流行病學(xué)調(diào)查顯示，肝癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第4位，病死率居第3位，而中國每年死于原發(fā)性肝癌約為11～13萬人，超過全球肝癌死亡人數(shù)的50.0%

。外科手術(shù)、放化療等綜合治療手段是現(xiàn)階段臨床治療肝癌的主要方法，但癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是患者死亡的主要原因

。因此，積極探索肝癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)測肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的新標(biāo)志物是目前臨床研究熱點(diǎn)問題。相關(guān)研究認(rèn)為

，癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)、survivin、Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)等細(xì)胞凋亡因子有關(guān)。同時(shí)，爪蟾驅(qū)動(dòng)蛋白樣蛋白2靶蛋白(TPX2)作為一種核增殖微管相關(guān)蛋白，在乳腺癌中出現(xiàn)過度高表達(dá)

，其在肝癌進(jìn)程中的作用及潛在分子機(jī)制尚未完全明確。釉叢蛋白1(TUFT1)在細(xì)胞外釉質(zhì)生長、成熟中發(fā)揮重要作用

，而其在肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制鮮有研究。波形蛋白(Vimentin)是中間纖維主要組成部分，也是一種信號分子與轉(zhuǎn)錄因子，已被證實(shí)參與癌癥發(fā)生、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程

，但關(guān)于其與癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的關(guān)系及聯(lián)合TPX2、TUFT1對肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能報(bào)道較少。因此，本研究首次探討肝癌組織TPX2、TUFT1、Vimentin表達(dá)與癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的關(guān)系及預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價(jià)值。報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年4月我院收治的51例肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者為觀察組(TxNxM1)及同時(shí)期51例肝癌無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者為對照組(TxNxM0)。對納入患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、合并疾病、腫瘤T、N分期、分化程度等進(jìn)行信息采集。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①兩組患者均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》

中肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)手術(shù)組織病理診斷學(xué)確診；②兩組患者臨床資料完整，卡氏功能狀態(tài)量表評分≥70分；③對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性肝癌或伴有其他部位腫瘤者；②肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；③嚴(yán)重心腦肺腎功能不全者；④預(yù)計(jì)總生存期<3個(gè)月者；⑤凝血機(jī)制紊亂或活動(dòng)性出血者；⑥嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或精神行為異常者。

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者一般資料、TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白表達(dá)情況。②分析TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白之間的相關(guān)性。③比較兩組癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為指標(biāo)，即Bcl-2 mRNA、survivin mRNA、Bax mRNA、caspase-3 mRNA。④分析TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白與癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為指標(biāo)(Bcl-2 mRNA、survivin mRNA、Bax mRNA、caspase-3 mRNA)的關(guān)系。⑤分析TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白與病理特征的關(guān)系。⑥分析TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白對肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能。

根據(jù)中華人民共和國出入境檢驗(yàn)檢疫行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)SN/T2329-2009對上述防曬劑進(jìn)行雞胚絨毛尿囊膜試驗(yàn)，結(jié)果見表2。

（三）病理變化 對死亡羊只進(jìn)行剖檢，該羊消瘦、眼結(jié)膜蒼白，顯貧血癥狀，唇內(nèi)及外陰口各有兩個(gè)丘疹；心肝未見明顯病變。肺微紅、無彈性，有一處淤血，兩側(cè)腎上有大量壞死灶，前胃及四胃上有少許硬實(shí)的結(jié)節(jié)單個(gè)存在；腸系膜淋巴結(jié)微腫、發(fā)白，其余未見明顯示病癥狀。

2.5 TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白與病理特征的相關(guān)性 TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白與腫瘤T、N分期呈正相關(guān)，與分化程度呈負(fù)相關(guān)(

<0.05)。見表5。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表2。兩組患者年齡49～78歲，組間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、合并疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)。觀察組患者與對照組腫瘤T、N分期、分化程度比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

<0.05)。

為確保整個(gè)系統(tǒng)的可靠運(yùn)行，MES系統(tǒng)采用控制和信息分流的設(shè)計(jì)理念，負(fù)責(zé)整個(gè)工藝設(shè)備運(yùn)行和邏輯控制的PLC僅作控制使用，而RFID設(shè)備則采用獨(dú)立的PLC來進(jìn)行標(biāo)簽數(shù)據(jù)的讀取和寫入，與此同時(shí)，該項(xiàng)目中采用PROFINET總線網(wǎng)絡(luò)，將各個(gè)讀取站點(diǎn)的RFID設(shè)備進(jìn)行組網(wǎng)，并與PLC進(jìn)行組態(tài)通訊，由MES服務(wù)器通過PLC獲取相關(guān)信息。

鑒于中國鄉(xiāng)村特殊的歷史背景和社會(huì)結(jié)構(gòu)，以及價(jià)值觀念被基層腐敗和黑惡勢力腐蝕的現(xiàn)實(shí)，鄉(xiāng)村道德體系的修復(fù)、完善，在倡導(dǎo)初級階段社會(huì)主義主流價(jià)值觀的同時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)。

青花紋樣是我國陶瓷器具中最為著名的紋樣之一，江西四特集團(tuán)則將這一紋樣應(yīng)用到其酒類器具的外包裝之上，通過與酒容器的有效結(jié)合，這樣的形式在消費(fèi)者中受到了極大程度的歡迎，該集團(tuán)的產(chǎn)品在市場上也取得了非常好的銷售效果。另一方面，由于青花瓷紋樣在世界范圍內(nèi)非常著名，因此，四特集團(tuán)的酒類產(chǎn)品在東南亞、澳大利亞等地也同樣取得了非常好的銷售成果。與之類似的，衡水老白干52度十年陳釀使用了元青花中的卷草紋作為裝飾圖案，卷草紋自身所具備的清新淡雅的特點(diǎn)很好的表現(xiàn)出了這種酒自身的特點(diǎn)，進(jìn)而在市場上得到了消費(fèi)者的認(rèn)可。

2.4 TPX2 mRNA、TUFT1、Vimentin與癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為指標(biāo)的相關(guān)性 TPX2 mRNA與Bcl-2 mRNA(

=0.674，

<0.001)、survivin mRNA(

=0.656，

<0.001)呈正相關(guān)，與Bax mRNA(

=-0.688，

<0.001)、caspase-3 mRNA(

=-0.789，

<0.001)呈負(fù)相關(guān)；TUFT1與Bcl-2 mRNA(

=0.531，

<0.001)、survivin mRNA(

=0.699，

<0.001)呈正相關(guān)，與Bax mRNA(

=-0.627，

<0.001)、caspase-3 mRNA(

=-0.742，

<0.001)呈負(fù)相關(guān)；Vimentin與Bcl-2 mRNA(

=0.597，

<0.001)、survivin mRNA(

=0.692，

<0.001)呈正相關(guān)，與Bax mRNA(

=-0.615，

<0.001)、caspase-3 mRNA(

=-0.676，

<0.001)呈負(fù)相關(guān)。

1.4 檢測方法 ①儀器與試劑盒：Trizol試劑、逆轉(zhuǎn)錄試劑盒均購自上海海方生物技術(shù)有限公司；兔抗人單克隆抗體TUFTI、Vimentin、過碘酸-雪夫(PAS)染色液均購自北京普利萊基因技術(shù)有限公司；枸櫞酸鈉、二氨基聯(lián)苯胺(DAB)、蘇木精、免疫組織化學(xué)試劑盒均購自上海同田生物技術(shù)股份有限公司。②TPX2 mRNA、癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為指標(biāo)：取手術(shù)切除的距腫瘤邊緣1 cm以內(nèi)且無壞死的腫瘤組織作為標(biāo)本，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR對肝癌組織TPX2 mRNA、Bcl-2 mRNA、survivin mRNA、Bax mRNA、caspase-3 mRNA進(jìn)行檢測，TPX2、Bcl-2、survivin、Bax、caspase-3引物見表1。PCR反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性30 s、95℃變性5 s、60℃退火延伸64 s，共40個(gè)循環(huán)。擴(kuò)增結(jié)束后制作熔解曲線。2

法計(jì)算TPX2 mRNA、Bcl-2 mRNA、survivin mRNA、Bax mRNA、caspase-3 mRNA的相對表達(dá)量。③TUFT1和Vimentin蛋白表達(dá)：取手術(shù)切除的距腫瘤邊緣1 cm以內(nèi)且無壞死的腫瘤組織作為標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)檢測肝癌組織TUFT1和Vimentin蛋白表達(dá)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。TUFT1抗體、Vimentin抗體均以1∶50稀釋，4℃過夜，加入磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌后，添加第二抗體，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，中性樹脂封固。結(jié)果判定：TUFT1、Vimentin陽性染色主要表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜顯示棕黃色信號。同一切片根據(jù)染色強(qiáng)度分級分為無染色計(jì)0分，輕度染色計(jì)1分，中度染色計(jì)2分，強(qiáng)染色計(jì)3分；根據(jù)細(xì)胞染色比率為0計(jì)0分，1%～25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)3分，76%～100%計(jì)4分。陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：二者相加≥4分者為陽性。

2.3 兩組患者癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為指標(biāo) 觀察組患者Bcl-2 mRNA、survivin mRNA高于對照組，Bax mRNA、caspase-3 mRNA低于對照組(

<0.05)。見表4。

2.2 兩組患者肝癌組織TPX2 mRNA、TUFT1和Vimentin蛋白表達(dá)及相關(guān)性分析 觀察組TPX2 mRNA、TUFT1和Vimentin蛋白表達(dá)高于對照組(

<0.05)。見表3，圖1、2。相關(guān)性分析顯示TPX2 mRNA與TUFT1蛋白(

=0.800，

<0.001)、Vimentin蛋白(

=0.873，

<0.001)呈正相關(guān)，TUFT1蛋白與Vimentin蛋白呈正相關(guān)(

=0.676，

<0.001)。

2.6 TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ROC曲線 單一指標(biāo)中，TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.762(0.667～0.857)、0.835(0.758～0.912)、0.840(0.763～0.916)；各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的AUC為0.932(0.885～0.978)，大于單一預(yù)測，見圖3。

3 討論

近期多項(xiàng)研究證實(shí)，癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)化是誘導(dǎo)惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素

。黃丹紅等

研究已證實(shí)，TPX2通過PI3K/Akt信號通路調(diào)控肝癌細(xì)胞增殖及凋亡，有望成為肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。但關(guān)于肝癌組織TPX2在肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的作用尚需研究進(jìn)一步論證。本研究采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測表明，肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者TPX2 mRNA過度上調(diào)，結(jié)合白國民等

研究考慮這可能是由于TPX2上調(diào)，可刺激細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲及遷移。推測阻斷TPX2表達(dá)可能是肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療的潛在靶點(diǎn)。另有文獻(xiàn)稱

，TPX2作為一種癌基因參與上皮細(xì)胞癌變的過程，并對癌細(xì)胞增殖、分化及生物學(xué)行為產(chǎn)生一定影響。本研究顯示，隨肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者Bax mRNA、caspase-3 mRNA下降、Bcl-2 mRNA、survivin mRNA升高，TPX2 mRNA表達(dá)明顯上升，可能與TPX2通過刺激Caspase級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)

。

Vimentin是一種在間質(zhì)中表達(dá)的Ⅲ型中間絲蛋白，在上皮來源的惡性腫瘤組織或癌細(xì)胞株中過度表達(dá)

。本研究經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測可知，Vimentin在肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中呈異常高表達(dá)狀態(tài)，并與腫瘤T、N分期、分化程度存在一定關(guān)系，考慮可能與Vimentin在癌細(xì)胞EMT過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用有關(guān)，一定程度可增強(qiáng)癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，提高癌細(xì)胞侵襲能力，誘導(dǎo)癌細(xì)胞向惡性程度更高的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移

。同時(shí)，細(xì)胞凋亡是一個(gè)由原癌基因、抑癌基因等多基因共同調(diào)控的復(fù)雜過程

。其中凋亡基因Bcl-2、Bax比值對細(xì)胞凋亡信號啟動(dòng)具有調(diào)控作用，其比值失衡會(huì)增強(qiáng)癌基因活性

；survivin為凋亡抑制因子，具有促進(jìn)癌細(xì)胞分裂與抑制細(xì)胞凋亡的雙重作用

；caspase-3活化是細(xì)胞凋亡途徑的重要信號分子

。通過Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Vimentin與Bcl-2 mRNA、survivin mRNA均存在正相關(guān)性，與Bax mRNA、caspase-3 mRNA均存在負(fù)相關(guān)性，這可能歸因于Vimentin一方面通過與p53蛋白形成復(fù)合體，有效阻斷p53蛋白抗細(xì)胞凋亡作用；另一方面通過結(jié)合14-3-3調(diào)節(jié)蛋白，調(diào)控信號分子活性，抑制caspase-3、Bax等凋亡抑制因子表達(dá)增多，拮抗細(xì)胞凋亡

。

TUFTl在癌組織中呈高表達(dá)，可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期有關(guān)，參與間充質(zhì)干細(xì)胞的某些功能，影響上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白表達(dá)

。本研究結(jié)果表明，隨肝癌患者腫瘤T、N分期增加、分化程度降低、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TUFTl表達(dá)出現(xiàn)過度上調(diào)，結(jié)合李珍杰等

觀點(diǎn)認(rèn)為其機(jī)制可能與TUFT1通過與Rab蛋白GTP酶激活蛋白1相互作用，異常增殖癌細(xì)胞，并通過調(diào)控雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1信號通路，加快惡性腫瘤生長與轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。同時(shí)，Dou C等

研究還顯示，TUFT1不僅在多種惡性腫瘤組織中具有差異性表達(dá)，還參與惡性腫瘤生物學(xué)行為，支持本研究觀點(diǎn)，TUFT1高表達(dá)可上調(diào)HIF1、Snail、Vimentin等蛋白表達(dá)，調(diào)控癌細(xì)胞EMT過程，并通過磷酸化蛋白激酶B(Akt)-磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和Akt-磷酸化糖原合成酶3p信號傳導(dǎo)，影響肝癌細(xì)胞凋亡

。本研究還發(fā)現(xiàn)，TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白之間存在正相關(guān)性，提示TPX2 mRNA、TUFT1蛋白、Vimentin蛋白可能通過調(diào)控EMT表達(dá)，在肝癌發(fā)生發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮協(xié)同作用。最后，本研究選取聯(lián)合預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)TPX2、TUFT1、Vimentin聯(lián)合預(yù)測肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移AUC大于上述指標(biāo)單一預(yù)測。有力佐證了早期聯(lián)合檢測TPX2、TUFT1、Vimentin，有望為臨床預(yù)測肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、實(shí)施個(gè)性化治療手段提供有效輔助手段。

綜上可知，肝癌組織TPX2、TUFT1、Vimentin表達(dá)與癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為存在一定相關(guān)性，早期采用三者聯(lián)合檢測方式，有望成為臨床預(yù)測肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、制定恰當(dāng)治療方案的新途徑。

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