劉 斌，魏 丹，符秀娟

(1 海南省食品藥品檢驗(yàn)所?？诜炙Ｄ?海口 570311；2 海南職業(yè)技術(shù)學(xué)院，海南 ?？?570216)

奧美拉唑是前瑞典Astra公司研發(fā)的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，相對(duì)于傳統(tǒng)抗酸藥，質(zhì)子泵抑制劑在分子生物學(xué)機(jī)制層面靶向抑制人體胃酸異常分泌，促進(jìn)潰瘍愈合，廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外臨床[1-2]。奧美拉唑在酸性溶液中不穩(wěn)定，為增加藥物的穩(wěn)定性，常將其制成腸溶制劑[3-4]。AstraZeneca公司未在我國(guó)上市原研奧美拉唑腸溶膠囊劑型，市面上流通的主要是其仿制劑型[5]。

為比較我國(guó)市面上已通過(guò)與未通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)奧美拉唑腸溶膠囊的質(zhì)量情況，本次隨機(jī)抽檢十個(gè)廠家的產(chǎn)品，其中兩個(gè)廠家已通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)(廠家1和廠家2)，其余八家均未通過(guò)，抽檢的規(guī)格均為市場(chǎng)占有率較大的20 mg。本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)考察奧美拉唑腸溶膠囊的溶出度試驗(yàn)和含量測(cè)定試驗(yàn)。溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物制劑整體質(zhì)量的重要手段[6-7]，單點(diǎn)溶出度測(cè)定無(wú)法得知固體制劑的具體釋放過(guò)程，也難以區(qū)分出不同廠家藥品之間的內(nèi)在質(zhì)量，故本文采用多點(diǎn)取樣測(cè)定，繪制溶出曲線的方法，能有效評(píng)價(jià)不同廠家藥品內(nèi)在質(zhì)量。

1 儀器、試藥與試劑

RC806D溶出試驗(yàn)儀，天大天發(fā)科技有限公司；Agilent 1260 Infinity高效液相色譜儀，安捷倫科技有限公司；XS205電子天平，梅特勒-托利多(上海)有限公司。

奧美拉唑?qū)φ掌?批號(hào)：100367-201706)，中國(guó)食品藥品檢定研究院；奧美拉唑腸溶膠囊(來(lái)自10個(gè)不同的廠家，批號(hào)見表2)；甲醇、乙腈、乙醇均為德國(guó)默克公司色譜純級(jí)試劑；其他試劑均為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純級(jí)；純水為Milli-Q Academic A10超純水系統(tǒng)制取。

2 方法與結(jié)果

查閱藥品說(shuō)明書，10個(gè)廠家均執(zhí)行《中國(guó)藥典》 2015 年版二部標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2.1 溶出度與耐酸力測(cè)定

溶出度試驗(yàn)方法:照溶出度與釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典通則0931第二法方法1) 操作，取膠囊6粒，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉l g，加鹽酸3.5 mL，加水至500 mL) 500 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，經(jīng)攪拌2 h，補(bǔ)加預(yù)熱至37 ℃的0.235 mol/L磷酸氫二鈉溶液400 mL(混合后溶出介質(zhì)的pH值約為6.8)，在繼續(xù)攪拌的第5、10、15、30和45 min時(shí)分別取樣濾過(guò)。

供試品溶液配制：精密量取溶出續(xù)濾液5 mL，精密加0.25 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻。

對(duì)照品溶液配制：精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20 mg，置100 mL容量瓶中，加10 mL乙醇溶解后，用混合溶出介質(zhì)[氯化鈉鹽酸溶液-0.235 mol/L磷酸二氫鈉溶液(5:4)]稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 mL，置10 mL量瓶，用混合溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，自“精密量取續(xù)濾液5 mL”后同供試品溶液配制。

照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，并計(jì)算出每粒膠囊的溶出量，限度應(yīng)為標(biāo)示量的80%。

若平均溶出度結(jié)果小于90%，需進(jìn)行耐酸力檢測(cè)。檢測(cè)方法參照溶出度測(cè)定法的酸溶液中攪拌2 h后，取下轉(zhuǎn)籃，用水沖洗籃內(nèi)顆粒至中性，用少量磷酸鹽緩沖液轉(zhuǎn)移至100 mL棕色量瓶，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法，自“加約20 mL乙醇”起依法測(cè)定，檢測(cè)結(jié)果見圖1和表1。

圖1 不同廠家奧美拉唑腸溶膠囊的溶出曲線測(cè)定結(jié)果

表1 奧美拉唑腸溶膠囊溶出度、耐酸力和含量測(cè)定結(jié)果

2.2 含量測(cè)定

色譜條件 采用ACE Excel 5 C8柱為色譜柱；以0.01 mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至7. 6)-乙腈(75:25)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)302 nm，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣體積20 μL，主峰理論塔板數(shù)應(yīng)不低于2000。

供試品溶液的配制：稱取20粒膠囊內(nèi)容物，混勻研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于奧美拉唑20 mg)置100 mL量瓶中，加約20 mL乙醇與60 mL磷酸鹽緩沖液(pH 11.0)，超聲使奧美拉唑溶解，用磷酸鹽緩沖液(pH 11.0)稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液 1 mL，置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

對(duì)照品溶液的配制：另取奧美拉唑?qū)φ掌芳s20 mg，同供試品溶液配制方法。測(cè)定結(jié)果見表1。

3 結(jié)果與討論

為進(jìn)一步了解奧美拉唑的內(nèi)在溶出行為，本次溶出度測(cè)定采用溶出曲線測(cè)定法，模擬人體胃腸道環(huán)境，即在酸性溶出介質(zhì)(pH值約為1，相當(dāng)于人胃內(nèi)的pH環(huán)境)500 mL中攪拌2 h后，補(bǔ)加預(yù)熱至37 ℃的堿性溶出介質(zhì)400 mL(混合后溶出介質(zhì)pH值約為6.8，相當(dāng)于人腸道pH環(huán)境)，在繼續(xù)攪拌的5、10、15、30和45 min時(shí)分別取樣測(cè)定，繪制溶出曲線，以考察不同時(shí)間點(diǎn)的溶出情況。

溶出曲線(圖1)可看出，不同廠家制劑在各點(diǎn)的釋放度差別較大，廠家1、2、3和10的產(chǎn)品起步釋放速度明顯快于其他廠家制劑，可在人體迅速發(fā)揮療效；廠家4、5、6、7、8和9的產(chǎn)品前5 min的溶出度均在10%以下，其中廠家5和廠家7前5 min幾乎沒(méi)溶出；30 min時(shí)，大部分廠家的制劑已經(jīng)基本達(dá)溶出極限，延長(zhǎng)時(shí)間也不增加溶出度。

耐酸力檢查是腸溶制劑在溶出度檢查的平均溶出量小于90% 時(shí)，檢驗(yàn)藥物是否在酸中降解還是堿中不溶出所致。本次抽檢的廠家5和廠家7生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶膠囊因平均溶出量小于90%，進(jìn)行耐酸力檢查，結(jié)果符合規(guī)定，表明溶出度不到90%主要是因?yàn)樵趬A溶液中溶出不完全，而非酸中降解，溶出不完全是影響藥物療效好壞的關(guān)鍵因素之一。

對(duì)比發(fā)現(xiàn)，10個(gè)廠家樣品含量測(cè)定結(jié)果差別不大，檢驗(yàn)結(jié)果差異主要體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)導(dǎo)致的溶出行為的差異，廠家1和2生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶膠囊為通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種，質(zhì)量穩(wěn)定，且療效已被證明同原研藥一致。未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種則質(zhì)量差異較大，如含量偏低或偏高，以及溶出緩慢或不完全等，患者在隨機(jī)選擇這些藥品時(shí)，無(wú)法保證每次用藥療效均一。

4 結(jié) 論

按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，十個(gè)廠家藥品均合格，難以區(qū)分不同產(chǎn)品間的內(nèi)在質(zhì)量，本文改變單點(diǎn)溶出度測(cè)定法，采用溶出曲線測(cè)定法明顯區(qū)分出不同廠家產(chǎn)品的溶出行為。從本次抽檢的十個(gè)廠家產(chǎn)品分析結(jié)果可知，通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種的質(zhì)量和療效明顯優(yōu)于普通廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作旨在提升我國(guó)仿制藥的品質(zhì)，實(shí)現(xiàn)制藥業(yè)由低水平的制藥大國(guó)向高質(zhì)量的制藥強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)型，安全有效的仿制藥也將取代原研藥而減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)[9-10]；應(yīng)加大政策鼓勵(lì)和市場(chǎng)引導(dǎo)以激發(fā)更多企業(yè)加入一致性評(píng)價(jià)的中來(lái)，讓醫(yī)藥改革惠及更多患者。