魏妍榮,岳俊楠

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,烏魯木齊 830000)

阻塞性睡眠暫停呼吸暫停低通氣(obstructive sleep apnea-hypopnea, OSAHS)患者越來越多,占成年人口的 4%～8%,其特征是睡眠期間上呼吸道完全或部分塌陷,導(dǎo)致間歇性缺氧和被動從睡眠中喚醒,以重新建立呼吸道通暢性[1]。OSAHS的嚴(yán)重程度主要通過呼吸暫停低通氣指數(shù)來衡量[2]。長期患有 OSAHS的人可能會導(dǎo)致多個器官和系統(tǒng)受損,并且與代謝綜合征相關(guān)的疾病(例如高血壓、2型糖尿病和高脂血癥)密切相關(guān)[3]。本病目前西醫(yī)治療多以無創(chuàng)呼吸機(jī)持續(xù)氣道通氣及手術(shù)治療為主[4-5]。近年來,通過中藥方劑[6-8]、針刺治療[9-10]等中醫(yī)療法在改善 OSAHS患者臨床癥狀上取得不錯的臨床療效。本研究采用針刺喉三針治療OSAHS患者,并觀察其對血清miR-233表達(dá)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2017年9月至2020年9月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院就診的OSAHS患者98例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組,每組49例。兩組各有1例脫落,最終納入的對照組48例和治療組48例。對照組中男25例,女23例;年齡35～64歲,平均(49±7)歲;病程 4～10年,平均(6.58±1.83)年;身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為 23.78～33.61 kg/m2,平均(27.24±3.12)kg/m2;輕度14例,中度27例,重度7例。治療組中男 24例,女 24例;年齡 35～65歲,平均(50±8)歲;病程 5～10 年,平均(6.85±1.47)年;BMI為 23.92～34.15 kg/m2,平均(26.97±3.44)kg/m2;輕度11例,中度31例,重度6例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號2021XE0162-1)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[11]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《鼾癥中醫(yī)診療專家共識意見》[12]中痰瘀互結(jié)證的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。睡眠中出現(xiàn)鼾聲伴有氣息堵塞不暢,嚴(yán)重者伴有呼吸停止,面色晦暗且咽中有堵塞感,舌體多胖大,舌苔白膩伴有瘀點,脈多濡滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②入組前未接受其他外治治療;③患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;②有其他呼吸系統(tǒng)疾病如呼吸衰竭、呼吸道梗阻等者;③有惡性腫瘤及其嚴(yán)重并發(fā)癥者;④有精神障礙或智力障礙者;⑤呼吸道存在解剖結(jié)構(gòu)異常者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

①因自身因素主動退出治療者;②出現(xiàn)嚴(yán)重暈針等不良反應(yīng)者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用西醫(yī)常規(guī)治療。對患者進(jìn)行宣教,戒煙酒,積極鍛煉減輕體質(zhì)量,改變睡眠體位,禁止使用鎮(zhèn)靜類藥物并糾正引發(fā) OSAHS的基礎(chǔ)病;予持續(xù)氣道正壓通氣治療,選用S10 Autoset無創(chuàng)呼吸機(jī)(澳大利亞瑞思邁牌),根據(jù)患者耐受情況在4～20 cmH2O調(diào)整壓力,調(diào)整范圍以0.2 cmH2O進(jìn)行調(diào)整,使患者的血氧飽和度維持在90%以上,每晚維持7 h。共治療3個月。

2.2 治療組

在對照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上予喉三針針刺治療。主穴取喉三針(廉泉、上廉泉和旁廉泉穴);配穴取啞門、豐隆(雙)、陰陵泉(雙)、列缺(雙)、照海(雙)、血海(雙)、天樞(雙)和中脘穴。用0.25 mm×25 mm針灸針,穴位局部皮膚常規(guī)消毒,廉泉、上廉泉及旁廉泉穴向舌根方向斜刺約 15～20 mm,針感擴(kuò)散到舌根部,啞門穴向下頜和喉嚨方向斜刺 15 mm,針感擴(kuò)散到喉部,豐隆、陰陵泉、血海、天樞、中脘直刺20 mm,照海直刺15 mm,列缺平刺10 mm。所有穴位行提插瀉法,以局部酸麻脹感為宜,留針 30 min。每日治療 1次,每周治療 5 d,共治療3個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)指標(biāo)

包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)、呼吸暫停指數(shù)(apnea index, AI),低通氣指數(shù)(hypopnea index, HI)。

3.1.2 血清miR-233水平、炎性因子水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的水平

治療前后分別采集患者清晨空腹靜脈血10 mL,以3 000 r/min的速度離心15 min,留取血清待測。用酶聯(lián)免疫吸附法測定炎性因子指標(biāo)[腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-8]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD]和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)]水平,用硝酸還原法測定血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[一氧化氮(NO)]水平,用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測血清miR-223表達(dá)水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料比較采用非參數(shù)秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療前后PSG指標(biāo)比較

治療前,兩組 PSG指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組PSG指標(biāo)較同組治療前均顯著降低(P＜0.05);且治療組治療后PSG指標(biāo)低于對照組(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后PSG指標(biāo)比較 (x ±s,次/h)

3.3.2 兩組治療前后血清miR-233表達(dá)水平比較

治療前,兩組血清miR-233表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清miR-233表達(dá)水平均較同組治療前升高(P＜0.05),且治療組高于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清miR-233表達(dá)水平比較 (±s)

表2 兩組治療前后血清miR-233表達(dá)水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 miR-233相對表達(dá)量治療后 1.67±0.521)2)對照組 48 治療前 0.46±0.13治療組 48 治療前 0.42±0.17治療后 0.88±0.291)

3.3.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能水平比較

治療前,兩組血清SOD、NO、VEGF水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與治療前比較,兩組治療后血清SOD、NO、VEGF水平明顯升高(P＜0.05),且治療組治療后優(yōu)于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能水平比較 (±s)

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 SOD(μmol/mL) NO(μmol/L) VEFG(pg/mL)治療組 48 治療前 98.72±9.42 62.93±11.78 279.37±38.39治療后 124.58±13.661)2) 94.69±14.231)2) 473.04±31.541)2)對照組 48 治療前 99.15±10.41 63.27±11.43 282.44±36.58治療后 111.92±12.751) 83.87±14.781) 407.59±29.461)

3.3.4 兩組治療前后炎性因子水平比較

治療前,兩組血清炎性因子比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清炎性因子水平明顯降低(P＜0.05),治療組低于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較(±s, ng/L)

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較(±s, ng/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 IL-8 TNF-α治療組 48 治療前 7.84±2.45 57.47±7.98治療后 3.79±1.821)2) 29.69±5.871)2)對照組 48 治療前 7.92±2.33 59.81±7.39治療后 5.84±1.761) 38.44±5.691)

4 討論

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)被認(rèn)為是容易誘發(fā)多疾病的獨立危險因素,其潛在發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮功能損傷,血壓和壓力反射敏感性增加,炎癥反應(yīng)增加,腦血流減少引發(fā)缺氧反應(yīng)以及腦自動調(diào)節(jié)受損有關(guān)[13]。OSAHS患者因氣道受阻最易誘發(fā)缺氧狀態(tài),長期間斷性缺氧狀態(tài)會引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng),體內(nèi)氧化與抗氧化反應(yīng)失衡,引發(fā)中性粒細(xì)胞浸潤進(jìn)而產(chǎn)生炎癥反應(yīng),而 SOD是作用于超氧陰離子自由基的專一歧化反應(yīng)催化劑,有較強(qiáng)的抗氧化反應(yīng),可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。OSAHS患者不及時治療,引發(fā)長期氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng),導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損,NO可引發(fā)血管平滑肌的松弛,增加回腦血流量,改善機(jī)體的缺氧狀態(tài),同時可修復(fù)血管內(nèi)皮保持血管彈性[15],VEGF作為內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,可以增加血管通透性,促進(jìn)血管內(nèi)皮增生,促進(jìn)血管再生[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),針刺可改善 OSAHS患者氧化應(yīng)激狀態(tài),提高SOD活性,降低炎癥反應(yīng),恢復(fù)血管內(nèi)皮功能。

多導(dǎo)睡眠檢測最為主要的指標(biāo)為AI、HI和AHI。AI代表每小時睡眠呼吸暫停的次數(shù),HI則為每小時低通氣量次數(shù),AHI是AI與HI的總和,在睡眠呼吸暫停綜合征的診斷中起到重要作用。AHI指數(shù)越低則病越輕。本研究結(jié)果顯示,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合喉三針針刺治療可顯著降低患者的AI、HI、AHI指數(shù)。

miR-223是一種抗血管生成和缺氧相關(guān)的miRNA,靶向影響血管重塑和缺氧誘導(dǎo)的 PH的多種成分。miR-223的表達(dá)升高抑制了牽張應(yīng)力增強(qiáng)的增殖,并阻止了血管平滑肌細(xì)胞中胰島素樣生長因子1受體功能和下游 PI3K-AKT信號的激活,進(jìn)一步降低 IL-8、TNF-α炎癥因子,促進(jìn)VEGF表達(dá)[17]。miR-223在OSAHS患者中表達(dá)上調(diào)以直接抑制聚合酶-1(PARP-1),改善炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),miR-223表達(dá)的上調(diào)可能促進(jìn)細(xì)胞增殖與凋亡過程,減輕炎癥反應(yīng)[18]。研究[19-20]發(fā)現(xiàn),miR-233可通過抑制LRP3等多個信號通路活性,參與 OSAHS炎性疾病的發(fā)生和進(jìn)展,OSAHS的發(fā)生與miR-223水平的降低密切相關(guān)。加強(qiáng)miR-223表達(dá)可下調(diào) Irak1等信號通路,進(jìn)一步減輕巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[21]。本研究結(jié)果顯示,針刺治療可顯著提高患者血清miR-233表達(dá)水平,進(jìn)一步減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病位在咽喉,因痰瘀互結(jié)引發(fā)氣道不利,故針刺選穴以咽喉局部取穴為主,遵循循經(jīng)取穴、對癥取穴的原則進(jìn)行治療。咽喉處取穴以廉泉、上廉泉及旁廉泉的喉三針為主,解剖位置處于舌下神經(jīng)分支,通過針刺可通利咽喉、通達(dá)氣機(jī)、減輕癥狀,同時針刺舌下神經(jīng)可支配頦舌肌收縮完成舌外伸動作,可開放氣道,減輕缺氧狀態(tài)。脾經(jīng)連舌本、散舌下,腎經(jīng)連咽喉、夾舌本,選取脾經(jīng)的陰陵泉和血海穴及腎經(jīng)的照海穴,發(fā)揮循經(jīng)取穴的作用。依據(jù)對癥取穴原則,取天樞、中脘可健脾化濕,加之豐隆可祛痰濕。列缺穴為治療頭項諸疾的要穴,可調(diào)暢氣機(jī)。周洪波等[22]通過針刺廉泉、迎香等可改善患者的夜間氧飽和度及呼吸低通氣指數(shù),改善患者睡眠情況。余平波等[23]通過針?biāo)幉⒂弥委?OSAHS,選穴以迎香、印堂、廉泉為主,可改善患者的夜間氧飽和度及AHI指數(shù),療效顯著。梁瑞瓏等[24]研究針刺對 OSAHS患者睡眠呼吸的調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)針刺廉泉、風(fēng)府等穴位可改善多導(dǎo)睡眠檢測指標(biāo),減輕鼾聲及嗜睡癥狀,提高睡眠質(zhì)量及生存質(zhì)量。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過針刺喉三針治療可降低呼吸暫停低通氣指數(shù)、呼吸低通氣指數(shù)及呼吸暫停指數(shù),療效顯著;其作用機(jī)制可能與增加血清 miR-233表達(dá),降低炎癥反應(yīng),進(jìn)一步改善氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

綜上,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,喉三針可有效改善阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的睡眠質(zhì)量,可能與提高血清miR-233表達(dá),改善氧化應(yīng)激狀態(tài),降低炎癥反應(yīng),進(jìn)而恢復(fù)血管內(nèi)皮功能有關(guān)。