梁月娥，楊彬麗，張銘秀，韋玉喜，劉夢玲，鄭廣進

(廣西民族師范學院，廣西高校桂西南特色植物資源化學重點實驗室培育基地，廣西 崇左 532200)

4-(硫)色滿酮是許多天然產(chǎn)物分子中的核心結(jié)構(gòu)[1]，其衍生物具有抗炎[2]、抗血小板聚集[3]、抗真菌[4-5]和抑菌[6-7]等廣泛的生物活性。嘧啶類化合物也具有除草[8]、抑菌[9]和抗真菌[10]等生物活性。目前，國內(nèi)外對4-(硫)色滿酮的結(jié)構(gòu)改造主要集中在其2位和3位上，對4位的改造相對較少，將4-(硫)色滿酮的4位酮羰基與嘧啶衍生物縮合生成Schiff堿類化合物更是鮮有報道。本文根據(jù)活性結(jié)構(gòu)拼接原理，設(shè)計合成了6個含嘧啶環(huán)的4-(硫)色滿酮Schiff堿衍生物(圖1)，并進行除草和抑菌活性的研究，以期發(fā)現(xiàn)活性較好的先導化合物，為新型農(nóng)藥的研發(fā)打下基礎(chǔ)。

圖1 目標化合物7a～7f的合成

1 實 驗

1.1 儀器和試劑

XH-200A微波固液相合成/萃取儀；SPX-50C型生化培養(yǎng)箱；Spectrum 65型傅里葉紅外光譜儀，美國Perkin Elmer公司；Bruker Avance 600 MHz核磁共振波譜儀，德國Bruker(TMS為內(nèi)標，DMSO-d6為溶劑)；三重四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀，美國Thermo Fisher Scientific。

所用試劑均為市售分析純。

1.2 4-(硫)色滿酮的合成

在燒瓶中加入20 mmol取代苯(硫)酚和10 mL水，再加入20 mmol氫氧化鈉，攪拌使之溶解；在另一燒杯中加入30 mmol 3-溴丙酸和10 mL水，冰浴下分批加入15 mmol無水碳酸鈉，攪拌直至無氣泡放出。將兩溶液混勻，置XH-200A微波固液相合成/萃取儀中，600 W微波輻射5 min。冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH≈1，靜置1 h。抽濾，水洗，用50%的乙醇重結(jié)晶，得固體化合物2，產(chǎn)物熔點與文獻報道一致(見表1)。

取2 g化合物2溶于10 mL的濃硫酸中，室溫放置8 h。將反應(yīng)液傾至50 g冰水混合物中進行冰解，靜置1 h，抽濾，用5%的碳酸氫鈉溶液將濾餅洗至中性，用50%的乙醇重結(jié)晶，得白色或淺黃色固體化合物3，產(chǎn)物熔點與文獻報道一致(見表1)。

表1 中間體熔點與產(chǎn)率

1.3 2-肼基-4,6-二甲基嘧啶的合成

參考文獻[11]合成2-巰基-4,6-二甲基嘧啶(化合物5)，收率48%，m.p.215～217 ℃。在燒瓶中加入50 mmol化合物5，再加入20 mL無水乙醇和15 mL 80%的水合肼，120 ℃油浴反應(yīng)3 h。冷卻，加入50 mL水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH≈8，靜置1 h，抽濾，水洗至中性，烘干，得白色固體4.36 g，收率63%，m.p. 225～228 ℃。

表2 目標化合物物理參數(shù)和紅外光譜數(shù)據(jù)

1.4 目標化合物的合成

在燒瓶中加入5 mmol 化合物3和5 mmol化合物6，依次加入10 mL DMF、10 mL乙醇和5滴冰醋酸，120 ℃油浴反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入80 mL的冰水混合物中，靜置，抽濾，水洗至中性，用70%的乙醇重結(jié)晶即得目標化合物7a～7f，相關(guān)數(shù)據(jù)見表3和表4。

1.5 除草活性測試

按文獻[12]的方法進行除草活性測試，結(jié)果見表4。

1.6 抑菌活性測試

按文獻[13]的方法進行抑菌活性測試，結(jié)果見表5。

2 結(jié)果與討論

2.1 合 成

由表1可以看出，所合成中間體的熔點與文獻報道值一致，說明中間體的結(jié)構(gòu)是正確的。芳硫丙酸的產(chǎn)率普遍高于芳氧丙酸，這是由于苯硫酚巰基比苯酚的酚羥基更加容易失去質(zhì)子生成負離子，從而更容易發(fā)生親核取代反應(yīng)。

由表2可以看出，化合物7a～7f的IR圖譜均出現(xiàn)明顯的NH、CH3、C=C、C=N等特征基團的吸收峰。

由表3可以看出，由于7a和7c結(jié)構(gòu)中存在強電負性氟原子，其誘導臨近碳產(chǎn)生裂分，故7a和7c的碳譜中發(fā)現(xiàn)4處裂分；由于7a～7f結(jié)構(gòu)中的吡啶環(huán)存在對稱因素，兩個甲基碳出峰重疊，故在圖譜中出現(xiàn)的碳原子的吸收峰均比理論碳原子少兩個。

表3 目標化合物氫譜和碳譜數(shù)據(jù)

續(xù)表3

綜合表2和表3的數(shù)據(jù)，說明目標化合物的結(jié)構(gòu)是正確的。

2.2 除草活性

由表4可以看出，所合成的目標化合物均具有一定的除草活性，其中，對刺莧的抑制率達到80%以上。抑制活性的強弱關(guān)系為：刺莧>牛筋草>青葙子>龍爪茅，其活性隨著濃度的增加而增大，且相同濃度的同一化合物對同種雜草根的抑活性大于對莖的抑制。

表4 化合物7a～7f的除草活性

2.3 抑菌活性

由表5可以看出，7b對小麥冠腐病菌表現(xiàn)出較強的抑菌活性，在50 mg/L下的抑制率達到87.60%，與陽性對照藥多菌靈接近。其他目標化合物對供試病原菌的也表現(xiàn)出一定的抑菌活性，其活性隨著濃度的增加而增大。

表5 化合物7a～7f的除草活性

續(xù)表5

3 結(jié) 論

本文利用活性結(jié)構(gòu)拼接原理設(shè)計合成了6個含嘧啶環(huán)的4-(硫)色滿酮Schiff堿衍生物，通過IR、1H NMR和13C NMR確證了其結(jié)構(gòu)，生物活性測試結(jié)果表明，目標化合物在50～200 mg/L測試濃度下均具有一定的除草和抑菌活性，其活性隨著濃度的增加而增大。其中，7a～7f在50 mg/L下對刺莧根的抑制率達到80%以上，7b在50 mg/L下對小麥冠腐病菌的抑制率達到85%以上。本類化合物可以作為先導化合物進行進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。