陳瀅如，王 震，魏希進(jìn)，程 艷

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》的概述發(fā)布表明，在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardio vascular disease，ASCVD)中，冠心病和腦卒中是具有高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的一類疾病，是中國居民疾病死亡的主要原因，其中冠心病病人1 139萬例[1]。目前，冠心病治療常規(guī)用藥主要為兩種，一種是改善缺血、減輕癥狀的藥物，如β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及鈣通道阻滯劑等；另一種是預(yù)防心肌梗死、改善預(yù)后的藥物，如抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等[2]。冠心病總體以手術(shù)治療和西藥治療為主，但死亡率仍然較高且病人運(yùn)動(dòng)耐量下降，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈疾病的早期標(biāo)志，與血管收縮、血栓形成和炎癥狀態(tài)相關(guān)的多種心血管疾病形成及斑塊進(jìn)展[3]和動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥密切相關(guān)，因此，內(nèi)皮功能評(píng)估的應(yīng)用有助于創(chuàng)新理想化的個(gè)體化藥物[4]。養(yǎng)心氏片為山東中醫(yī)藥大學(xué)內(nèi)科學(xué)教授、首批全國名老中醫(yī)周次清的臨床經(jīng)驗(yàn)用方，具有改善血流動(dòng)力學(xué)、保護(hù)心肌細(xì)胞、調(diào)節(jié)代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低炎癥反應(yīng)等作用[5]。本研究檢索養(yǎng)心氏片治療冠心病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并進(jìn)行Meta分析，為其提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫至2021年12月10日，中文檢索詞包括：養(yǎng)心氏片、冠心病、血管內(nèi)皮功能、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等；英文檢索關(guān)鍵詞包括：Yangxinshi Tablets、coronary atherosclerotic heart disease、vascular endothelium、randomized controlled trial。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究內(nèi)容：養(yǎng)心氏片治療冠心病的中英文臨床研究類文獻(xiàn)；②研究對(duì)象：符合世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于《缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]及第5版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]中冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；③干預(yù)措施：對(duì)照組為常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片治療；④能夠獲得的完整文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；重復(fù)和綜述類文獻(xiàn)(重復(fù)者保留第1篇)；未顯示本研究相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立檢索并篩查文獻(xiàn)，排除明顯不相關(guān)的研究，其余文獻(xiàn)則通過閱讀全文進(jìn)行篩查，如出現(xiàn)分歧通過討論解決。提取信息主要包括：①第一作者、發(fā)表時(shí)間；②試驗(yàn)組和對(duì)照組病人的年齡、性別、納入例數(shù)、具體干預(yù)措施等；③由于各項(xiàng)研究所納入對(duì)象均存在不同程度的失訪，以原文最終報(bào)道的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)為準(zhǔn)；④采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Review Manager 5.3專用軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1且I2<50%時(shí)，認(rèn)為納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P<0.1且I2≥50%，認(rèn)為納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。利用漏斗圖對(duì)各研究是否存在發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 依據(jù)檢索策略，初檢獲得文獻(xiàn)588篇，經(jīng)過逐層篩選最終納入文獻(xiàn)7篇[8-14]，涉及病人726例，其中試驗(yàn)組364例，對(duì)照組362例，具體篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份以及總樣本量、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示7篇文獻(xiàn)均為低度偏倚。詳見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NO 6篇[8，10，12-14]文獻(xiàn)報(bào)道NO，各研究間異質(zhì)性較大(I2=75%，P=0.001)，逐一排除文獻(xiàn)后異質(zhì)性并未發(fā)生明顯變化,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組NO含量明顯高于對(duì)照組 [MD=10.82，95%CI(8.02，13.61)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組NO比較的森林圖

2.4.2 ET 6篇[8-10，12-14]文獻(xiàn)研究了ET，各研究間異質(zhì)性較小(I2=46%，P=0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ET含量明顯低于較對(duì)照組[MD=-13.71，95%CI(-14.92，-12.50)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組ET比較的森林圖

2.4.3 LVEF 3篇[8-9,11]文獻(xiàn)報(bào)道了LVEF，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。去掉陳桂等[8]研究后，異質(zhì)性明顯降低(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF含量高于對(duì)照組[MD=4.24，95%CI(2.89，5.60)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.4 TNF-α 3篇[9，11-12]文獻(xiàn)報(bào)道了TNF-α，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=98%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。剔除李進(jìn)等[9]研究后，異質(zhì)性明顯降低(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組TNF-α低于對(duì)照組[MD=-9.86，95%CI(-11.32，-8.40)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組TNF-α比較的森林圖

2.4.5 CF6、CRP、IL-6、HDL-C、hs-CRP、LDL-C等的分析 2篇[9，13]文獻(xiàn)涉及CF6，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.04，I2=75%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，試驗(yàn)組CF6低于對(duì)照組[MD=-0.09，95%CI(-0.14，-0.05)，P=0.000 2]，表明養(yǎng)心氏片具有強(qiáng)效縮血管效應(yīng)。有2篇[12，14]文獻(xiàn)對(duì)CRP進(jìn)行研究，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01，I2=84%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，試驗(yàn)組CRP低于較對(duì)照組[MD=-2.19，95%CI(-3.82，-0.56)，P=0.008]，表明養(yǎng)心氏片可通過降低CRP而達(dá)到減輕動(dòng)脈硬化的目的。有2篇[11-12]文獻(xiàn)對(duì)IL-6進(jìn)行研究，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，兩組IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-9.07，95%CI(-23.50，5.36)，P=0.22]，表明養(yǎng)心氏片對(duì)IL-6的影響不大。有2篇[11-12]文獻(xiàn)對(duì)HDL-C進(jìn)行研究，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，兩組HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.72，95%CI(-2.58，1.13)，P=0.44]，表明養(yǎng)心氏片可提高HDL-C水平。有2篇[11-12]文獻(xiàn)對(duì)TC進(jìn)行研究，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000 8，I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，兩組TC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.93，95%CI(-2.17，0.31)，P=0.14]，表明養(yǎng)心氏片可對(duì)TC影響不大。有2篇[8-9]文獻(xiàn)研究了hs-CRP，治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯改善，表明養(yǎng)心氏片可改善動(dòng)脈硬化及斑塊形成，從而預(yù)防冠狀動(dòng)脈狹窄等；2篇[11-12]文獻(xiàn)對(duì)LDL-C、TG進(jìn)行研究，病人治療后LDL-C明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明養(yǎng)心氏片可降脂水平也較為明顯；其中1篇[9]文獻(xiàn)中測量了肱動(dòng)脈內(nèi)徑、VEGF，病人治療后其水平均升高，肱動(dòng)脈內(nèi)徑較治療前明顯回升，表明養(yǎng)心氏片可使血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)和功能不斷改善。

2.4.6 發(fā)表偏倚 由于納入文獻(xiàn)數(shù)不足10篇，不進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2.4.7 不良心血管事件發(fā)生率 其中1篇文獻(xiàn)[14]報(bào)道了不良心血管發(fā)生率，研究者對(duì)治療前后兩組病人均測定肝、腎功能、電解質(zhì)和三大常規(guī)，結(jié)果均未有異常變化。表明養(yǎng)心氏片對(duì)冠心病病人治療安全性較好，無毒副作用。

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。近年來冠心病發(fā)病率呈逐漸升高和年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重者可危及病人的生活質(zhì)量[15-16]。本病病機(jī)較為復(fù)雜，目前認(rèn)為，炎性因子、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激失衡等均與本病相關(guān)[17]。內(nèi)皮不僅可調(diào)控血管通透性，還具有調(diào)節(jié)血管張力、改善血管壁重塑的功能，同時(shí)也可對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，內(nèi)皮細(xì)胞功能的完整性是血管健康的先決條件[18]。研究指出，血管內(nèi)皮在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段及動(dòng)脈硬化血栓形成中發(fā)揮重要作用，并且其作用是可逆的[19]。內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[20]。 在高血壓、糖尿病及高脂血癥等不同危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)下，IL-6、TNF-α、CRP產(chǎn)生內(nèi)皮促炎表型，其中ET、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)表達(dá)明顯增加，ET和NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一對(duì)相互拮抗的血管活性物質(zhì)，對(duì)心血管系統(tǒng)有重要的調(diào)節(jié)作用，NO抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1，ET-1抑制NO介導(dǎo)的血管舒張作用[21]。血管擴(kuò)張劑NO、前列環(huán)素(PGI2)及血管收縮劑ET-1可調(diào)節(jié)血管張力，同時(shí)還能刺激ET-1、平滑肌細(xì)胞的生長和遷移[22]。研究表明，TNF-α作為一種促炎因子，其增加會(huì)削弱NO的血管舒張作用；而CF6可抑制NO導(dǎo)致血管收縮[23-24]。炎性因子IL-6通過轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子；CRP也被可作為炎癥和心血管疾病的獨(dú)立生物標(biāo)志物； HDL-C具有抑制脂質(zhì)和脂蛋白(如氧化型低密度脂蛋白和丙二醛)的作用，而低水平HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子[25-26]。因此，內(nèi)皮功能障礙、炎性因子的改變與心血管之間密切關(guān)系且對(duì)未來心血管事件具有預(yù)測價(jià)值。

中醫(yī)從病因病機(jī)、辨證分型、理法方藥等多方面進(jìn)行辨證施治以改善內(nèi)環(huán)境。養(yǎng)心氏片基于“養(yǎng)心理論”提出的“以補(bǔ)為養(yǎng)、以通為養(yǎng)、以安為養(yǎng)”，標(biāo)本兼顧，具有改善血流動(dòng)力學(xué)、保護(hù)心肌、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善抑郁等作用[5]。

養(yǎng)心氏片為周次清教授的臨床經(jīng)驗(yàn)用方，由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當(dāng)歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草13味藥物組成，具有扶正固本、益氣活血、行脈止痛等功效。方中君以黃芪、人參補(bǔ)氣行血，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參中的人參皂苷、三萜類等成分，可發(fā)揮激活促進(jìn)血管新生的活性、改善心功能、抑制血管平滑肌再生、改善左心室重構(gòu)增加骨骼肌攜氧能力等作用，從而改善血管內(nèi)皮功能[27]；黃芪多糖是黃芪的活性成分，可提高心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性，減少缺氧復(fù)氧心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕細(xì)胞損傷等[28]。臣以當(dāng)歸、丹參活血，醋延胡索理氣止痛，山楂消食、化瘀，黨參、靈芝、葛根生津養(yǎng)血、化瘀通脈，其中當(dāng)歸、丹參、延胡索、山楂、淫羊藿、葛根都能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈流量，尤其丹參可縮小心肌梗死范圍，降低冠心病病人的血漿黏度，加速紅細(xì)胞電泳率，進(jìn)而改善微循環(huán)[29]；延胡索乙素是從中藥延胡索中提取的一種生物堿，可通過清除或減少細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的生成，抑制細(xì)胞凋亡[30]；山楂具有助消化、抗心肌缺血-再灌注損傷、抗心律失常、降血壓以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用[31]；黨參提取物可抑制腫肺癌細(xì)胞誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECV-304)的遷移[32]，靈芝多糖為靈芝的主要成分，具有強(qiáng)心作用[33]。淫羊藿、地黃、黃連共為佐藥，淫羊藿與地黃調(diào)補(bǔ)陰陽，佐助君藥增強(qiáng)養(yǎng)心安神之功，梓醇是地黃的主要有效成分，其促血管新生作用較為明顯[34]。以上13種藥物可通過活血化瘀、化濁降脂、行氣止痛以改善血管內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)，減輕病人癥狀。本研究共納入7篇文獻(xiàn)，全部為低度偏倚，共726例病人。通過試驗(yàn)組予以常規(guī)西藥治療及養(yǎng)心氏片，對(duì)照組予以常規(guī)西藥治療，結(jié)果試驗(yàn)組NO含量升高較對(duì)照組高，試驗(yàn)組ET、TNF-α、CF6、CRP等含量均低于較對(duì)照組，試驗(yàn)組LVEF較對(duì)照組提升，且暫未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)?？梢缘贸觯B(yǎng)心氏片可改善病人心功能、血管內(nèi)皮功能障礙、減輕炎癥反應(yīng)等。血管內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈疾病早期標(biāo)志，值得更深層次的研究。同時(shí)，本研究納入的文獻(xiàn)均來自國內(nèi)，無國外數(shù)據(jù)，不能代表其他種族人群，仍需要高質(zhì)量、大樣本、雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床實(shí)踐提供更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。