趙曲川，池添雨

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科，北京 100053

胃癌系起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是危害我國(guó)人民健康的重大疾病之一。我國(guó)屬于胃癌高發(fā)國(guó)家，其在我國(guó)的發(fā)病率占消化系統(tǒng)惡性腫瘤之首；每年胃癌新發(fā)病例約40萬例，死亡約35萬例，新發(fā)和死亡病例均占全世界胃癌病例的40%；因此，降低我國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率是亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題[1]。

慢性萎縮性胃炎是胃癌公認(rèn)的癌前疾病，我國(guó)慢性萎縮性胃炎的患病率也較高。研究顯示，胃癌高發(fā)區(qū)慢性萎縮性胃炎的患病率高于胃癌低發(fā)區(qū)，內(nèi)鏡下慢性萎縮性胃炎的診斷比例為17.7%～39.8%[2-5]，慢性萎縮性胃炎的“早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療”是預(yù)防胃癌的有效手段。但以病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，內(nèi)鏡下診斷萎縮的靈敏度僅為42%，特異度為91%[2]。因此，如何提高慢性萎縮性胃炎的診斷率以及內(nèi)鏡與病理診斷的符合率一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)在圖像識(shí)別領(lǐng)域不斷取得突破，特別是深度學(xué)習(xí)(Deep Learning)的出現(xiàn)，使得數(shù)據(jù)特征的提取擺脫了人工提取低效和不完全的局限性[6]。深度學(xué)習(xí)中用于圖像處理的典型卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)模型由一系列卷積網(wǎng)絡(luò)組成，其中包含一系列卷積層、池化層、全連接層。與人腦中的低級(jí)視覺處理一樣，卷積網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)提取圖像特征，例如可能表示直邊的線或圓(例如器官檢測(cè))或圓圈(結(jié)腸息肉檢測(cè))，然后是更高階的特征，例如局部和全局形狀和紋理特征提取[6]。CNN需要獲取大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，而醫(yī)學(xué)圖像很難獲得那么大規(guī)模的數(shù)據(jù)[7]，因此，一種特別適用于生物醫(yī)學(xué)圖像處理任務(wù)的網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)運(yùn)而生，它就是U-Net。2015年，Ronneberger等在MICCAI會(huì)議發(fā)表U-Net，使深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像分割中獲得突破性進(jìn)展[8]。

雖然深度學(xué)習(xí)技術(shù)與消化內(nèi)鏡相結(jié)合的應(yīng)用已成為消化領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一，但目前深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于慢性萎縮性胃炎的識(shí)別研究仍較少[9-10]。我們開發(fā)了基于U-Net深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型，并進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估模型的診斷性評(píng)價(jià)指標(biāo)及與病理診斷的一致性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年8月1日至2020年8月1日于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院行胃鏡檢查的1 711例慢性萎縮性胃炎患者的胃鏡檢查胃部圖片39 356張，其中篩選出高質(zhì)量清晰圖片26 450張。利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字方法，選取20%的圖片共5 290張進(jìn)入研究。本研究遵循的程序符合我院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到該委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：XWQN-2019016)。

1.2 基于U-Net深度學(xué)習(xí)慢性萎縮性胃炎模型隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的快速發(fā)展，深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的應(yīng)用吸引了廣泛的研究和關(guān)注，其中，如何自動(dòng)識(shí)別和分割醫(yī)學(xué)影像中的病灶是最受關(guān)注的問題之一。為解決這一問題，U-Net網(wǎng)絡(luò)模型被提出，它是基于完全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional network，F(xiàn)CN)改進(jìn)而成，由編碼器、瓶頸(bottleneck)模塊、解碼器幾部分組成，由于其U型結(jié)構(gòu)結(jié)合上下文信息和訓(xùn)練速度快、使用數(shù)據(jù)量小，滿足醫(yī)學(xué)影像分割的訴求[6]，經(jīng)典圖像識(shí)別深度模型需要大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，而醫(yī)學(xué)圖像很難獲得那么大規(guī)模的數(shù)據(jù)[7]，而U-Net恰好彌補(bǔ)這方面不足。U-Net網(wǎng)絡(luò)主要思想是在收縮網(wǎng)絡(luò)的后面補(bǔ)充一個(gè)與前面類似的網(wǎng)絡(luò)，其中池化運(yùn)算符由上采樣運(yùn)算符替換，因此，這些層增加了輸出的分辨率；為了定位，從收縮路徑的高分辨率特征與上采樣輸出相結(jié)合；然后，連續(xù)卷積層可以學(xué)習(xí)基于該信息組裝更精確的輸出[11]。U-Net網(wǎng)絡(luò)在被提出后，便大范圍地用于醫(yī)學(xué)圖像的分割。U-Net已經(jīng)成為大多做醫(yī)療影像語(yǔ)義分割任務(wù)的基線模型[12]。本研究擬通過應(yīng)用U-Net網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行基于深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型的構(gòu)建。

1.3 基于U-Net深度學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建、訓(xùn)練及測(cè)試本研究應(yīng)用U-Net網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了基于深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型的構(gòu)建。經(jīng)過三個(gè)步驟，首先是數(shù)據(jù)集的準(zhǔn)備：由兩名副高以上消化內(nèi)鏡醫(yī)師(具有操作10 000例以上胃鏡經(jīng)驗(yàn))對(duì)隨機(jī)選出的5 290張高質(zhì)量的內(nèi)鏡圖片根據(jù)病理診斷進(jìn)行標(biāo)注，標(biāo)注精確至慢性萎縮性胃炎的嚴(yán)重程度(輕、中、重度)。共標(biāo)注慢性萎縮性胃炎圖片4 175張，其中輕度萎縮性胃炎圖片2 389張，中度萎縮性胃炎977張，重度萎縮性胃炎809張。另外標(biāo)注慢性非萎縮性胃炎圖片1 115張。數(shù)據(jù)集拆分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。業(yè)界一般按比例8∶2、7∶3、6∶4分為訓(xùn)練集和測(cè)試集[13]。根據(jù)我們數(shù)據(jù)量規(guī)模，我們選擇了7∶3的中間劃分方案。根據(jù)萎縮嚴(yán)重程度應(yīng)用分層隨機(jī)法將70%的圖片納入訓(xùn)練集，30%的圖片納入測(cè)試集，以3 703張胃鏡圖片進(jìn)行5折交叉驗(yàn)證調(diào)整模型的準(zhǔn)確率。

其次是模型的定義：具體的模型定義如圖1所示的結(jié)構(gòu)。左半部分是一個(gè)編碼器，首先由兩個(gè)3×3的卷積層(Relu)再加上一個(gè)2×2的maxpooling層組成一個(gè)下采樣的模塊。共有4個(gè)下采樣模塊連結(jié)在一起構(gòu)成編碼器，編碼器接到右半部分的解碼器中。解碼器由反卷積層+特征拼接concat+兩個(gè)3×3的卷積層(Relu)反復(fù)構(gòu)成。

圖1 U-Net結(jié)構(gòu)說明Fig 1 U-Net architecture description

然后是模型的訓(xùn)練：訓(xùn)練過程是將一個(gè)測(cè)試圖片作為U-Net模型的輸入，經(jīng)過模型處理得到輸出。輸出結(jié)果和標(biāo)注胃炎病灶結(jié)果進(jìn)行比較，根據(jù)損失函數(shù)計(jì)算出一個(gè)當(dāng)前損失值，損失沿著網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)反向傳播，在網(wǎng)絡(luò)每一層分別計(jì)算損失值對(duì)本層參數(shù)的梯度，根據(jù)梯度對(duì)參數(shù)進(jìn)行更新。這里的損失函數(shù)我們采用了BCEWithLogitsLoss函數(shù)，參數(shù)更新的算法采用自適應(yīng)的優(yōu)化算法RMSProp。對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)集分成多個(gè)批次(BATCH)，每個(gè)批次分別重復(fù)上述過程更新模型參數(shù)直到收斂。當(dāng)所有批次均訓(xùn)練完成后，得到新的模型參數(shù)就已經(jīng)能夠較好地?cái)M合訓(xùn)練數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，適用于慢性萎縮性胃炎診斷任務(wù)了。

模型訓(xùn)練完畢后，本研究以1 587張胃鏡圖片對(duì)模型進(jìn)行測(cè)試，計(jì)算模型的診斷學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，靈敏度=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陰性)；特異度=真陰性/(真陰性+假陽(yáng)性)；正確率=(真陽(yáng)性+真陰性)/圖片總數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集及測(cè)試集圖片的基線資料訓(xùn)練集及測(cè)試集圖片的慢性萎縮性胃炎在萎縮的嚴(yán)重程度(χ2=0.002，P=1.000)、萎縮病灶部位(χ2=3.558，P=0.469)及幽門螺桿菌感染情況(χ2=2.451，P=0.117)上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 訓(xùn)練集及測(cè)試集圖片的基線資料[例數(shù)(%)]Tab 1 Baseline information of training set and test set images [n(%)]

2.2 以測(cè)試集圖片評(píng)估基于U-Net深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型的診斷性評(píng)價(jià)指標(biāo)模型訓(xùn)練完畢后，我們用1 587張胃鏡圖片對(duì)模型進(jìn)行測(cè)試，其對(duì)慢性萎縮性胃炎診斷的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、正確率、Youden指數(shù)、比數(shù)積、陽(yáng)性似然比、陰性似然比，分別為92.73%、92.24%、97.81%、77.25%、92.63%、84.97%、151.63、11.95、0.08。

2.3 基于U-Net深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型與病理診斷的一致性及其ROC曲線模型訓(xùn)練完畢后，我們應(yīng)用1 587張胃鏡圖片對(duì)模型進(jìn)行測(cè)試，其與病理診斷的一致性Kappa值為0.796(P<0.001)，AUC為0.932(95%CI：0.916～0.948)(P<0.001)(見圖2)。說明基于深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型與病理診斷具有較高的一致性。

2.4 測(cè)試集基于U-Net深度學(xué)習(xí)模型錯(cuò)誤識(shí)別情況分析U-Net深度學(xué)習(xí)模型識(shí)別圖片中假陽(yáng)性26張(1.6%)，非萎縮性胃炎誤診為輕度萎縮性胃炎19張(73.1%)，中度萎縮性胃炎5張(19.2%)，重度萎縮性胃炎2張(7.7%)；假陰性91張(5.7%)，其中輕度萎縮性胃炎51張(56.0%)，中度萎縮性胃炎27張(29.7%)，重度萎縮性胃炎13張(14.3%)誤診為非萎縮性胃炎(見表2)。

表2 U-Net深度學(xué)習(xí)模型錯(cuò)誤識(shí)別情況分析[例數(shù)(%)]Tab 2 Error recognition analysis of U-Net deep learning model [n(%)]

3 討論

慢性萎縮性胃炎作為胃癌的癌前疾病，是內(nèi)鏡醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。慢性萎縮性胃炎的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷能夠在一定程度上防止胃癌的形成，但其診斷的難度和漏診率為內(nèi)鏡醫(yī)師帶來了很大的挑戰(zhàn)[14]。既往研究顯示，不同地域、同一地域不同醫(yī)院的慢性萎縮性胃炎的內(nèi)鏡下診斷比例差異較大，波動(dòng)于17.7%～39.8%，且目前內(nèi)鏡下診斷萎縮的靈敏度僅為42%[2]，因此，內(nèi)鏡下提高慢性萎縮性胃炎的診斷率尤為重要。《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》中指出：慢性萎縮性胃炎的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆粒或結(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)[5]。然而具體到臨床實(shí)踐中，如何辨別萎縮主要還是依據(jù)胃鏡操作醫(yī)師的主觀認(rèn)識(shí)，依賴于其對(duì)指南的理解程度、既往的操作經(jīng)驗(yàn)以及本醫(yī)院進(jìn)行的規(guī)范培訓(xùn)程度等多種因素，因此，具有較多的不確定性且差異較大。如何使每一位消化內(nèi)鏡醫(yī)師標(biāo)準(zhǔn)一致的、準(zhǔn)確地早期發(fā)現(xiàn)和診斷慢性萎縮性胃炎一直是臨床指南努力完成、卻一直無法完成的難題。

人工智能特別是深度學(xué)習(xí)的出現(xiàn)為這一難題提供了較好的解決方案。深度學(xué)習(xí)是當(dāng)前機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域一個(gè)研究熱點(diǎn)，在圖像識(shí)別等領(lǐng)域表現(xiàn)出優(yōu)異的性能[15]，其與消化內(nèi)鏡相結(jié)合的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)，尤其是對(duì)上消化道疾病的診斷[16]。目前主要的研究方向是深度學(xué)習(xí)輔助檢測(cè)巴雷特食管、輔助檢測(cè)食管癌、輔助檢測(cè)胃癌、輔助檢測(cè)幽門螺桿菌感染、輔助識(shí)別解剖部位等[17]，尤其是對(duì)早癌的研究較多。在上消化道內(nèi)鏡應(yīng)用領(lǐng)域，單純依靠?jī)?nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行鏡下診斷仍有很多局限和困難，如對(duì)早期惡性腫瘤(早期食管癌、早期胃癌等)的鑒別及診斷，約有10%的惡性病變有可能被漏診，而計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer aided diagnosis，CAD)可以幫助內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行早期癌變的檢測(cè)及篩查。有學(xué)者將AI應(yīng)用于傳統(tǒng)內(nèi)鏡的研究，通過上消化道內(nèi)鏡圖像進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)后，對(duì)惡性病變的靈敏度高達(dá)98%，陰性預(yù)測(cè)值為95%，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅40%，通過學(xué)習(xí)樣本數(shù)量的增加有可能改善陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[18]。還有學(xué)者通過使用大量傳統(tǒng)的內(nèi)鏡圖像，用深度學(xué)習(xí)算法中的CNN建立了能夠自動(dòng)檢測(cè)早期胃癌的CAD系統(tǒng)，它識(shí)別病變速度快，靈敏度為92%，說明以該算法為核心的CAD系統(tǒng)具有較強(qiáng)的臨床診斷能力[19]。我國(guó)自主研發(fā)的上消化道癌內(nèi)鏡AI輔助診斷系統(tǒng)表現(xiàn)優(yōu)良，進(jìn)行了多中心對(duì)照試驗(yàn)提示該系統(tǒng)對(duì)上消化道癌變?cè)\斷的準(zhǔn)確性、靈敏度及特異度均較高，其靈敏度可接近資深內(nèi)鏡專家的診斷水平，并已初步應(yīng)用于臨床內(nèi)鏡檢查中[20]。在諸多學(xué)者將焦點(diǎn)聚集到上消化道早癌上時(shí)，我們的研究著眼于“早期胃癌”的前期病變——“慢性萎縮性胃炎”上，由此“關(guān)口前移”，更加有效地減少胃癌的發(fā)生、監(jiān)測(cè)胃癌的發(fā)展。我國(guó)學(xué)者通過簡(jiǎn)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的眾多參數(shù)，在較小數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練下實(shí)現(xiàn)了對(duì)胃部癌前病變，如息肉、潰瘍和糜爛的較高敏感度的識(shí)別，靈敏度高達(dá)88.9%[21]。而AI輔助檢測(cè)慢性萎縮性胃炎的研究也在逐步開展，有研究[22-23]提示：CNN-慢性萎縮性胃炎模型在診斷萎縮性胃炎中的診斷準(zhǔn)確性、靈敏度和特異度分別為0.942、0.945和0.940，均高于普通內(nèi)鏡專家，而輕度、中度和重度萎縮性胃炎的檢出率分別為93%、95%和99%。我們的研究很好地對(duì)上述研究進(jìn)行了延伸，并自主開發(fā)了一款可以應(yīng)用于慢性萎縮性胃炎診斷的U-Net深度學(xué)習(xí)模型。

本研究以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)基于U-Net深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)以及一致性評(píng)價(jià)均優(yōu)于消化內(nèi)鏡醫(yī)師人工診斷指標(biāo)[2]。本診斷模型的靈敏度為92.73%、特異度為92.24%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97.81%、陰性預(yù)測(cè)值為77.25%、正確率為92.63%、Youden指數(shù)為84.97%、比數(shù)積為151.63、陽(yáng)性似然比為11.95、陰性似然比為0.08、AUC(95%CI)為0.932(0.916～0.948)、Kappa值為0.796。上述指標(biāo)顯示，基于U-Net深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型檢出慢性萎縮性胃炎以及鑒別慢性非萎縮性胃炎的能力較好；其診斷為陽(yáng)性者，確診為慢性萎縮性胃炎的概率較高。其ROC曲線下面積>0.9，表示診斷的準(zhǔn)確性較高，其Kappa值接近0.8，顯示其與病理診斷具有較好的一致性。

本研究對(duì)U-Net深度學(xué)習(xí)模型錯(cuò)誤識(shí)別情況也進(jìn)行了分析。在假陽(yáng)性(即被誤診為慢性萎縮性胃炎的非萎縮病變)圖片(26張)中，本模型將無萎縮診斷為輕度萎縮(19張，73.1%)的比例較高，而診斷為中度萎縮(5張，19.2%)及重度萎縮(2張，7.7%)的比例較低；位置主要以胃體(10張，38.5%)、胃底(8張，30.8%)為主，幽門螺桿菌感染率高(19張，73.1%)。在假陰性(即被誤診為非萎縮的慢性萎縮性胃炎病變)圖片(91張)中，本模型將輕度萎縮(51張，56.0%)診斷為無萎縮的比例較高，而中度(27張，29.7%)、重度(13張，14.3%)萎縮診斷為無萎縮的比例低，位置以胃角(28張，30.8%)、胃體(30張，33.0%)、胃底(23張，25.3%)為主，幽門螺桿菌感染率低(22張，24.2%)。造成假陽(yáng)性、假陰性結(jié)果的主要原因可能是學(xué)習(xí)樣本的數(shù)量和質(zhì)量有限，因此，進(jìn)一步積累大量高質(zhì)量的內(nèi)鏡圖像用于對(duì)算法的訓(xùn)練可以降低其產(chǎn)生錯(cuò)誤的概率。通過分析提示，我們的模型尚需進(jìn)一步改進(jìn)，后期應(yīng)增加無萎縮、輕度萎縮性胃炎、胃角、胃體、胃底以及合并幽門螺桿菌感染圖片的訓(xùn)練量，并相應(yīng)調(diào)整參數(shù)[6-7，11-12]。

本研究尚存在一些不足。首先，用來訓(xùn)練和測(cè)試模型的數(shù)據(jù)是回顧性內(nèi)鏡檢查圖像且對(duì)資料進(jìn)行了人為的初步篩選，模型應(yīng)用于臨床實(shí)踐中的效果需要進(jìn)一步評(píng)估，尤其是需要進(jìn)行前瞻性研究來評(píng)價(jià)模型的診斷效能。其次，研究使用的訓(xùn)練集和測(cè)試集來源于單中心數(shù)據(jù)，后期需通過多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步提高模型的診斷性評(píng)價(jià)指標(biāo)以及與病理診斷的一致性研究。

本研究建立了基于U-Net深度學(xué)習(xí)的慢性萎縮性胃炎診斷模型，并通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)該診斷模型對(duì)慢性萎縮性胃炎的診斷性評(píng)價(jià)指標(biāo)良好，并且與病理診斷有較高的一致性。我們可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行多中心、前瞻性的研究，以改進(jìn)此診斷模型，為將來的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。深度模型設(shè)計(jì)的最終目的是實(shí)時(shí)輔助醫(yī)師進(jìn)行診斷，提高內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)慢性萎縮性胃炎的診斷率。