摘? 要：目的? 探究利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病患者的治療效果。方法? 選取2019年8月～2020年8月哈爾濱市第一醫(yī)院收入的80例特發(fā)性膜性腎病患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=40）與觀察組（n=40），對(duì)照組采用甲潑尼松，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用利妥昔單抗藥物，比較兩組尿液與血液生化指標(biāo)、治療效果以及不良反應(yīng)。結(jié)果? 觀察組尿蛋白與血肌酐數(shù)值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清白蛋白高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病患者能優(yōu)化患者生化指標(biāo)，并能提高療效。

關(guān)鍵詞：利妥昔單抗;糖皮質(zhì)激素;特發(fā)性膜性腎病;治療效果

中圖分類(lèi)號(hào)：R193 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-8011（2022）-12-0193-04

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）在腎病綜合征中十分常見(jiàn)，是導(dǎo)致患者終末期腎病的主要因素[1]。對(duì)于該疾病的治療主要采用環(huán)磷酰胺、激素、抑制劑等[2]，如神經(jīng)鈣蛋白抑制劑和霉酚酸酯等，這些方式的治療有效性較差，存在較高的安全隱患，對(duì)增強(qiáng)腎臟機(jī)能效果不佳，所以還需要探尋最佳治療方案。目前，利妥昔抗體是一種通過(guò)基因型相互結(jié)合的抗體，當(dāng)發(fā)生特發(fā)性膜性腎病時(shí)，B細(xì)胞參與了腎小球上皮下免疫復(fù)合物的形成[3]，沉積在腎小球基底的免疫球蛋白因自身反應(yīng)性B細(xì)胞導(dǎo)入的腎小球過(guò)濾屏障受損而出現(xiàn)尿蛋白，所以對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體進(jìn)行選擇性干預(yù)，是治療特發(fā)性膜性腎病的有效方式。有研究資料顯示，使用利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病具有良好的確切性與安全性，作為一種新型藥物，它能針對(duì)發(fā)病機(jī)制做出有效治療，相較于傳統(tǒng)藥物而言，更加具有針對(duì)性[4-5]。本文選取2019年8月～2020年8月哈爾濱市第一醫(yī)院收入的80例患者，采用不同的治療方式，比較其效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年8月～2020年8月哈爾濱市第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科收入的80例IMN患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=40）與觀察組（n=40）。對(duì)照組男23例，女17例;年齡42～70歲，平均年齡（51.94±3.15）歲;24 h尿蛋白（7.32±2.56）g;人血白蛋白（22.84±3.71）g/L;血肌酐（78.32±19.47）μmol/L。觀察組男27例，女13例;年齡43～72歲，平均年齡（52.13±3.48）歲;24 h尿蛋白（7.52±2.36）g;人血白蛋白（24.28±3.91）g/L;血肌酐（77.26±20.35）μmol/L。兩組年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊呒凹覍倬椴⒑炇鹬橥鈺?shū)，本研究經(jīng)哈爾濱市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開(kāi)展。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為原發(fā)性腎病綜合征，排除繼發(fā)因素影響，檢測(cè)患者的病理切片，采用免疫法與光鏡檢查，確診IMN患者[6];②患者第一次使用研究所用藥物，以往未使用過(guò)免疫抑制劑;③明確知曉醫(yī)院治療流程，并且能夠積極配合;④患者的生存時(shí)間超過(guò)6個(gè)月;⑤患者的年齡超過(guò)18周歲;⑥具備腎病綜合征的臨床表現(xiàn)，人血白蛋白<30 g/L，24 h尿蛋白定量>3.5 g;⑦患者的隨訪時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者伴有其他腎臟疾病，或是感染癥狀嚴(yán)重;②患者需要長(zhǎng)時(shí)間服用免疫抑制劑;③患者對(duì)研究所用藥物存在過(guò)敏現(xiàn)象;④研究數(shù)據(jù)存在問(wèn)題，不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;⑤患者伴有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病;⑥患者的隨訪時(shí)間沒(méi)有超過(guò)2個(gè)月;⑦B超結(jié)果表明，患者的雙腎體積縮小。

1.3? 方法

首先指導(dǎo)患者每天控制攝入電解質(zhì)與水的含量，確保患者體質(zhì)量的穩(wěn)定。為納入對(duì)照組患者提供常規(guī)治療，給予患者甲潑尼松藥物（生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer ltalia Srl;注冊(cè)證號(hào)：H20150245;規(guī)格：4 mg/片），根據(jù)患者的體質(zhì)量，初始用藥為0.8 mg/（kg·d）。連續(xù)治療2個(gè)月，隨著病情的逐漸好轉(zhuǎn)可減少藥量。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予利妥昔單抗藥物（生產(chǎn)企業(yè)：Roche Diagnostics GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080054;規(guī)格：50 mL：500 mg）。治療方法為：375 mg/m2，靜脈滴注，1次/周，連續(xù)治療4次。兩組患者均連續(xù)用藥12個(gè)月。

1.4? 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察尿液與血液生化指標(biāo)：24 h尿蛋白（正常范圍：<150 mg/24 h）、人血清蛋白（正常范圍：35～55 g/L）、血肌酐（正常范圍：44～133 μmol/L）、血尿酸（正常范圍：90～420μmol/L）、總膽固醇（正常范圍：<5.69 mmol/L），觀察兩組患者在治療期間有可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如肝功損傷、腎功能異常、消化反應(yīng)、血糖升高、脫發(fā)、感染。

尿液檢測(cè)方法：在尿檢過(guò)程中要嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)操作標(biāo)準(zhǔn)，使用一次性尿杯，受檢者在尿杯中至少留取20～30 mL中段尿液進(jìn)行檢測(cè)。依據(jù)相關(guān)檢測(cè)劑量設(shè)定、設(shè)計(jì)用法、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)樣液進(jìn)行尿干化學(xué)檢測(cè)和分析。再取10 mL尿液置入離心試管做離心操作，設(shè)定離心轉(zhuǎn)速為1 500 r/min，時(shí)間設(shè)定為5 min。離心后去除三層清液，提取下層物質(zhì)放入檢測(cè)試管中留用。取0.2 mL留用液充分混合其中沉淀物，取1滴滴在載玻片上進(jìn)行分析。

血液檢測(cè)方法：取血樣前12 h要求患者禁食，在第2天清晨保證在空腹的情況下抽取3 mL靜脈血樣本，將血液樣本置于枸櫞酸鈉抗凝管，由專(zhuān)業(yè)的操作醫(yī)師進(jìn)行血液離心操作，時(shí)間為15 min，速率為3 000 r/min。

血肌酐檢測(cè)：測(cè)定肌酐時(shí)，各管溫度須降至室溫，再行比色，因?yàn)闇囟壬呖墒箍辔端崛芤侯伾由?，但?biāo)準(zhǔn)與測(cè)定并不一致。為了確保測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確可靠，每次測(cè)試均應(yīng)包括質(zhì)控血清，所測(cè)質(zhì)控值須落在允許范圍內(nèi)。

總膽固醇檢測(cè)：高鐵-硫酸比色法靈敏度高，顯色穩(wěn)定，測(cè)定精密度好，是臨床檢驗(yàn)?zāi)懝檀纪扑]方法。

在檢測(cè)納入患者的血液樣本時(shí)，首先在清晨，讓患者保持空腹?fàn)顟B(tài)，抽取靜脈血5～8 mL[7];然后將血液樣本進(jìn)行離心分離處理獲得血清。同時(shí)，采用全自動(dòng)生化儀與相應(yīng)試劑盒（生產(chǎn)企業(yè)：南京貝登醫(yī)療股份公司），采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。

分析兩組治療效果，包括3個(gè)級(jí)別，分別是完全緩解、部分緩解、無(wú)效等。完全緩解：患者尿蛋白<0.3 g/24 h，人血清蛋白>30 g/L，水腫消失，腎功能正常;部分緩解：患者尿蛋白0.3～3.5 g/24 h，人血清蛋白>30 g/L，腎功能良好。無(wú)效：患者血清蛋白低于30 g/L，水腫無(wú)變化，腎功能惡化。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 治療后兩組患者尿液與血液生化指標(biāo)比較

觀察組尿蛋白與血肌酐數(shù)值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組人血清蛋白高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 兩組患者的治療效果比較

觀察組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3? 討論

在腎臟類(lèi)綜合疾病中，膜性腎病的發(fā)病率較高，該類(lèi)患者的臨床表現(xiàn)主要為尿蛋白上升[8]。IMN是終末期腎病的主要誘發(fā)因素，在國(guó)內(nèi)研究報(bào)道中，其發(fā)病率逐年上升，可能和環(huán)境污染嚴(yán)重有關(guān)。IMN為自身免疫性疾病，主要特征是腎小球基膜上皮細(xì)胞的免疫復(fù)合物沉積，并且可伴有基膜增厚，腎小球基底膜增厚，免疫復(fù)合物在上皮細(xì)胞下以IgG、C3為主的顆粒物沉積，從而引發(fā)細(xì)胞損傷。該疾病主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性蛋白尿，或者腎病綜合征，通?；颊邥?huì)反復(fù)發(fā)病，患者腎功能損害嚴(yán)重，對(duì)患者的健康以及生活均構(gòu)成不利影響，所以加強(qiáng)對(duì)膜性腎病的探究十分重要[9]。治療IMN的原則為免疫抑制，特別是對(duì)于尿蛋白較多且腎功能損傷較為嚴(yán)重的患者來(lái)說(shuō)，單獨(dú)使用激素治療沒(méi)有效果?，F(xiàn)如今，膜性腎病的產(chǎn)生因素有很多，很多是在多種誘因的共同作用下引發(fā)的，患者由于腎小球過(guò)濾性增強(qiáng)而導(dǎo)致人血清蛋白下降[10]。通常在該病的治療中，臨床會(huì)采取環(huán)磷酰胺與甲潑尼松藥物進(jìn)行治療，其中環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，會(huì)對(duì)人體遺傳物質(zhì)產(chǎn)生影響，但不會(huì)影響細(xì)胞增殖，同時(shí)能抑制機(jī)體免疫功能[11]。甲潑尼松是糖皮質(zhì)激素，對(duì)藥酶系統(tǒng)具有誘導(dǎo)功能，還能避免結(jié)締增生，防止生成有毒物質(zhì)。本研究觀察組患者采用利妥昔單抗藥物，其主要成分為利妥昔單抗，是一種采用生物工程合成的具有結(jié)合性CD20的單克隆抗體，并且CD20會(huì)出現(xiàn)在B細(xì)胞的各個(gè)階段，并且和跨膜鈣通道信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞周期有關(guān)[12]。當(dāng)產(chǎn)生特發(fā)性膜性腎病時(shí)，與B細(xì)胞、T細(xì)胞，或單獨(dú)B細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子直接作用于腎小球，會(huì)提高蛋白尿[13]。利妥昔單抗通過(guò)靜脈給藥途徑進(jìn)入患者體內(nèi)后，可以與B細(xì)胞表面的CD20產(chǎn)生特異性結(jié)合，有助于激發(fā)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，減少患者體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，提高患者的免疫功能，從而促進(jìn)患者腎功能得到好轉(zhuǎn)，并且還可以通過(guò)抗增殖效應(yīng)，抑制合成致病抗體[14]。同時(shí)，還能有效阻止B細(xì)胞與T細(xì)胞的互相作用，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。利妥昔單抗利用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的毒性反應(yīng)、補(bǔ)體依賴細(xì)胞的毒性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等3種方式[15]，使B細(xì)胞的增值與分化功能受到抑制，從而消耗B細(xì)胞、CD19、CD20，進(jìn)而降低和B細(xì)胞有關(guān)的免疫復(fù)合物的形成，阻止腎小球上皮側(cè)免疫沉淀物的產(chǎn)生，從而完成疾病治療[16]。IMN的常用治療藥物為環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、他克莫司等藥物，同時(shí)與小劑量激素聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)治療效果。但是，由于產(chǎn)生的費(fèi)用較高，且存在一些不良癥狀，對(duì)其應(yīng)用范圍并不廣泛。利妥昔單抗藥物也會(huì)使患者產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如輕微的頭暈、腹痛等不良癥狀，但停止用藥后，這些不良反應(yīng)能夠自行緩解，對(duì)治療總體效果沒(méi)有較大影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組24 h尿蛋白、血肌酐均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組人血白蛋白高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組有效率為82.50%，對(duì)照組為47.50%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與王沖和李月紅[17]研究結(jié)果一致。說(shuō)明，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用利妥昔單抗藥物，能夠有效提高療效。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IMN患者能優(yōu)化患者的生化指標(biāo)，且能提高療效。

參考文獻(xiàn)

[1]劉純玲，王述薔，耿曉東，等.利妥昔單抗或他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效比較[J].臨床腎臟病雜志，2019， 23（6）：217-220.

[2]張義德，范亞平，王鋒，等.利妥昔單抗治療難治性特發(fā)性膜性腎病1例隨訪18個(gè)月[J].臨床腎臟病雜志，2019，19（7）：544-546.

[3]郭紅磊，許雪強(qiáng)，孫彬.利妥昔單抗治療膜性腎病合并新月體腎炎一例[J].中華腎臟病雜志，2021，37（4）：363-365.

[4]張雪琴，姜鴻，楊淑芬，等.血清磷脂酶A2受體抗體預(yù)測(cè)利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病療效價(jià)值的初探[J].臨床腎臟病雜志，2021， 21（3）：206-209.

[5]張金玲，江華，邵暢，等.利妥昔單抗在特發(fā)性膜性腎病治療中的應(yīng)用[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2019，4（11）：55-56.

[6]邢昌贏.KDIGO指南解讀：特發(fā)性膜性腎病治療[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2012，32（12）：928-931.

[7]張東亮，羅莉，鄭力仁，等.利妥昔單克隆抗體不宜作為繼發(fā)性難治性腎病的挽救治療措施[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2020，23（36）：4645-4650.

[8]胡總麗，王向偉，趙姍姍.環(huán)磷酰胺或他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎患者者療效對(duì)比觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2020， 18（2）：42-44.

[9]胡學(xué)瓊，寶國(guó)秀，王紅霞，等.小劑量利妥昔單抗與環(huán)孢素治療難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的療效及安全性分析[J]中國(guó)藥物與臨床，2020，20（20）：318-320.

[10]袁仲飛，劉先燕，何劍.低劑量利妥昔單抗治療難治性特發(fā)性膜性腎病的臨床療效分析[J].臨床腎臟病雜志，2021，21（3）：112-113.

[11]李育梅，王悅，王松，等.嘗試長(zhǎng)療程利妥昔單抗治療難治性原發(fā)性膜性腎病一例[J].中國(guó)綜合臨床，2020，36（6）：32-33.

[12]萬(wàn)興運(yùn)，付文科，王濱，等.利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病有效性與安全性的meta分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2021，22（1）：61-62.

[13]徐軍，黃莉，牟洪賓.利妥昔單抗輔助小劑量甲潑尼龍對(duì)特發(fā)性膜性腎病外周血VDBP，Th17/Treg水平的影響[J].中國(guó)臨床研究，2020，33（11）：52-53.

[14]王麗華.環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效和預(yù)測(cè)因素分析[J].養(yǎng)生保健指南，2020，16（24）：115-117.

[15]胡學(xué)瓊，寶國(guó)秀，王紅霞，等.小劑量利妥昔單抗與環(huán)孢素治療難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的療效及安全性分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2020，20（20）：35-36.

[16]戶慶峰，王軍濤，王學(xué)珍.利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病療效及對(duì)血清磷脂酶A2受體抗體表達(dá)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2021，42（5）：52-53.

[17]王沖，李月紅.利妥昔單抗治療慢性淋巴細(xì)胞白血病合并膜性腎病一例[J].中華腎臟病雜志，2021，37（3）：217-219.

作者簡(jiǎn)介：趙鈺（1979.8-），女，漢族，籍貫：山東省煙臺(tái)市，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：腹膜透析及相關(guān)并發(fā)癥。