jié)其下游的相關(guān)基因如CYP450及MDR1的表達，進而加速外源性物質(zhì)及有毒物質(zhì)的代謝，從而使內(nèi)皮細胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[5]。PXR通過參與調(diào)控炎癥反應(yīng)進而減緩疾病的發(fā)生進展已在多種疾病模型得到驗證。炎癥是心血管疾病的誘發(fā)因素，PXR在血管內(nèi)皮同樣也發(fā)揮炎癥保護作用。PXR在血管內(nèi)皮和平滑肌細胞均有表達，如PXR在血管內(nèi)皮細胞能上調(diào)Ⅰ相和Ⅱ相氧化酶、轉(zhuǎn)運蛋白以及氧化應(yīng)激相關(guān)酶，降低H2O2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷[5]。保護性的層流剪切力可激活PXR抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和脂多糖，引起促黏附因子血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和E選擇素(E-selectin)等的表達，抑制單核細胞的黏附，增加內(nèi)皮細胞藥物代謝酶Ⅰ相或Ⅱ相的表達，抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)炎癥通路等起到內(nèi)皮保護作用[6]。PXR在內(nèi)皮細胞中活化通過調(diào)控Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)家族維持內(nèi)皮細胞免疫/炎癥穩(wěn)態(tài)，進而防止動脈粥樣硬化發(fā)生。在無ox-LDL或TNF-α等損傷因子刺激時，PXR激動劑或過表達PXR腺病毒刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)可直接轉(zhuǎn)錄上調(diào)TLR2、TLR4、TLR9和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體1(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1，NOD1)，同時激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain protein 3，NLRP3)炎癥小體的活化，導(dǎo)致胱天蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease，caspase)-1和白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的剪切成熟，從而增強內(nèi)皮細胞天然免疫[2]。反之，當(dāng)有ox-LDL或TNF-α等刺激HUVECs，他汀類藥物或PXR激動劑利福平均可激活PXR抑制NLRP3炎癥小體的活化[39]，說明PXR在血管內(nèi)皮細胞具有雙刃劍的作用，既可提高天然免疫，又可抑制NLRP3炎癥小體的過度活化。綜上，PXR通過激活下游靶基因和氧化凋亡相關(guān)的蛋白抑制內(nèi)外源異物誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，或在血管內(nèi)皮可通過參與調(diào)控血管免疫/炎癥穩(wěn)態(tài)，從而起到血管保護作用。

1.5 PXR抑制血管生成

由于內(nèi)皮的遷移，動脈粥樣硬化斑塊在形成時會形成微循環(huán)，微血管則促進斑塊的生長。微循環(huán)的發(fā)生進展與促血管生成的重要調(diào)控因子血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2和MMP-9的表達有關(guān)。利福昔明是PXR配體，利福昔明在人結(jié)直腸上皮可抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達和NO的釋放，顯著抑制蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)和p70核糖體蛋白激酶S6(p70 ribosomal protein kinase S6，p70S6K)等的磷酸化，降低HIF-1α、MMP-2和MMP-9等表達以及NF-κB核轉(zhuǎn)位，而加入PXR拮抗劑酮康唑可逆轉(zhuǎn)利福昔明對這些血管生成因子的調(diào)控，證明利福昔明的調(diào)控作用依賴于PXR。綜上，利福昔明通過激活PXR下調(diào)血管生成相關(guān)基因，抑制微血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移[40]。PXR特異性的配體利福平，也可通過下調(diào)血管生成相關(guān)基因抑制人微血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移[41]。綜上，PXR活化可能通過抑制促血管生成相關(guān)基因介導(dǎo)微血管生成，進而參與粥樣斑塊的進展，但其具體機制還有待探討。

2 基于PXR靶點的中醫(yī)藥調(diào)控

研究表明，PXR是眾多心血管疾病藥物治療的靶點[7]，尋找PXR激動劑和拮抗劑成為有待解決的問題。中國中醫(yī)藥學(xué)歷史悠久，中藥資源豐富，中藥具有多效調(diào)節(jié)等特點。中藥藥理也邁入了新的研究階段，這為PXR靶點藥的研發(fā)提供了更多可能。因此，研究中藥有效成分和天然產(chǎn)物有利于中國新藥的研制[42]。紅參和附子是臨床上常用于治療心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病的中藥配伍藥對，其中紅參的主要有效成分為人參皂苷。楊亮[43]發(fā)現(xiàn)紅參中單體人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg2可調(diào)控PXR介導(dǎo)CYPA43酶活性，影響附子中烏頭堿、次烏頭堿等雙酯型生物堿的代謝，并降低附子使用過程中產(chǎn)生的心臟毒性，進而增強治療心力衰竭、心肌梗死的療效。麥冬作為中國傳統(tǒng)大宗中藥，具有養(yǎng)陰生津、潤肺止咳等功效。其皂苷類成分——麥冬皂苷D是臨床上用于治療心臟疾病參麥注射液的有效成分之一，可增強心血管功能并發(fā)揮抗炎、抗氧化等作用[44]。王佳[45]的研究表明，麥冬皂苷D可通過誘導(dǎo)PXR核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)CYP2J3酶的表達，促進細胞內(nèi)鈣通道激活受磷蛋白(phospholamban，PLB)的磷酸化，進而調(diào)節(jié)心肌肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子泵Ca2+-ATP2a酶(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase type 2a，SERCA2a)的活性，促進大鼠心肌細胞內(nèi)鈣離子循環(huán)平衡，進而改善心力衰竭的癥狀。林毅[46]的研究表明，麥冬皂苷D能改善異丙腎上腺素所致心力衰竭大鼠的心臟功能，與上調(diào)CYP2J3的表達有關(guān)。麥冬皂苷D能逆轉(zhuǎn)異丙腎上腺素所致的心肌細胞AC16和H9c2中CYP2J3表達降低，這種逆轉(zhuǎn)由PXR介導(dǎo)。丹參是活血化瘀類的中藥，丹參酮是丹參中提取的脂溶性藥理活性物質(zhì)，臨床被廣泛用于治療動脈粥樣硬化，具有抗炎、抗氧化、抑制血管生成等作用[47]。研究[48]表明，丹參酮ⅡA可激活PXR抑制H2O2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激、細胞凋亡等改善血管內(nèi)皮損傷，丹參酮ⅡA激活PXR上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)進而促進氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione，GSSG)生成谷胱甘肽(glutathione，GSH)，發(fā)揮抗氧化作用，同時丹參酮ⅡA激活PXR可降低H2O2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡，其機制與降低caspase-3、caspase-7、caspase-9、B細胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白(B cell lymphoma-2-associated X protein，Bax)、細胞色素C(cytochrome C，Cyt C)和升高B細胞淋巴瘤-2蛋白(B cell lymphoma-2，Bcl-2)有關(guān)。丹參的脂溶性提取物丹參酮ⅠA、ⅡA和隱丹參酮，都可激活PXR誘導(dǎo)CYP3A4的表達[49]，在冠心病等疾病的發(fā)生進展中發(fā)揮作用。作為銀杏葉提取物，銀杏內(nèi)酯類能有效阻止管壁血小板聚集和血栓形成，改善心腦組織的微循環(huán)。銀杏內(nèi)酯B在人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞可激活PXR，并顯著抑制星孢菌素誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞調(diào)亡和TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1和E-selectin的表達，進而抑制內(nèi)皮細胞與人單核細胞白血病THP-1細胞的黏附作用，發(fā)揮血管保護作用[50]。綜上，中藥單體可能通過激活PXR調(diào)控藥物代謝酶、炎癥因子、氧化應(yīng)激和凋亡等基因的表達，起到改善血管功能等作用，用于治療心血管疾病。

3 小結(jié)

PXR在多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，多種藥物均可作為配體激活PXR調(diào)控藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白[CYP3A1、CYP3A11、CYP7A1、CYP8B1、CYP2J3、CYP3A4、MDR1、P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)]、免疫炎癥相關(guān)分子(TLR2、TLR4、TLR9、NLRP3炎癥小體、NOD1、NF-κB、VCAM-1)、糖脂代謝酶(CD36、ApoA-Ⅳ、ApoA-Ⅰ、SREBP2、GCK、GLUT2、CPT1A)和氧化凋亡相關(guān)因子(caspase-3/7、caspase-9、Bcl-2、Bax)等，在調(diào)節(jié)肥胖、胰島素敏感性、糖脂穩(wěn)態(tài)、動脈粥樣硬化和血管功能方面[3，5，51-54]發(fā)揮心血管保護作用(圖1)。因此，通過探究PXR參與調(diào)控心血管疾病分子機制，為藥物治療心血管疾病提供了新的方向，以及為臨床上解決特異性靶向、縮短治療時長提供治療思路。PXR在治療高血壓等心血管疾病多為動物實驗驗證，在人體治療心血管疾病的機制還有待研究。中藥治療心血管疾病在臨床上已被廣泛認可，但其分子機制尚不明確，已有研究表明中藥及其活性成分可直接靶向PXR發(fā)揮療效，因此尋找以PXR為靶點的中藥有望為臨床治療心血管疾病提供思路。

圖1 PXR參與心血管疾病的機制