武文星 郭盛 尚爾鑫 朱悅 李全 王恒斌 段金廒

摘要 目的：對歷代本草及古今方劑中有關(guān)補(bǔ)骨脂的藥性、功效記述及其組方配伍用藥特點進(jìn)行系統(tǒng)的梳理分析，以期深入探究其臨床用藥規(guī)律。方法：借助南京中醫(yī)藥大學(xué)方劑文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集歷代本草及古今方劑中補(bǔ)骨脂的論述，采用頻數(shù)統(tǒng)計分析、Apriori算法對補(bǔ)骨脂方劑進(jìn)行分析處理、關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘。結(jié)果：補(bǔ)骨脂為古波斯國外來藥材，后引種于我國并歸化為傳統(tǒng)中藥;補(bǔ)骨脂藥用始載于《雷公炮炙論》，言其“性本大燥、毒”，后世本草多提示補(bǔ)骨脂性燥，需經(jīng)炒、鹽炙或酒炙等炮制后使用;歷代本草對其藥性記載相似，為辛、苦、溫，功效為溫腎助陽，納氣平喘，溫脾止瀉。同時提示，補(bǔ)骨脂惡甘草，忌鐵、蕓苔及諸血;陰虛火旺、濕熱等患者不宜使用等。經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂常與當(dāng)歸、杜仲等補(bǔ)虛藥組方，以提高補(bǔ)益氣血之功效;與肉桂、附子、小茴香等溫里藥配伍，以增強(qiáng)溫補(bǔ)腎陽的功用;與胡桃肉配伍，得以水火相濟(jì)，以圖延年益氣，補(bǔ)添筋骨之目的。結(jié)論：基于上述古今知識挖掘分析，闡明了補(bǔ)骨脂的產(chǎn)地出處、飲片炮制、合理伍用、禁忌警示等，為中藥補(bǔ)骨脂的臨床合理用藥提供了有益的借鑒和指引。

關(guān)鍵詞 補(bǔ)骨脂;數(shù)據(jù)挖掘;藥性;中藥配伍;合理用藥;用藥禁忌;組方規(guī)律;關(guān)聯(lián)規(guī)則

Exploration of Medicinal History and Application Characteristics of Psoraleae Fructus Based on Data Mining

WU Wenxing1，GUO Sheng1，SHANG Erxin1，ZHU Yue1，LI Quan2，WANG Hengbin2，DUAN Jinao1

（1 National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine，Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization，and Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of Traditional Chinese Medicine Formulae，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China; 2 Leiyunshang Pharmaceutical Co.，Ltd.，Suzhou 215003，China）

Abstract Objective：To systematically analyzed the medicinal properties，efficacies，and compatibility characteristics of Psoraleae Fructus（PF） from classical traditional Chinese medicine（TCM） books and ancient and modern prescriptions and explore the clinical medication regularity of PF.Methods：The records of PF in ancient and modern prescriptions were collected from the database of the Nanjing University of Chinese Medicine.The frequency statistical analysis and Apriori algorithm were used to analyze the PF-containing prescriptions，and data mining such as association rule was carried out.Results：PF was an adventive medicinal material from ancient Persia，and was later introduced into China and naturalized as Chinese medicine.The medicinal use of PF was first recorded in Master Lei′s Discourse on Medicinal Processing that “it is dry and toxic in nature”.PF was suggested to be processed by stir-frying，salt frying，and wine frying due to its severe dryness.The medicinal properties of PF were similar in records in past dynasties.It was pungent，bitter，and warm in nature，with the effects of warming the kidney，promoting yang，soothing qi，relieving asthma，warming the spleen，and checking diarrhea.PF should not be used with Glycyrrhizae Radix et Rhizoma，iron，Brassica campestris，and blood，and the patients with yin deficiency，excess of fire，dampness，and heat should avoid using it.As revealed by data mining，PF was often used in combination with deficiency-tonifying drugs including Angelicae Sinensis Radix and Eucommiae Cortex for replenishing qi and blood，with interior-warming drugs，such as Cinnamomi Cortex，Aconiti Lateralis Radix Praeparata，and Foeniculi Fructus for warming the kidney and tonifying yang，and with Juglandis Semen for prolonging life，tonifying qi，and replenishing muscles and bones.Conclusion：Based on the data mining and analysis，this study expounded on the origin of PF，processing methods，reasonable compatibility，contraindication，etc.，which is expected to provide a scientific reference for the clinical rational medication of PF and innovation of modern Chinese medicine.

Keywords Psoraleae Fructus; Data mining; properties of Chinese medicine; Compatibility of Chinese medicine; Rational medication; Contraindications; Prescription regularity; Association rule

中圖分類號：R28文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.010

中藥補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂（Psoralea corylifolia L.）的干燥成熟果實。其味辛、苦，性溫，歸腎、脾經(jīng)，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉，外用消風(fēng)祛斑的功效。主治腎陽不足、陽痿遺精、遺尿尿頻、腰膝冷痛、腎虛作喘、五更泄瀉，外用治白癜風(fēng)、斑禿。補(bǔ)骨脂除應(yīng)用于臨床配伍外，尚應(yīng)用于成方制劑，其中2015年版《中華人民共和國藥典》收載含補(bǔ)骨脂的成方制劑達(dá)41種。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補(bǔ)骨脂具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗抑郁、免疫調(diào)節(jié)及類雌激素等藥理作用[1-3]。近年也有臨床報道顯示，服用含補(bǔ)骨脂制劑具有引發(fā)肝臟損傷的潛在趨勢。同時有研究提示，補(bǔ)骨脂長時間、大劑量服用可導(dǎo)致肝毒性、腎毒性、光毒性及生殖毒性等不良反應(yīng)發(fā)生[4-5]。

為了系統(tǒng)闡明中藥補(bǔ)骨脂的藥材出處、飲片炮制、合理伍用、用藥安全等，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對歷代本草及古今方劑中有關(guān)補(bǔ)骨脂的藥性、功效論述及其組方配伍規(guī)律和臨床應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)的梳理分析，以期為補(bǔ)骨脂的臨床合理用藥和創(chuàng)新現(xiàn)代中藥提供有益的借鑒和指導(dǎo)。

1 補(bǔ)骨脂本草記載及藥性記述

1.1 補(bǔ)骨脂產(chǎn)地出處 補(bǔ)骨脂藥用始載于南北朝·雷敩著《雷公炮炙論》，言其性本大燥、毒，并記載其修治之法[6]。唐·甄權(quán)《藥性論》記述補(bǔ)骨脂之異名曰：“婆固脂，一名破故紙?！盵7]五代《日華子本草》記載：“南番者色赤，廣南者色綠，入藥微炒用，又名胡韭子?！盵8]指出了補(bǔ)骨脂藥材產(chǎn)地為古波斯、阿拉伯等外域南番，以及廣西、廣東等舊稱廣南地區(qū)，并指出了不同產(chǎn)地補(bǔ)骨脂藥材呈現(xiàn)出的顏色差異和藥用時需炒制[9]。至宋代，《開寶本草》記述曰：“補(bǔ)骨脂，一名破故紙，生廣南諸州及波斯國;樹高三、四尺，葉小似薄荷，其舶上來者最佳?！盵10]初見本草對補(bǔ)骨脂的原植物形態(tài)的簡要描述，并提示舶來者品質(zhì)優(yōu)。對補(bǔ)骨脂記述較為詳實的是蘇頌《本草圖經(jīng)》，記載了產(chǎn)地出處、植物形態(tài)、藥材性狀、藥名源流等。蘇頌曰：“補(bǔ)骨脂，生廣南諸州及波斯國，今嶺外山坂間多有之，不及蕃舶者佳。莖高三、四尺，葉似薄荷，花微紫色，實如麻子圓扁而黑。九月采，或云胡韭子也。胡人呼若婆固脂，故別名破故紙。……此物本自外蕃隨海舶而來，非中華所有，蕃人呼為補(bǔ)骨鴟，語訛為破故紙也?！盵11]

明·劉文泰《本草品匯精要》言：“出波斯國，今廣南諸州及嶺外山坂間，道地為南蕃梧州?！盵12]轉(zhuǎn)述了《本草圖經(jīng)》的內(nèi)容，并提出了補(bǔ)骨脂的具體產(chǎn)地-梧州（今廣西壯族自治區(qū)梧州市）?！侗静菝审堋酚涊d：“生廣西諸州，子圓扁而綠?！盵13]明·李時珍《本草綱目》記載：“其別名胡韭子，因其子之狀相似，非胡地之韭子也;今嶺外山坂間多有之，四川合州亦有，皆不及番舶者佳。”[14]明·繆希雍《炮炙大法》曰：“形圓實色黑者良?！盵15]

基于歷代本草記述，并對照《本草圖經(jīng)》所附“梧州補(bǔ)骨脂”藥圖比較判斷，今之中藥補(bǔ)骨脂與舶來于古波斯（今伊朗）產(chǎn)者應(yīng)為同物。闡明了補(bǔ)骨脂藥材其原產(chǎn)地應(yīng)為古波斯國及其周邊地區(qū)，并且在我國后引進(jìn)栽培于廣西、四川、廣東等地區(qū)，且本草記載其品質(zhì)以外來者為佳。因此，有必要開展主產(chǎn)地伊朗與我國不同產(chǎn)地的補(bǔ)骨脂基原種質(zhì)、藥材及飲片的藥性特征、功效物質(zhì)等系統(tǒng)性評價研究。

1.2 補(bǔ)骨脂藥性特征與功效

1.2.1 藥性特征 關(guān)于補(bǔ)骨脂性味的記載，除《雷公炮炙論》言其性大燥、毒，后世本草多從無毒之說?！端幮哉摗肥状斡涊d補(bǔ)骨脂味苦、辛[7];《開寶本草》提出補(bǔ)骨脂性大溫，無毒[10]。此外，后世本草大多沿用《藥性論》及《開寶本草》之說。見表1。本草對于補(bǔ)骨脂歸經(jīng)的記載稍有不同，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》首次記載其“入手厥陰心包絡(luò)、命門、足太陰脾經(jīng)。”[16]，故歸心包、腎、脾經(jīng);明·李中梓《本草征要》云：“入腎經(jīng)?！盵17]清·陳士鐸《本草新編》記載：“歸脾、腎二經(jīng)?！薄侗静萁?jīng)解》記載：“入足陽明胃經(jīng)、手太陰肺經(jīng)、足少陰腎經(jīng)?！盵18]《中華人民共和國藥典》將其定為歸脾、腎經(jīng)。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》稱其“陽中微陰，降多升少”[16];白飛霞《方外奇方》云：“破故紙屬火?！盵16]《本草品匯精要》云：“補(bǔ)骨脂，氣之厚者陽也?！盵12]綜合歷代本草，補(bǔ)骨脂的藥性可歸納為性溫，味辛、苦，主要歸腎、脾經(jīng)，性屬陽，主沉降。

1.2.2 功效 最早記載補(bǔ)骨脂功效的為《藥性論》，文中記載補(bǔ)骨脂“能主男子腰疼，膝冷囊濕，逐諸冷痹頑，止小便利，腹中冷。”[7]后有日華子云：“興陽事，治冷勞，明耳目?！盵8]《開寶本草》明確提出其“主五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流，及婦人血氣墮胎?！盵10]白飛霞《方外奇方》云：“破故紙屬火，收斂神明，能使心包之火與命門之火相通。故元陽堅固，骨髓充實，澀以治脫?！盵16]《本草品匯精要》曰：“固精氣，止腰痛。”[12]《本草綱目》載：“主治腎泄，通命門，暖丹田，斂精神?！盵14]《本草征要》言：“興陽事，止腎泄。固精氣，止腰疼。肺寒咳嗽無虞，腎虛喘息宜用?！盵17]縱觀歷代本草，補(bǔ)骨脂功效可以歸納為補(bǔ)腎壯陽、固精縮尿、強(qiáng)腰膝、溫肺平喘、溫脾止瀉等，主要用于治療五勞七傷、腎陽虛衰、肺寒咳嗽等疾病。

1.3 補(bǔ)骨脂飲片炮制方法 歷代本草記載補(bǔ)骨脂藥性燥溫，因此臨床使用前需對補(bǔ)骨脂經(jīng)過加工炮制來緩和藥性。見表2。如酒浸水漂法（《雷公炮炙論》）[6]、與鹽同炒（《本草綱目》）[14]、凈擇去皮（《本草圖經(jīng)》）[11]、鹽酒浸后炒或蒸干（《本草蒙筌》）[13];此外《得配本草》還記載“恐其性燥，乳拌蒸，胡麻、胡桃拌蒸亦可。”[19]因此也可以通過加入其他藥物如人乳、胡麻、胡桃等，共同蒸制或炒制，來緩和藥性。同時炮制加工也可以增強(qiáng)補(bǔ)骨脂的功效，對于不同的疾病也會另加鹽、酒、胡麻、胡桃、麻子仁等共同蒸制、炒制或焙干，如《本草詳節(jié)》記載：“止泄，面炒;補(bǔ)腎，麻子仁炒。”[20]《得配本草》記載：“暖上焦，酒炒蒸。暖腎，鹽水炒?！盵19]

對補(bǔ)骨脂進(jìn)行炮制處理，既可緩和其溫燥之性，也可增強(qiáng)其功效。宋迪等[21]研究表明，《雷公炮炙論》記載的酒浸水漂法可有效降低補(bǔ)骨脂的潛在肝毒性;夏亞楠[22]也通過實驗證明鹽炙可以通過減少相關(guān)成分的含量來緩解補(bǔ)骨脂的燥毒之性;陶益等[23]通過比較生品與炮制品前后主要化學(xué)成分含量的差異，發(fā)現(xiàn)炮制后補(bǔ)骨脂酚在酒炙品和鹽炙品中含量均較生品下降，表明酒炙和鹽炙具有炮制減毒的作用。高倩倩等[24]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂生品和鹽炙品含藥血清均具有良好的促進(jìn)人成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化的作用，其中鹽炙品的作用顯著優(yōu)于生品;丁黎艷等[25]發(fā)現(xiàn)經(jīng)《雷公炮炙論》中的酒浸水漂法炮炙后，補(bǔ)骨脂中抗骨質(zhì)疏松的有效成分如補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素等的含量較生品增加了48.84%。提示臨床使用時應(yīng)根據(jù)所需療效的不同，對補(bǔ)骨脂采取不同的炮制手段，增加療效的同時又可緩解毒性。

1.4 補(bǔ)骨脂配伍及宜忌

1.4.1 配伍相宜 歷代本草多記載補(bǔ)骨脂宜與胡桃、胡麻配伍使用，《本草綱目》云：“補(bǔ)骨脂得胡桃、胡麻良?！盵14]《本草圖經(jīng)》中提到“今人多以胡桃合服”，并記載了補(bǔ)骨脂與胡桃配伍使用的出處[11]，此用法出于唐·鄭相國，其自敘云：“破故紙十兩，凈擇去皮洗過，搗篩令細(xì)，用胡桃瓤二十兩，湯浸去皮，細(xì)研如泥，即入前末，更以好蜜和攪令勻如飴糖……彌久則延年益氣，悅心明目，補(bǔ)添筋骨?！盵11]此法后來作為青娥丸收錄到《和劑局方》中，有“活血脈，烏髭須，益顏色”的功效?？娤Ｓ涸凇渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》摘引白飛霞《方外奇方》之說，提出了有關(guān)補(bǔ)骨脂與胡桃配伍使用的理論依據(jù)：“破故紙屬火，收斂神明，能使心包之火與命門之火相通。故元陽堅固，骨髓充實，澀以治脫。胡桃屬木，潤燥養(yǎng)血，血屬陰，惡燥，故油以潤之。佐破故紙，有木火相生之妙。故語云：破故紙無胡桃，猶水母之無蝦也?！盵16]《本草新編》對此也有更深的見解，載曰：“古人用破故紙，必用胡桃者，正因其性過于燥，恐動相火，所以制之使?jié)櫍枪始埍仨毢乙?。破故紙，實陰陽兩補(bǔ)之藥也，但兩補(bǔ)之中，補(bǔ)火之功多于補(bǔ)水，制之以胡桃仁，則水火兩得其平矣?；騿柶乒始堁a(bǔ)命門之火，然其氣過燥，補(bǔ)火之有余，恐耗水之不足。古人用胡桃以制之者，未必非補(bǔ)水也。不知胡桃以制破故紙者，非制其耗水也，乃所以助腎中之火也。蓋腎火非水不生，胡桃之油最善生水，腎中之水不涸，則腎中之火不寒，是破故紙得胡桃，水火有兩濟(jì)之歡也?！盵18]

除胡桃外，益智仁、肉豆蔻、小茴香也是補(bǔ)骨脂的常見配伍藥對[26-27]。益智仁辛、溫，入脾、胃、心、腎經(jīng)，也為溫中健脾，固腎溫陽的藥物，二者配伍其溫中健脾、溫陽固腎之力更強(qiáng)，此同類相須也，脾健則肺氣充，乃培土生金之意，脾肺氣充則水道得以制約而無失禁之虞，腎氣溫固，則膀胱氣化正常，水液得以制約而無遺尿之患。補(bǔ)骨脂、肉豆蔻伍用，最早出自《普濟(jì)本事方》的二神丸，用于治療脾胃虛寒，不思飲食，泄瀉不止[28]。補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽，補(bǔ)脾止瀉，固精縮尿;肉豆蔻溫中散寒，行氣消脹，收斂澀腸止瀉，補(bǔ)骨脂以補(bǔ)腎為要，肉豆蔻以補(bǔ)脾為主，二藥伍用，一脾一腎，脾腎雙補(bǔ)，有“大補(bǔ)下焦元陽，使火旺土強(qiáng)，則能制水而不復(fù)妄行（《醫(yī)方集解》）”之功[29]。補(bǔ)骨脂辛、苦、大溫，既能溫下元，又可溫運脾陽，小茴香辛、溫，入下焦以溫腎散寒，入中焦可調(diào)中醒脾，二藥配伍，同入脾、腎，相輔相成，增強(qiáng)藥力[26]。

1.4.2 配伍禁忌 《海藥本草》記載補(bǔ)骨脂“惡甘草”[30];《本草品匯精要》《本草征要》等后世本草大都沿襲了這一說法，提示補(bǔ)骨脂不宜與甘草同用。然而《本草綱目》對這一說法提出疑問，云：“破故紙惡甘草，而《瑞竹堂方》青娥丸內(nèi)加之，何也？豈甘草能調(diào)和百藥，惡而不惡耶？”[14]《本草述鉤元》中也提出“其惡甘草……但制方有與甘草同用者”[31]。通過對補(bǔ)骨脂配伍用藥頻率分析，甘草與補(bǔ)骨脂配伍頻率為10%，為補(bǔ)骨脂的常用配伍藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，甘草中的有效成分甘草次酸可以通過抑制細(xì)胞色素P450酶的異形體，抑制補(bǔ)骨脂酚原型的消除，從而增加補(bǔ)骨脂的腎毒性[32];也有研究表明甘草增加了大鼠對補(bǔ)骨脂酚的吸收和暴露量，延長了補(bǔ)骨脂酚在大鼠體內(nèi)的作用時間，使補(bǔ)骨脂酚消除減慢[33]。但上述研究僅就單一成分體內(nèi)過程開展研究，其具體配伍宜忌尚需從藥效及毒性等層面開展深入系統(tǒng)研究。

1.4.3 臨床用藥禁忌 在用藥禁忌方面，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》曰：“忌羊肉、諸血?！盵16]《本草蒙筌》曰：“忌蕓薹、羊肉?！盵13]《本草綱目》曰：“忌蕓苔及諸血。”[14]《炮炙全書》云：“忌蕓苔及諸血?！盵34]《炮炙大法》曰：“忌鐵，諸血蕓苔?！盵15]提示補(bǔ)骨脂在臨床應(yīng)用時，應(yīng)避免食用羊肉、蕓薹、諸血，同時應(yīng)避免使用鐵器皿。

在證候禁忌方面，《本草征要》記載：“補(bǔ)骨脂性燥，凡陰虛有熱，大便閉結(jié)者戒之?！盵17]《神農(nóng)本草經(jīng)疏》曰：“凡病陰虛火動，陽道妄舉，夢遺尿血，小便短澀，目赤口苦舌干，大便燥結(jié)，內(nèi)熱作渴，火升易饑嘈雜，濕熱成痿，以致骨乏無力者，均忌。”[16]《本草新編》言：“但必下焦寒虛者，始可久服。倘虛火太旺，只可暫用，以引火歸原，否則，日日服之，反助其浮游之火上升矣?！盵18]《本草求真》云：“若認(rèn)癥不真，或因氣陷氣短而見胎墮，水衰火盛而見精流泄瀉，妄用補(bǔ)骨脂止脫，則殺人慘于利器矣?！盵35]《得配本草》記載：“陰虛下陷，內(nèi)熱煩渴，眩運氣虛，懷妊（溫燥氣降。）心胞熱、二便結(jié)者，禁用?！盵19]《本草便讀》曰：“夢遺濕火當(dāng)須禁。便約津枯切勿投。下焦有濕，陰虛有熱者，均須遠(yuǎn)之?！盵36]綜合歷代本草所述，補(bǔ)骨脂辛溫，易傷陰助火，因此對于陰虛火旺、濕熱等患者應(yīng)禁用。

然而對于孕婦是否忌用，歷代本草論述不一，存有爭議?！堕_寶本草》曰：“補(bǔ)骨脂主治婦人血氣，墮胎?！盵10]墮胎一詞后代醫(yī)者對此解釋紛雜，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》曰其大溫而辛，火能消物，故能墮胎[16];而陳修園在《神農(nóng)本草經(jīng)讀》中解釋道：“墮胎者，言其人素有墮胎之病，以此藥治之，非謂以此藥墮之也。蓋胎借脾氣之長，借腎氣之舉，此藥溫補(bǔ)脾腎，所以大有固胎之功。”[37]因此補(bǔ)骨脂墮胎之功的具體解釋還需要結(jié)合現(xiàn)代藥理研究來說明。

2 補(bǔ)骨脂配伍用藥及特點分析

2.1 資料與方法

2.1.1 方劑來源 南京中醫(yī)藥大學(xué)方劑文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、2015年版《中華人民共和國藥典》和藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）。

2.1.2 檢索策略 以“補(bǔ)骨脂”“破故紙”“故子”“黑胡紙”“補(bǔ)骨鴟”“婆固脂”“胡韭子”等關(guān)鍵詞對南京中醫(yī)藥大學(xué)方劑文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、2015年版《中華人民共和國藥典》和藥智網(wǎng)進(jìn)行檢索。

2.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 方劑具有明確的藥味組成及用量;方劑藥味數(shù)小于20;方劑中補(bǔ)骨脂用量占比大于0.01。

2.1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立 數(shù)據(jù)的規(guī)范：中藥名稱按照《中華人民共和國藥典》進(jìn)行規(guī)范，藥典未收錄的藥物則按照《中華本草》進(jìn)行審核。將提取到的數(shù)據(jù)整理到Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫。

2.1.5 數(shù)據(jù)分析 從數(shù)據(jù)庫中共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑共計939首，運用頻數(shù)統(tǒng)計分析、Apriori算法對補(bǔ)骨脂方劑進(jìn)行分析處理、關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘，數(shù)據(jù)挖掘程序由課題組自行編寫，運行于MatlabR2009a（https：//www.mathworks.com/help/matlab/release-notes-R2009a.html）、Python2.7.18（https：//www.python.org/），呈現(xiàn)出補(bǔ)骨脂方劑藥味數(shù)、主治疾病、配伍藥物頻率，并篩選出其中應(yīng)用頻率較高的中藥結(jié)合其四氣五味、歸經(jīng)、七情的藥性以及功效、主治等探討補(bǔ)骨脂與常用配伍藥物的配伍規(guī)律及應(yīng)用特點。

含補(bǔ)骨脂方藥主治病證分布：利用關(guān)鍵詞映射法對含補(bǔ)骨脂的939首方劑主治病證進(jìn)行分類統(tǒng)計分析，如主治中出現(xiàn)諸虛百損、虛勞、五勞七傷、一切不足、臟腑虛弱等詞時歸納為“諸虛百損”;腎陽虛損、腎虛精虧、腎臟虛冷、腎虛腰痛、真元虛弱、下元虛損、命門虛衰、元臟等詞歸納為“腎虛”;肝臟、肝經(jīng)、肝元虛弱等詞歸納為“肝虛”;脾元虛弱、脾臟冷氣、脾虛氣滯、脾腎兩虛等詞歸納為“脾虛”;陰虛陽弱無子、精少無子等歸納為“無子”;腰痛、腰腳疼痛、筋骨痛等詞歸納為“腰膝腿疼”;婦人血氣虛損、產(chǎn)后氣血俱損等歸納為“婦人氣血不足”等。

采用同樣方法對含補(bǔ)骨脂方藥主治病證進(jìn)行科屬分類統(tǒng)計。本研究把一切虛證、內(nèi)臟諸病、腰膝冷痛等歸屬于內(nèi)科，男性不育、男性諸病歸屬于男科，婦人氣血虛弱、月經(jīng)不調(diào)、妊娠、胎前產(chǎn)后諸病等歸屬于婦科，延年益壽等歸屬于養(yǎng)生，跌打損傷、骨折、創(chuàng)傷諸病等歸屬于骨科，眼、耳、鼻、口腔諸病等歸屬于五官科，小兒精氣不足、小兒諸病等歸屬于兒科，凍瘡、白癜風(fēng)等歸屬于皮膚科，一切惡瘡等歸屬于外科。

含補(bǔ)骨脂方藥配伍規(guī)律分析：應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘中的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法，數(shù)據(jù)挖掘程序由課題組自行編寫，運行于MatlabR2009a（https：//www.mathworks.com/help/matlab/release-notes-R2009a.html）以及Python2.7.18（https：//www.python.org/），分析補(bǔ)骨脂方劑配伍規(guī)律。該算法有支持度（Support）和置信度（Confidence）2個重要屬性。支持度表示2種或者多種中藥在所有處方中同時出現(xiàn)的比例;置信度表示藥味X出現(xiàn)時，藥味Y同時出現(xiàn)的概率。

2.2 結(jié)果

2.2.1 含補(bǔ)骨脂方藥中的藥味數(shù)分布 含有補(bǔ)骨脂的方劑共有1 528首，方劑藥物組成最少1味，最多為102味，主要集中在5～14味，占比51.30%;其中含有8味藥的方劑最多，共108首，占比為7.21%，其次是含有12味藥和10味藥，分別為6.41%和5.95%。見圖1。

2.2.2 含補(bǔ)骨脂方藥主治病證分布 結(jié)果顯示，含補(bǔ)骨脂方藥以用于腎虛所出現(xiàn)頻次最高，達(dá)195頻次，與補(bǔ)骨脂溫腎助陽的傳統(tǒng)功效相一致。見表3。

對含補(bǔ)骨脂方藥主治病證科屬分類統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，含補(bǔ)骨脂方藥主治以一切虛證、內(nèi)臟諸病、腰膝冷痛之內(nèi)科范疇為主，且在男科范疇有較高頻次分布，與其所屬補(bǔ)虛藥、入腎經(jīng)、助陽的傳統(tǒng)藥性相一致。見表4。

2.2.3 補(bǔ)骨脂炮制品應(yīng)用與臨床用法

2.2.3.1 補(bǔ)骨脂炮制方法 對補(bǔ)骨脂在方劑中的炮制方法進(jìn)行歸納分析，結(jié)果顯示，補(bǔ)骨脂在用藥前主要通過清炒、鹽炙、酒炙、黑芝麻炒、核桃肉炒、水浸洗、去皮、羊油炒、薏苡仁炒、醋炙等炮制方法進(jìn)行處理，生品使用僅占37.66%，其中清炒為主，鹽炙和酒炙次之。見圖2。

2.2.3.2 含補(bǔ)骨脂方藥劑型 對含補(bǔ)骨脂方藥的劑型進(jìn)行歸納分析，結(jié)果顯示主要有丸劑、湯劑、散劑、酒劑、膏劑、其他劑型等，其中丸劑占比最大，詳細(xì)統(tǒng)計結(jié)果見圖3。對含補(bǔ)骨脂方劑的主治病證的統(tǒng)計分析可知，其主治以一切虛證、內(nèi)臟諸病、腰膝冷痛等為主，丸者緩也，具有吸收緩慢、藥力持久的特點，丸劑的使用更有利于補(bǔ)骨脂補(bǔ)益作用的發(fā)揮。

2.2.3.3 含補(bǔ)骨脂方藥服用方法 對補(bǔ)骨脂方藥的服用方法進(jìn)行歸納分析，結(jié)果顯示：補(bǔ)骨脂方藥以口服為主，少數(shù)為外用，其中口服又以用溫酒送服占比最高，鹽湯送服次之。見圖4。

2.2.4 補(bǔ)骨脂常用方藥配伍分析

2.2.4.1 補(bǔ)骨脂高頻配伍藥味分析 經(jīng)統(tǒng)計，939首含補(bǔ)骨脂方藥中共含有732種藥味，用藥頻次共8 669次。按照頻次對所有藥味由高至低排序，藥味頻數(shù)變化在80左右有一個明顯的轉(zhuǎn)折點，故取頻數(shù)大于等于80的藥味作為補(bǔ)骨脂的高頻配伍藥味。見圖5。并參考《中藥學(xué)》教材[38]及2015年版《中華人民共和國藥典》，整理出其藥性、功效。見表5。

應(yīng)用Excel軟件對高頻配伍藥味的功效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行分類統(tǒng)計分析，補(bǔ)骨脂高頻配伍藥物的功效分布廣泛，主要為補(bǔ)虛藥，其次是理氣藥和溫里藥;四性分布上以溫性藥和平性藥居多，微溫藥次之;歸經(jīng)以腎、肝為主，脾次之。見圖6。補(bǔ)骨脂辛溫，屬于補(bǔ)陽藥，與補(bǔ)虛藥、溫里藥合用，溫-溫合用，相輔相成，能夠增加補(bǔ)骨脂溫腎助陽的功效。藥物的五味分布以甘、辛為主，苦味次之。甘味藥有緩急、緩和之效，有以甘緩毒、調(diào)和藥性、緩急解毒的作用，補(bǔ)骨脂性溫燥，配伍甘潤之品可收和藥緩急之效，辛、苦味藥物與補(bǔ)骨脂性味相近，配伍使用可以增加補(bǔ)骨脂的功效。

2.2.4.2 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，兩味藥物配伍組合中支持度最高的為補(bǔ)骨脂-當(dāng)歸，其次是補(bǔ)骨脂-杜仲、補(bǔ)骨脂-懷牛膝，其他支持度較高的藥物還有肉蓯蓉、熟地黃、肉桂、附子等;3味藥物配伍組合中支持度最高的為補(bǔ)骨脂-當(dāng)歸-杜仲，其次為補(bǔ)骨脂-懷牛膝-肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂-肉蓯蓉-巴戟天。此結(jié)果揭示了補(bǔ)骨脂與當(dāng)歸、杜仲、牛膝、肉蓯蓉、熟地黃、肉桂、附子的核心配伍組合。從“七情合和”理論來看，上述藥味組合均屬于相須、相使配伍關(guān)系，這些藥物伍用時多會產(chǎn)生累加、互補(bǔ)、增效的作用。當(dāng)歸辛、溫，具有補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛的功效，補(bǔ)骨脂辛、熱，具有溫暖下焦的功效，二者伍用常用于治療婦人產(chǎn)后氣血俱損、經(jīng)水不調(diào)、痛經(jīng)、腎虛腰痛等疾病，如固下丸，《會約》載其主治婦人血道虛滑，不時下漏;杜仲、懷牛膝均具有強(qiáng)筋骨的功效且能引藥下行，與補(bǔ)骨脂屬于相須配伍，可增加強(qiáng)腰膝的功效，常用于腎虛腰痛、四肢疼痛等;肉蓯蓉男得之而助陽，女得之而孕育，與補(bǔ)骨脂配合使用常用于男子腎陽虛損，陽痿早泄，婦人宮冷不孕等;熟地黃益精填髓，補(bǔ)腎水，與補(bǔ)骨脂配伍，補(bǔ)腎功效增加，且潤澤而不干燥;肉桂補(bǔ)火助陽、引火歸元，與補(bǔ)骨脂配伍能夠增加溫腎壯陽的功效，常用于腎臟冷虛及腎陽不足引起的腰膝疾痛;附子回陽救逆，補(bǔ)火助陽，與補(bǔ)骨脂同為溫補(bǔ)命門之神品，二者伍用能增強(qiáng)溫腎助陽的功效。見表6～7。

3 討論

本研究對補(bǔ)骨脂炮制方法研究結(jié)果與前述本草記載相符合，補(bǔ)骨脂藥性辛溫，需通過一定的炮制手段來緩和藥性。此外，補(bǔ)骨脂常用于治療腎陽不足引起的相關(guān)疾病，通過鹽炙不僅可以緩和藥物辛燥之性，還可以引藥下行，酒炙可增強(qiáng)補(bǔ)骨脂溫腎助陽的功效。

對含補(bǔ)骨脂方劑的主治病證的統(tǒng)計分析可知，其主治以一切虛證、內(nèi)臟諸病、腰膝冷痛等為主，丸者緩也，具有吸收緩慢、藥力持久的特點，丸劑的使用更有利于補(bǔ)骨脂補(bǔ)益作用的發(fā)揮。丸劑當(dāng)中最常見的是煉蜜為丸，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“石蜜味甘性平，主心腹邪氣，諸驚癇;安五臟，補(bǔ)不足，益氣補(bǔ)中;止痛解毒;除眾病，和百藥?！盵39]和蜜入丸，既可以溫中補(bǔ)益，又可以調(diào)和諸藥。

含補(bǔ)骨脂方藥服用方法溫酒送服，一可加速溶解丸劑中藥物中的有效成分，二借酒活血通瘀之性，引藥力入血分，以此加強(qiáng)藥效[40];鹽，味咸入腎，用鹽湯送服可以引藥氣入腎，更好地發(fā)揮補(bǔ)益腎臟的功效。

本研究首先追溯了本草古籍對補(bǔ)骨脂的藥性記載，發(fā)現(xiàn)除《雷公炮制論》記載其“性燥、毒”，后世本草均記載其辛、苦、溫、無毒。歷代本草對毒性的見解有異，西漢以前通常以“毒藥”作為治病中藥的總稱，“毒性”即中藥的偏性，是藥物發(fā)揮效用的基礎(chǔ)，又如明·張景岳《類經(jīng)》言：“毒藥者，總括藥餌而言，凡能除病者，皆可稱為毒藥?！盵41]因此，此“毒”是毒性還是功效，無從得知。然而，近年來臨床對補(bǔ)骨脂及其制劑引發(fā)的安全性問題報道以及現(xiàn)代藥理研究表明補(bǔ)骨脂大劑量、長期使用會出現(xiàn)肝毒性、光毒性、接觸性皮炎、過敏反應(yīng)、腎毒性和生殖毒性等不良反應(yīng)[4]，由此得知補(bǔ)骨脂及其制劑有著較大的安全隱患。如何在發(fā)揮補(bǔ)骨脂功效的同時，使其毒性作用降至最低程度，實現(xiàn)補(bǔ)骨脂的合理安全使用就成了迫切需要解決的問題。

目前中藥減毒方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等，其中炮制減毒與配伍減毒是常用的2種方法[42]。炮炙減毒方面，現(xiàn)代藥理研究已表明補(bǔ)骨脂經(jīng)過鹽炙、酒炙之后，可減少相關(guān)成分的含量，從而緩解補(bǔ)骨脂的燥毒之性;配伍減毒方面，本研究通過對本草古籍的梳理分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂常與胡桃伍用，胡桃屬木，能夠潤燥養(yǎng)血，可緩解補(bǔ)骨脂的溫燥之性，但是補(bǔ)骨脂的安全合理使用仍需要更深入、系統(tǒng)的研究。中藥配伍減毒是中醫(yī)方劑理論的重要組成部分之一，是基于《神農(nóng)本草經(jīng)》所創(chuàng)立的“七情合和”理論中的“有毒宜制，可用相畏相殺者”的論述逐漸形成的一種思想[43]。目前中藥配伍減毒研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)展[44]，如高鵬等[45]根據(jù)中醫(yī)寒熱相互制約的理論，用寒性中藥大黃、黃芩與熱性中藥附子伍用，來緩解其毒性。開展中藥配伍減毒的相關(guān)研究，需以中醫(yī)組方理論和藥物臨床應(yīng)用為基礎(chǔ)依據(jù)，以藥理學(xué)/毒理學(xué)、現(xiàn)代分析化學(xué)、分子生物學(xué)以及各種組學(xué)為技術(shù)手段，進(jìn)行形成毒-效關(guān)系、物質(zhì)基礎(chǔ)和組分/成分間體內(nèi)外相互作用過程的一體化路線。因此，可以從補(bǔ)骨脂古今方劑中常用配伍組合的藥物入手，應(yīng)用以上思路開展對補(bǔ)骨脂的配伍減毒的相關(guān)研究。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)歷代本草多記載補(bǔ)骨脂與甘草不宜同用，然而也有本草對此論述存在質(zhì)疑。目前，對于補(bǔ)骨脂與甘草配伍使用的研究也只是針對于某一單一成分展開，因此其具體配伍宜忌尚需從藥效及毒性層面等開展系統(tǒng)深入的研究。

本研究運用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法并結(jié)合頻數(shù)統(tǒng)計方法，對補(bǔ)骨脂的古今方劑進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果顯示，補(bǔ)骨脂方劑藥味數(shù)主要集中于5～14味，其主治病癥主要是以腎虛為主的“諸虛百損”，中藥劑型主要集中于丸劑，服用方法是以溫酒送服為主，最終挖掘得到了補(bǔ)骨脂的核心配伍藥物當(dāng)歸、杜仲、牛膝、肉蓯蓉、熟地黃、肉桂、附子等。通過對補(bǔ)骨脂用藥特點與配伍規(guī)律的梳理分析，可進(jìn)一步對補(bǔ)骨脂的臨床合理用藥以及創(chuàng)新現(xiàn)代中藥提供借鑒和參考。

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（2021-05-13收稿 本文編輯：吳珊）