聶文暢 劉健

1 高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓的技術(shù)簡介

1.1 超聲

根據(jù)2001年頒布的國際電工委員會60601-2-37標(biāo)準(zhǔn)［5］，醫(yī)學(xué)超聲診斷設(shè)備和監(jiān)視儀器需要明確包括機(jī)械指數(shù)在內(nèi)的生物效應(yīng)指示性聲輸出參量。通常認(rèn)為機(jī)械指數(shù)＜0.7時不會產(chǎn)生空化效應(yīng)，美國食品藥物監(jiān)督管理局規(guī)定，為避免對人體組織損傷，超聲診斷設(shè)備的機(jī)械指數(shù)值不得超過1.9，而眼科超聲不應(yīng)高于0.23［6］。動物及體外超聲溶栓實(shí)驗多在周圍血管中進(jìn)行，常采用機(jī)械指數(shù)為1.1～1.9的診斷超聲設(shè)備［7-9］。在MRUSMI研究［4］中，試驗組與對照組的超聲機(jī)械指數(shù)分別為1.1～1.3和0.3。

1.2 微泡對比劑

當(dāng)前國內(nèi)臨床常采用的微泡對比劑多為磷脂包裹的六氟化硫等［10］——由殼膜包裹的惰性氣體［11］，直徑約為2.5 μm，可順利通過毛細(xì)血管，增強(qiáng)造影效果，并在完成造影后15 min內(nèi)經(jīng)呼吸道完全排出。在配合超聲溶栓的過程中，常采用低機(jī)械指數(shù)超聲監(jiān)測微泡到達(dá)目標(biāo)區(qū)域，再使用高能脈沖使微泡發(fā)生崩解獲得治療效用［10］。MRUSMI研究采用的微泡對比劑為脂質(zhì)包裹的全氟丙烷。

1.3 高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓的操作簡介

操作要求：將按比例稀釋的對比劑勻速滴注的同時使用經(jīng)胸體表高機(jī)械指數(shù)超聲發(fā)放脈沖。在診斷性（低機(jī)械指數(shù)）超聲確認(rèn)對比劑填充的前提下，高機(jī)械指數(shù)超聲將從數(shù)個超聲切面對該節(jié)段進(jìn)行沖擊。探頭發(fā)射脈沖每間隔15 s進(jìn)行高低機(jī)械指數(shù)切換或旋轉(zhuǎn)至其他切面，以預(yù)留微泡經(jīng)瞬時空化作用崩解后的對比劑充盈時間。在上述機(jī)械指數(shù)調(diào)整及探頭方向調(diào)整的操作下，可確保左心17節(jié)段模型中的每一節(jié)段均接受到有效沖擊［4，12］。

以成功在臨床實(shí)踐的MRUSMI研究為例，高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓應(yīng)主要在PCI前進(jìn)行。研究將全氟丙烷脂質(zhì)微球稀釋至5%的濃度，按1～2 ml/min的速度滴注可使沖擊節(jié)段及時獲得對比劑充盈。試驗組共接受60～90次（心尖四腔、兩腔、三腔切面各20～30次）高機(jī)械指數(shù)沖擊，可使STEMI患者獲得較高的心外膜血管再通率和良好的功能預(yù)后［4］。

2 高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓在STEMI患者中的應(yīng)用

2018年Li等［13］曾采用動物模型進(jìn)行離體和在體實(shí)驗探究超聲聯(lián)合微泡在微血管不同血栓類型中的溶栓作用。無論在富紅細(xì)胞血栓還是富血小板血栓中，超聲聯(lián)合微泡組和超聲與微泡聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活物組的血流再通率均顯著高于單純超聲組、單純重組組織型纖溶酶原激活物組和對照組，且前述兩組的活體動物血清肌酸激酶MB亞型和肌鈣蛋白 I 的峰值均顯著降低。該實(shí)驗均采用診斷性超聲，這意味著在低強(qiáng)度的超聲能量下，輔以微泡對比劑仍可對不同類型的血栓溶解產(chǎn)生促進(jìn)作用，初步證實(shí)了超聲聯(lián)合微泡在STEMI患者中改善心外膜大血管及微循環(huán)灌注進(jìn)而改善心功能的可能性［14］。

在前期臨床前研究證實(shí)高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡能夠有效促進(jìn)心外膜大血管和微循環(huán)再通的基礎(chǔ)上，Mathias等［4］首次將高機(jī)械指數(shù)超聲應(yīng)用于臨床STEMI患者的治療，將初發(fā)心肌梗死的患者隨機(jī)分至PCI術(shù)前后進(jìn)行高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡的試驗組和僅采用低機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡進(jìn)行心肌灌注評價的對照組，分別對比了兩組患者的即刻PCI術(shù)前血管再通率以及近遠(yuǎn)期的心功能。結(jié)果顯示，高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡組PCI術(shù)前血管再通率達(dá)到了48%，較對照組（20%）有顯著差異（P＜0.001）。同時，高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡組不但在PCI術(shù)后短期內(nèi)獲得了顯著更高的射血分?jǐn)?shù)和更小的缺血面積，且在隨后的6個月均保持這一優(yōu)勢。除此之外，這種PCI圍術(shù)期處理手段還使適用患者群體中表現(xiàn)出ST段回落快、肌鈣蛋白 I 峰值低等特點(diǎn)。值得注意的是，研究者還設(shè)置了完全不經(jīng)超聲評價的空白參照組，低機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡組的PCI術(shù)前血管再通率與之相當(dāng)（20%比21%），這意味著在臨床中低機(jī)械指數(shù)超聲可能不能使STEMI患者微循環(huán)功能改善。隨后Aguiar等［15］還對上述研究中試驗組與對照組的超聲影像進(jìn)行了二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)和定量實(shí)時心肌灌注的后處理，對干預(yù)前后的心肌灌注、心肌運(yùn)動和左心室重塑情況進(jìn)行了再次分析，高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡的PCI術(shù)前處理可有效減少STEMI患者的術(shù)后灌注缺損面積，維持長期的左心室整體長軸應(yīng)變，并是長期隨訪過程中減輕左心室重塑的唯一預(yù)測因素。

在過去的數(shù)十年中，各個地區(qū)直接PCI的到達(dá)醫(yī)院大門至首次球囊擴(kuò)張時間的縮短使得STEMI患者的心外膜灌注速度得到了有效改善，但這部分患者的住院死亡率變化甚微［16］，更好地處理微循環(huán)功能障礙和阻塞已經(jīng)成為改善STEMI患者預(yù)后的重要方式［17］。在缺血、再灌注損傷以及個體易感性和血栓負(fù)荷作為微循環(huán)障礙潛在機(jī)制［17］的基礎(chǔ)上，此前的臨床試驗曾提供了抗炎、抗栓、改善灌注等數(shù)個方法予以干預(yù)，主要包括PCI術(shù)前應(yīng)用大劑量他?。?8］、PCI圍術(shù)期靜脈內(nèi)應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑［19］、PCI術(shù)期間靜脈內(nèi)應(yīng)用腺苷［20］等。高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡的PCI術(shù)前處理為微循環(huán)功能障礙和阻塞提供了一種新的解決思路，對改善STEMI患者的預(yù)后具有重要意義。

3 高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓的機(jī)制

超聲溶栓主要依賴于前文提及的空化效應(yīng)，即超聲波作用于液體時可產(chǎn)生大量的微氣泡，當(dāng)聲壓達(dá)到一定值時發(fā)生的膨脹、收縮和破裂的動力學(xué)過程［1］。根據(jù)產(chǎn)生場強(qiáng)的不同，超聲空化分為兩種類型：穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化。臨床前研究表明，常規(guī)頻率的診斷超聲在應(yīng)用微泡對比劑的輔助下可以加速血凝塊溶解，尤其是能量達(dá)到產(chǎn)生瞬時空化效應(yīng)的閾值時［14］。而在高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑的作用下，空化作用可被進(jìn)一步放大［21］，其產(chǎn)生強(qiáng)烈的機(jī)械應(yīng)力對血管局部微環(huán)境的改變也極為重要［4］。內(nèi)皮細(xì)胞受到剪切力作用會增加一氧化氮和前列環(huán)素的釋放［22］，二者均可介導(dǎo)血管平滑肌的舒張進(jìn)而引起血管擴(kuò)張，且后者還可進(jìn)一步發(fā)揮抗血小板聚集和抗炎作用，進(jìn)一步改善STEMI患者局部的高凝微環(huán)境［23］。

組織內(nèi)機(jī)械應(yīng)力局部分布于微泡壁附近，隨著距離增大而顯著減小，距離微泡＞50 μm以上的組織承受的機(jī)械應(yīng)力便可忽略不計［24］，但其仍存在一定的潛在風(fēng)險。Roos等［12］的臨床試驗在進(jìn)行至6例時即被終止，主因研究者發(fā)現(xiàn)約50%（3/6）的患者在使用高機(jī)械指數(shù)超聲處理后可出現(xiàn)不能被硝酸甘油逆轉(zhuǎn)的冠狀動脈痙攣。在發(fā)生冠狀動脈痙攣的原因未進(jìn)一步明確之前，仍應(yīng)謹(jǐn)慎采用高機(jī)械指數(shù)超聲進(jìn)行心血管干預(yù)。

4 高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓的未來與展望

由于診斷STEMI至行PCI的過程存在時間差，故為早期處理以進(jìn)一步改善預(yù)后提供了時間窗。在上述入院后緊急行超聲治療并未增加到達(dá)醫(yī)院大門至首次球囊擴(kuò)張時間［4］的基礎(chǔ)上，El Kadi等［25］更進(jìn)一步提出驗證在救護(hù)車上進(jìn)行高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓可行性的試驗設(shè)計，從安全性、可行性、有效性三方面評估，其結(jié)論有望改變STEMI 患者的院前急救措施。

高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡也曾被用于攜帶特定的藥物進(jìn)行組織靶向治療［26］?？栈?yīng)可在一定程度上增加血管的通透性，在微泡的包裹材料中加入靶向藥物或基因可實(shí)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療，這項技術(shù)曾應(yīng)用于促進(jìn)胰島細(xì)胞生長以及視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥修復(fù)［10］。因此，對于多為原位斑塊侵蝕、破裂等引起的急性血栓形成事件，靶向抗栓藥物局部釋放也將成為增加獲益、減少并發(fā)癥發(fā)生的一種選擇。

除了微泡包膜的成分可在局部發(fā)揮作用外，微泡的直徑也是超聲溶栓的一個熱點(diǎn)。納米級直徑的微泡可透過血栓微孔進(jìn)入內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)內(nèi)外雙向的促溶栓過程。聯(lián)合直徑＜100 nm的微泡對比劑可以顯著提高體外尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活物溶栓的百分比［27］，或可提示納米級微泡對比劑在臨床中的應(yīng)用價值。

綜上所述，高機(jī)械指數(shù)超聲聯(lián)合微泡對比劑溶栓是改善STEMI患者血運(yùn)重建后微循環(huán)灌注的有效途徑之一，有望使該患者群體的長期預(yù)后得到顯著改善。同時，優(yōu)化超聲溶栓方案和規(guī)范治療路徑是進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)STEMI患者早期、精準(zhǔn)干預(yù)的重要途徑。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突