劉肖肖，李書青，張倩，李強，何洪波，李英莎，祝之明，閆振成

陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)高血壓內(nèi)分泌科/全軍高血壓代謝病中心/重慶市高血壓研究所，400042 重慶

糖尿病已成為威脅人們健康的重大公共衛(wèi)生問題，是成年終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的首要病因[1-2]。良好的血糖控制是預防糖尿病腎病發(fā)生、延緩疾病進展的重要措施[3]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是糖尿病患者長期血糖控制的主要指標，目前，《中國2型糖尿病防治指南》推薦對合并ESRD的患者可放寬血糖控制標準至8.0%～8.5%[4]。然而，由于紅細胞壽命縮短、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)結(jié)構(gòu)改變等原因所致的慢性貧血以及血液透析等情況，ESRD患者的HbA1c水平常常被低估[5-6]，而目前采用的HbA1c估算平均血糖的方法主要針對腎功能正常患者，明顯低估了腎功能不全患者的血糖水平[7]。多項研究證實，ESRD患者的24 h平均血糖與HbA1c的相關(guān)性較差[8-9]。因此，在臨床推薦的HbA1c控制標準下患者的真實血糖水平長期未能達標，可能是相關(guān)死亡事件風險增高的重要原因。目前國內(nèi)外仍缺少腎功能不全患者HbA1c估算24 h平均血糖的臨床評價模型。本研究擬通過分析腎功能不全不同階段的糖尿病患者HbA1c、平均血糖、Hb與估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)之間的關(guān)系，建立糖尿病合并慢性腎功能不全患者HbA1c估算24 h平均血糖的新方法，從而為個體化制定HbA1c控制目標提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月－2021年12月于陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)高血壓內(nèi)分泌科住院治療的329例2型糖尿病患者作為建模群，對其臨床資料進行回顧性分析。其中，男196例、女133例，年齡(61.0±12.8)歲。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病診斷標準[10]進行糖尿病的診斷：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L，或口服葡糖糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT) 2 h血糖≥11.1 mmol/L。納入標準：(1)年齡≥18歲，性別不限；(2)既往已診斷的糖尿病患者及新診斷的糖尿病患者；(3)住院期間完善OGTT。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)存在糖尿病急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等)；(3)肝臟功能損害[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥正常值上限3倍以上]；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)2周內(nèi)有腦梗死、心肌梗死、重大外傷或手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；(6)血糖監(jiān)測及OGTT期間采取限制性飲食、生酮飲食或地中海飲食。然后將所有患者參照腎臟病改善全球預后(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)指南建議的慢性腎臟病分期標準[11]進行分期，并依據(jù)eGFR水平分為對照組[eGFR≥60 ml/(min.1.73 m2)，n=165]與腎功能不全組[eGFR<60 ml/(min.1.73 m2)，n=164]。另外收集2022年1－3月于陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)高血壓內(nèi)分泌科住院治療并符合納入排除標準的合并腎功能不全的2型糖尿病患者29例作為驗證群對該模型進行外部驗證。本研究遵循赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)指導原則，研究方案已獲陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)倫理委員會審查(醫(yī)研倫審號2021-13)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 收集資料 通過電子病歷系統(tǒng)采集所有研究對象的相關(guān)資料，包括姓名、性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、FPG、OGTT 2 h血糖[12]、HbA1c、Hb、血清肌酐(Scr)、eGFR、尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、人血白蛋白(ALB)、ALT、AST。

1.3 指標分析 在建模群中，對對照組和腎功能不全組的基線資料(包括年齡、性別、糖尿病病程等一般資料和血糖、Hb、腎功能等實驗室檢查指標)進行統(tǒng)計學描述及對比。根據(jù)賈偉平教授團隊應(yīng)用HbA1c估算24 h平均血糖的數(shù)學模型[7]和應(yīng)用本課題組前期研究得到的OGTT估算24 h平均血糖模型[13]兩種方法計算對照組與腎功能不全組患者的24 h平均血糖水平，并得出兩種計算方法得到的24 h平均血糖差值。進一步分析腎功能不全組HbA1c估算24 h平均血糖差值與Hb的相關(guān)性，得出平均血糖優(yōu)化評估模型。在驗證群采用擬合優(yōu)度指標進行外部驗證，以評估模型的可行性。

2 結(jié) 果

2.1 建模群一般資料比較 與對照組比較，腎功能不全組的糖尿病患者年齡大(P=0.001)、糖尿病病程長(P<0.001)，HbA1c(P=0.034)、Hb(P<0.001)及A L B(P<0.0 0 1)水平降低，S c r(P<0.0 0 1)、BUN(P<0.001)水平升高；但兩組的性別比例、FPG、OGTT 2 h血糖、收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、AST、ALT差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 對照組與腎功能不全組一般資料的比較Tab.1 Comparison of the general data between control group and renal insufficiency group

2.2 腎功能不全患者應(yīng)用HbA1c估算24 h平均血糖差值與Hb的相關(guān)性 依據(jù)賈偉平團隊HbA1c估算24 h平均血糖的數(shù)學模型計算兩組患者24 h平均血糖，發(fā)現(xiàn)對照組平均血糖明顯高于腎功能不全組[(10.72±4.00) mmol/Lvs. (9.48±3.30) mmol/L，P=0.002]；應(yīng)用OGTT估算24 h平均血糖模型計算對照組與腎功能不全組平均血糖未見明顯差異[(10.63±2.41) mmol/Lvs. (10.36±2.49) mmol/L，P=0.3 3 1]。腎功能不全組2 4 h 平均血糖差值較對照組明顯增高[(0.8 8±1.6 4) m m o l/Lv s.(–0.09±2.10) mmol/L，P<0.001](圖1A)；在所有納入患者中，Hb≤90 g/L的糖尿病患者24 h平均血糖差值較Hb>90 g/L者明顯增加[(1.13±1.74) mmol/Lvs.(0.21±1.95) mmol/L，P<0.001](圖1B)。進一步的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，腎功能不全組患者24 h平均血糖差值與Hb水平呈明顯負相關(guān)(r=–0.377，P<0.001，圖1C)，而與ALB水平無明顯相關(guān)(P=0.551)。

2.3 糖尿病合并腎功能不全患者24 h平均血糖優(yōu)化評估模型 將HbA1c、Hb、年齡、糖尿病病程、eGFR及ALB納入線性回歸模型進行分析，其中年齡、糖尿病病程、eGFR及ALB予以排除(P>0.05)，建立糖尿病合并腎功能不全患者的24 h平均血糖估算模型：平均血糖(mmol/L)=4.539+0.95×HbA1c－0.016×Hb(校正R2=0.829，P<0.001)。將校正前后24 h平均血糖值與OGTT估算24 h平均血糖差值進行對比，腎功能不全組患者24 h平均血糖差值校正后明顯減小[(0.02±1.05) mmol/Lvs.(0.88±1.64) mmol/L，P<0.001](圖1D)。

圖1 HbA1c和OGTT兩種方法估算的24 h平均血糖差值分析Fig.1 Analysis of the gap 24-hour average blood glucose levels estimated by HbA1c and OGTT

2.4 模型驗證 驗證群入組患者平均年齡62.7歲，男12例，女17例，糖尿病病程平均3年，F(xiàn)PG均值為6.90 mmol/L，餐后2 h血糖均值為14.35 mmol/L，HbA1c均值為7.26%，Hb均值為95.38 g/L，eGFR均值為44.93[ml/(min.1.73 m2)]，得到的擬合優(yōu)度指標RNL=0.830，表明該模型與實際24 h平均血糖擬合度較高。

3 討 論

HbA1c是糖尿病患者長期血糖控制的重要監(jiān)測指標，已被臨床用于估算24 h平均血糖[7,15]，而良好的血糖控制對預防糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)生及延緩疾病進展具有重要意義。目前指南推薦對于>60歲的老年糖尿病患者，尤其是存在ESRD等并發(fā)癥的情況下，為了更好地平衡低血糖風險與心血管獲益之間的關(guān)系，建議將HbA1c控制在<8.5%水平(相當于平均血糖11.1 mmol/L)[4]。然而，上述評估方法主要基于賈偉平教授團隊建立的國人HbA1c估算平均血糖的方法[7]，其入組人群平均Scr水平為69.3 μmol/L，明顯低于ESRD患者。多項研究表明，ESRD患者常常合并紅細胞壽命縮短、Hb水平降低，從而明顯影響HbA1c反映實際血糖水平的準確性[5,16]。本研究通過計算HbA1c估算平均血糖與實際檢測血糖的差值，發(fā)現(xiàn)合并腎功能不全及Hb<90 g/L的糖尿病患者HbA1c估算24 h平均血糖差值明顯增加。但上述結(jié)論并不適用于所有類型的貧血，尤其對于最常見的缺鐵性貧血，由于紅細胞壽命延長，進而導致HbA1c出現(xiàn)假性增高[17-18]。近期的一項系統(tǒng)評價同樣證實，無論是否合并糖尿病，在對人群進行HbA1c評估及治療前均應(yīng)篩查并盡可能糾正貧血狀態(tài)，尤其是在糖尿病患者中設(shè)定HbA1c控制目標時尤其要注意治療前的貧血狀態(tài)[19]。

糖尿病合并腎功能不全尤其是ESRD患者出現(xiàn)的腎性貧血是心腦血管事件的高危因素[19-20]。鑒于因貧血對HbA1c低估所致的控糖達標的假象，有學者提出了多項替代評估指標[5]。目前，糖化白蛋白作為ESRD合并糖尿病患者血糖替代控制目標的研究較多[8-9,21-22]。然而，ESRD患者同樣容易合并由于肝硬化、腎病綜合征及高脂血癥等所致的低蛋白血癥，從而影響糖化白蛋白測量的準確性。日本的一項研究針對合并ESRD的糖尿病患者納入了糖化白蛋白、BMI及Hb指標，建立了應(yīng)用糖化白蛋白估算HbA1c的公式[23]，然而該研究中納入的對象主要為透析患者，且合并明顯的低蛋白血癥，從而影響了糖化白蛋白對HbA1c的評估價值。本研究對合并腎功能不全患者HbA1c的影響因素進行分析，并未發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病程、eGFR及ALB水平對HbA1c存在顯著影響。雖然有研究發(fā)現(xiàn)年齡可影響HbA1c水平，每增長10歲，HbA1c水平即增加0.1%，但該結(jié)果主要為健康人群的研究，在糖尿病患者尤其是合并腎功能不全患者中，年齡的影響顯著下降[24]。本研究通過綜合考慮腎功能不全及Hb水平對HbA1c的影響，建立了糖尿病合并腎功能不全患者HbA1c估算平均血糖的校正模型，經(jīng)校正后其對24 h平均血糖估算的偏差與校正前相比有所減小。

早期研究已經(jīng)證實，過高的血糖水平可降低紅細胞壽命，其機制為通過影響Na+-K+-ATP酶的活性而導致紅細胞通透性及形態(tài)改變，最終使紅細胞破壞[25]。合并腎功能不全患者降糖藥物代謝過程的改變，以及并發(fā)癥情況極易使血糖出現(xiàn)劇烈波動，同時持續(xù)高血糖狀態(tài)導致的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血脂異常、滲透壓改變等同樣會影響紅細胞功能[26]，使血糖與Hb的結(jié)合異常，進而導致HbA1c對患者血糖水平的評估發(fā)生偏差。目前，已有較多研究通過紅細胞早期篩查指標進行血糖監(jiān)測及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的早期識別[26-28]，這些指標是否能夠?qū)颊哐强刂魄闆r進行有效預測仍需進一步臨床驗證。

綜上所述，本研究通過納入影響HbA1c的因素進行分析，建立了糖尿病合并腎功能不全患者HbA1c估算24 h平均血糖的校正模型，有助于臨床上進一步制定合并腎功能不全患者的HbA1c控制標準，在優(yōu)化血糖控制目標，進而改善患者預后、預防腎病進展中具有重要臨床意義。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，且對糖尿病患者降糖藥物的使用未進行規(guī)范，不能完全排除藥物的潛在影響。后續(xù)需要對模型參數(shù)進一步優(yōu)化，以提高預測的準確性，并廣泛開展相關(guān)血糖預測試驗進行驗證。