李婉璋

廈門市中醫(yī)院內(nèi)分泌科 廈門市 361009

脾虛濕蘊(yùn)型2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是臨床最常見(jiàn)類型中的一種，屬“消渴”范疇，易出現(xiàn)乏力、消瘦、易渴、多食等多種癥狀，對(duì)患者的身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是T2DM最為常見(jiàn)，且最為復(fù)雜的慢性病并發(fā)癥，發(fā)病率較高，且病程較長(zhǎng)、危害較大［1］。DPN臨床表現(xiàn)主要有肢體疼痛和感覺(jué)異常，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生肢體刺痛、麻木，甚至肌肉萎縮，導(dǎo)致患者殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。隨著糖尿病病情的加重，體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，血糖異常升高增強(qiáng)非酶糖基化作用，大量產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致發(fā)生DPN［2］。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑，可抑制腎臟SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收，加強(qiáng)腎臟排泄葡萄糖功能［3］。甲鈷胺是內(nèi)源性輔酶B12，是臨床上治療各種周圍神經(jīng)病變的常用藥，可對(duì)相應(yīng)的神經(jīng)元髓鞘形成起到促進(jìn)作用［4］。芪精丹蘭湯中包含著諸多的中藥成分，具有健脾益氣、除濕消瘀的功效，在脾虛濕蘊(yùn)型T2DM治療中，能有效減少中醫(yī)證候積分，臨床療效顯著［5］。本研究探討達(dá)格列凈聯(lián)合甲鈷胺、芪精丹蘭湯對(duì)脾虛濕蘊(yùn)型2型糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)及腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2018年7月至2021年12月于廈門市中醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的T2DM合并DPN患者74例作為研究對(duì)象，其中男50例，女24例，年齡42～77歲，糖尿病病程2～14年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且雙下肢或者四肢存在周圍神經(jīng)病變；(2)膝腱、跟腱反應(yīng)減弱，觸壓時(shí)有灼燒、疼痛感；(3)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯減慢。(4)中醫(yī)證候滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中脾虛濕蘊(yùn)型標(biāo)準(zhǔn)，主癥：神疲乏力，頭身困重，大便溏；次癥：體型肥胖，渴不多飲，脘腹脹滿；舌脈：舌淡胖，邊有齒痕，苔白厚或膩，脈細(xì)滑或濡（必備2項(xiàng)主癥、舌脈，合并2項(xiàng)次癥）。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非T2DM引起的周圍神經(jīng)病變；(2)肝腎功能嚴(yán)重障礙或者不全者；(3)嚴(yán)重心腦血管疾病者；(4)近期有外傷或者重大手術(shù)者；(5)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；(6)中途退出本研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組37例。研究組男27例，女10例，年齡（58.2±7.3）歲，糖尿病病程（8.7±1.6）年。對(duì)照組男23例，女14例，年齡（58.7±7.6）歲，糖尿病病程（8.5±1.7）年。兩組性別、年齡、糖尿病病程等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、方法

對(duì)照組給予二甲雙胍+甲鈷胺，口服二甲雙胍緩釋片（規(guī)格：0.5 g*64片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031225，廠家：天方藥業(yè)有限公司）1次1片，每日2次；口服甲鈷胺［規(guī)格：0.5 g*10片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030812，廠家：衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司)］1次1片，每日3次。觀察組給予達(dá)格列凈+甲鈷胺+芪精丹蘭湯，口服達(dá)格列凈（規(guī)格：10 mg*14片，國(guó)藥準(zhǔn)字：J201700409，廠家：阿斯利康制藥有限公司），起始劑量5 mg一次，一周后增至10 mg一次，每日一次，甲鈷胺同對(duì)照組。芪精丹蘭湯處方 ：黃芪30 g，黃精15 g，丹參20 g，佩蘭10 g，太子參10 g，葛根15 g，山藥30 g，茯苓15 g，蒼術(shù)10 g，薏苡仁30 g，山楂15 g，僵蠶10 g。每日1劑 ，水煎 250 ml，分早晚飯后溫服 。兩組均治療4周。

三、觀察指標(biāo)

①采用NeuroCARE-D1肌電圖/誘發(fā)電位儀（上海諾城電氣股份有限公司）測(cè)量正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity,MNCV）、運(yùn)動(dòng)末端潛伏期（distal motor latency,DML）和復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential,CMAP），及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity,SNCV）和感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential,SNAP）。②于治療前1天、治療4周早晨空腹抽取靜脈血5 ml，2 h內(nèi)分離血清并進(jìn)行檢測(cè)，采用BECKMAN DXC800生化分析儀檢測(cè)尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr），采用尿液沉渣分析法檢測(cè)24 h尿蛋白。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)比較

治療后，兩組患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的MNCV和CMAP升高，DML下降（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，研究組MNCV和CMAP升高更明顯，DML下降更明顯（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)比較（）

表1 兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 神經(jīng) MNCV(m/s) DML(ms) CMAP(mV)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 37 正中神經(jīng) 41.8±1.8 42.6±1.8a 4.3±1.7 4.0±0.5a 11.4±1.8 13.3±2.5a尺神經(jīng) 31.4±6.2 37.2±2.4a 3.8±0.9 3.1±0.5a 5.5±1.5 8.2±2.2a腓總神經(jīng) 38.1±2.5 39.2±3.0a 4.8±0.8 3.9±0.6a 5.1±2.1 6.6±1.1a脛神經(jīng) 36.4±3.6 41.9±4.4a 5.1±1.2 3.9±0.7a 2.3±0.5 3.1±0.4a研究組 37 正中神經(jīng) 41.5±1.9 45.9±1.5ab 4.3±1.8 3.5±0.6ab 11.4±2.0 15.5±2.8ab尺神經(jīng) 31.5±6.2 42.7±3.1ab 3.8±0.9 2.6±0.5ab 5.5±1.6 10.3±2.2ab腓總神經(jīng) 37.7±2.3 44.0±2.9ab 4.7±0.8 3.4±0.5ab 5.2±2.1 7.4±1.1ab脛神經(jīng) 36.8±3.9 45.1±4.7ab 5.1±1.3 3.1±0.5ab 2.4±0.5 3.9±0.4ab

二、兩組患者感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)比較

治療后，兩組患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的SNCV和SNAP升高（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，研究組SNCV和SNAP升高更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)比較（）

表2 兩組患者治療前后感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 神經(jīng) SNCV(m/s) SNAP(μV)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 37 正中神經(jīng) 44.2±3.9 45.8±3.6a 3.8±1.7 5.2±2.2a尺神經(jīng) 33.5±6.3 39.2±2.6a 6.3±3.8 8.2±2.1a腓腸神經(jīng) 39.0±3.4 40.3±3.7a 5.8±0.8 6.5±1.9a研究組 37 正中神經(jīng) 43.8±3.7 49.2±3.2ab 3.7±1.5 7.6±2.6ab尺神經(jīng) 34.2±6.2 44.2±3.5ab 6.3±3.8 9.4±2.9ab腓腸神經(jīng) 38.7±3.2 46.4±3.0ab 5.7±0.8 7.4±1.8ab

二、兩組患者腎功能指標(biāo)比較

治療前兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白與治療前比較均降低（P＜0.05），且研究組與對(duì)照組比較降低更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) BUN(mmol/L) Scr(μmol/L) 24h尿蛋白(g/24h)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 137 6.64±0.71 5.53±0.43a 100.01±5.70 98.08±4.43a 1.28±0.23 0.98±0.20a研究組 137 6.77±0.62 2.86±0.27ab 100.74±5.64 96.63±3.59ab 1.32±0.28 0.68±0.15ab

討 論

T2DM合并DPN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，嚴(yán)格控制血糖是其治療的首要措施［7］。T2DM病情加重，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)應(yīng)激反應(yīng)原件細(xì)胞及生長(zhǎng)因子凋亡通路進(jìn)行激活，并抑制參與葡萄糖細(xì)胞色素轉(zhuǎn)化酶和細(xì)胞因子［8-9］，且患者機(jī)體血糖升高促使非酶糖基化作用提升，導(dǎo)致大量自由基產(chǎn)生，引發(fā)DPN發(fā)生［10］。甲鈷胺是T2DM合并DPN最常用的治療藥物，是維生素B12的重要輔助因子，T2DM合并DPN多數(shù)缺乏維生素B12。甲鈷胺易轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)細(xì)胞器，促進(jìn)合成蛋白質(zhì)、卵磷脂、核酸，防止髓鞘神經(jīng)脫髓鞘、纖維變性，促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)、軸突再生，從而使神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快［11-12］。鄒藝等［13］研究顯示甲鈷胺聯(lián)合α-硫辛酸治療DPN可改善神經(jīng)電生理狀況。二甲雙胍是雙胍類藥物，可抑制肝臟輸出葡萄糖，有效改善胰島素抵抗組織細(xì)胞，從而達(dá)到降低血糖的效果，但患者治療后易出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、胃腸道不適等不良反應(yīng)［14］。研究表明，90%以上腎小管上皮細(xì)胞重吸收葡萄糖是由SGLT2介導(dǎo)［15］。達(dá)格列凈是SGLT2的首批抑制劑，通過(guò)抑制腎小管SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收，使葡萄糖排出增加，從而達(dá)到降低血糖的效果，且治療效果不會(huì)受到胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響，因而不會(huì)因?yàn)閼?yīng)用時(shí)間長(zhǎng)而導(dǎo)致療效下降［16］。脾虛濕蘊(yùn)型T2DM主要病機(jī)為脾胃運(yùn)化失職，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，治宜益氣健脾、除濕化濁，芪精丹蘭湯方中黃芪性甘溫，歸肺脾二經(jīng)，可補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)、止消渴；黃精則甘平和緩，可益氣而潤(rùn)補(bǔ)脾肺之陰；丹參養(yǎng)血活血，行瘀暢脈；佩蘭芳香化濕，行氣和中；四藥共用，功以健脾化濕、行氣祛瘀為君藥。太子參助黃芪益氣之功，山藥助黃精滋陰之功，蒼術(shù)功專健運(yùn)脾氣，葛根升脾中之清陽(yáng)，鼓舞機(jī)體正氣上升，輸布津液；共為臣藥。薏苡仁 、茯苓健脾利濕；山楂消食化積，行氣散瘀，僵蠶化痰散結(jié)，二藥合用，行氣化痰散瘀，均為佐使，在脾虛濕蘊(yùn)型T2DM治療中有較好的治療效果，得到患者的高度認(rèn)可［5］。

在T2DM合并DPN的診斷中，檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度具有重要意義。本研究中，兩組患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV和CMAP升高，DML下降（P均＜0.05），正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的SNCV和SNAP升高（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，研究組MNCV、CMAP、SNCV和SNAP升高更明顯，DML下降更明顯（P均＜0.05）。國(guó)內(nèi)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的研究也曾證實(shí)，與二甲雙胍相比，達(dá)格列凈更能抑制血管增生，并降低患者結(jié)締組織生長(zhǎng)因子水平［17］。而芪精丹蘭湯治療脾虛濕蘊(yùn)型T2DM具有顯著療效，可改善患者血糖異常，一定程度上可減輕DPN神經(jīng)損傷程度，提示達(dá)格列凈聯(lián)合甲鈷胺、芪精丹蘭湯治療在改善神經(jīng)傳導(dǎo)方面的效果要優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合甲鈷胺。

目前常用于評(píng)估腎功能的指標(biāo)有BUN、Scr，BUN可輔助檢查排尿功能，Scr水平升高，則提示腎功能不全［18］。正常情況下，尿中含有極微量蛋白，當(dāng)尿蛋白含量增加時(shí)提示腎臟受損，腎功能減退。本研究中，治療后兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白均降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，提示采用達(dá)格列凈聯(lián)合甲鈷胺、芪精丹蘭湯治療可更有效改善患者的腎功能。

綜上所述，對(duì)脾虛濕蘊(yùn)型T2DM合并周圍神經(jīng)病變患者，采用達(dá)格列凈聯(lián)合甲鈷胺、芪精丹蘭湯治療可有效提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善腎功能。