吳智勇，徐永霞，王芬，惠燦燦，程雨微，孫艷

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病房?jī)?nèi)分泌科，安徽合肥 230022

糖尿病和甲狀腺相關(guān)疾病是目前兩種最常見(jiàn)的慢性內(nèi)分泌代謝疾病。 2013 年，我國(guó)第7 次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，18 歲及以上成人糖尿病患病率為10.4%，且比例仍在持續(xù)上升[1]。 甲狀腺相關(guān)疾病包括甲狀腺功能異常、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腫瘤等，其發(fā)病率逐年升高。 研究表明糖尿病人群合并甲狀腺功能異常的患病率高達(dá)10%以上[2]，且為非糖尿病人群的2~3 倍，提示糖尿病與甲狀腺相關(guān)疾病可能存在一定相關(guān)性， 近年來(lái)也引起了研究者們的廣泛關(guān)注， 但對(duì)于老年糖尿病患者與甲狀腺疾病的相關(guān)性研究相對(duì)較少。 而甲狀腺疾病與認(rèn)知功能減退的密切關(guān)聯(lián)可能會(huì)進(jìn)一步加重老年糖尿病患者認(rèn)知功能的損害。對(duì)此，該文針對(duì)老年糖尿病患者這一特殊群體，通過(guò)對(duì)2019 年1—12 月該院住院治療的240 例2 型糖尿病患者的調(diào)查，分析其甲狀腺相關(guān)指標(biāo)及臨床指標(biāo)，尋找老年2型糖尿病與甲狀腺疾病間可能的關(guān)聯(lián)， 為臨床診治老年糖尿病及改善預(yù)后提供相關(guān)線索?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部?jī)?nèi)分泌科住院治療的240 例2 型糖尿病患者，根據(jù)患者年齡分為非老年組（年齡≤60 歲）和老年組（年齡＞60歲），其中非老年組113 例，老年組127 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1999 年WHO 糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有典型的糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食及不明原因的體質(zhì)量下降，即“三多一少”癥狀），一次空腹血糖≥7.0 mmol/L 或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L 或葡 萄 糖 負(fù) 荷 實(shí) 驗(yàn) 后 （oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L；如無(wú)典型癥狀，需兩次血糖達(dá)標(biāo)診斷方可成立[1]。其中隨機(jī)血糖是指不考慮前次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖值。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病及甲狀腺相關(guān)的嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥的患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、嚴(yán)重感染及腫瘤患者。該研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所選病例患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 由?？漆t(yī)師詳細(xì)詢問(wèn)所有研究對(duì)象的病史及一般臨床資料，包括患者年齡、性別、糖尿病病程、文化程度，并測(cè)量血壓。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有研究對(duì)象于入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血樣，采用直接化學(xué)發(fā)光法測(cè)定：空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖基化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHB）、 白蛋白（albumin,ALB）、胱抑素（cystatin-C, Cys-C）、總膽固醇（total cholesterol, TCH）、三酰甘油（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol-C,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol-C, LDL-C）、 極低密度脂蛋白膽固醇（verylow-densitylipoproteincholesterol-C,VLDL-C）、脂蛋白 a（lipoprotein a, Lpa）、鐵蛋白（serum ferritin,SF）以及三碘甲狀腺氨酸 (triiodothyronine, T3) 、甲狀腺素(thyroxine,T4)、促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone,TSH)；采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定：抗甲狀腺球蛋白抗體 (anti-thyroglobulin antibodies,TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)及甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)；Pearson 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比

兩組性別（非老年組男85 例，女28 例，老年組男 86 例，女 41 例）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.644，P＞0.05）；兩組年齡、糖尿病病程、收縮壓及舒張壓對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組臨床指標(biāo)中 FBG、ALB、Cys-C、TCH、TG、HDL-C、VLDL-C、LPa 及 SF 對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比（）

表1 兩組一般資料對(duì)比（）

項(xiàng)目 非老年組（n=113） 老年組（n=127） t 值 P 值年齡（歲）病程（年）收縮壓mmHg）舒張壓mmHg）FBG（mmol/L）GHB(%)ALB(g/L)Cys-C（mg/L）TCH（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-Cmmol/L）LDL-Cmmol/L）VLDL-C（mmol/L）ApoA(g/L)LPa(mg/L)SF(ng/mL)51.46±6.52 8.29±6.50 127.11±15.10 81.65±9.95 8.36±3.00 8.12±1.97 42.40±3.51 1.06±0.31 4.51±0.89 2.13±1.42 1.08±0.30 2.65±0.77 0.79±0.53 1.48±0.30 125.22±139.94 323.76±227.10 71.05±7.85 13.89±8.62 132.17±21.92 71.82±10.49 7.35±2.09 7.77±1.69 41.39±3.88 1.32±0.39 4.26±0.93 1.47±0.87 1.21±0.33 2.51±0.84 0.60±0.65 1.54±0.31 226.29±281.46 224.24±240.61-21.107-5.700-2.087 7.384 2.974 1.438 2.096-5.748 2.076 4.246-3.224 1.346 2.468-1.485-3.569 3.214＜0.001＜0.001 0.038＜0.001 0.003 0.152 0.037＜0.001 0.039＜0.001 0.001 0.179 0.014 0.139＜0.001 0.001

2.2 兩組甲狀腺相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

甲狀腺相關(guān)指標(biāo)比較，兩組TSH、TPOAb 對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且老年糖尿病組均高于非老年糖尿病組； 其他指標(biāo)兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組甲狀腺相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（）

表2 兩組甲狀腺相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（）

甲狀腺指標(biāo) 非老年組（n=113） 老年組（n=127） t 值 P 值T3（nmol/L）T4（nmol/L）TSH(uIU/mL)TPOAb(IU/mL)TgAb(IU/mL)Tg（μg/L）1.84±0.20 103.91±19.06 2.28±1.18 73.99±176.03 30.24±33.52 7.30±1.02 1.83±0.18 102.31±20.49 2.73±1.48 138.81±264.42 41.38±65.59 7.39±1.20 0.580 0.625-2.583-2.257-1.682-0.598 0.563 0.532 0.010 0.025 0.094 0.550

2.3 Pearson 相關(guān)系數(shù)分析

對(duì)240 例2 型糖尿病患者進(jìn)行Pearson 相關(guān)系數(shù)分析， 結(jié)果提示年齡與病程、TSH 呈顯著正相關(guān)（P＜0.01），與 TPOAb 呈正相關(guān)（P＜0.05），空腹血糖與T4 呈正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 Pearson 相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果

3 討論

1980 年， 聯(lián)合國(guó)首次定義了老年糖尿病的概念，即60 歲以上的糖尿病，包括由青年起病、延續(xù)至老年期的糖尿病和老年期才開(kāi)始出現(xiàn)的糖尿病。 老年糖尿病較非老年糖尿病總體病程長(zhǎng)， 且因年齡因素， 相關(guān)慢性并發(fā)癥及合并癥更多且程度更嚴(yán)重[1]。該研究中， 老年糖尿病組病程明顯長(zhǎng)于非老年糖尿病組。

該研究中老年2 型糖尿病組收縮壓較非老年組明顯升高，舒張壓顯著下降，提示老年2 型糖尿病患者脈壓差較大，血管硬化程度更重，這符合老年人高血壓以收縮期血壓升高多見(jiàn)、 血壓波動(dòng)大等特點(diǎn)[3]。Cys-C 能夠調(diào)節(jié)自身功能參與氧化應(yīng)激反應(yīng)， 引起血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致一系列病理生理改變[4]。 研究表明，Cys-C 對(duì)糖尿病多種慢性并發(fā)癥具有早期診斷價(jià)值。 國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)Cys-C 升高是糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。 李新亮[6]證實(shí)了Cys-C（0.72±0.22）mg/L 的高表達(dá)與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)。 該次研究中老年組Cys-C （1.32±0.39）mg/L 明顯升高，提示老年糖尿病患者出現(xiàn)慢性并發(fā)癥的可能更高。 糖尿病是一種體內(nèi)能量代謝紊亂的綜合征。隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，血脂紊亂會(huì)進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化， 最終導(dǎo)致糖尿病血管病變[7]。在該研究中， 老年2 型糖尿病組血脂情況較非老年組明顯改善，HDL-C 顯著提高，TCH、TG、VLDL-C顯著降低，而FBG、ALB 均下降，考慮可能與老年2型組糖尿病病程長(zhǎng)， 治療較正規(guī)， 且飲食控制更嚴(yán)格，血糖、血脂代謝紊亂情況較非老年組好轉(zhuǎn)有關(guān)。但與此同時(shí)老年組白蛋白偏低，需注意控制飲食，攝入過(guò)少后導(dǎo)致老年人肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。 LPa 是一種具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成作用的大分子脂蛋白。 隨著年齡增高和糖尿病病程進(jìn)展，LPa 紊亂進(jìn)一步加重，從而加重患者大血管病變及凝血功能異常[8]。該研究中，老年組LPa 水平顯著高于非老年組，提示老年2 型糖尿病組合并血管病變風(fēng)險(xiǎn)更高。鐵代謝與糖尿病之間存在一定相關(guān)性，而SF 是反映機(jī)體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)。 國(guó)內(nèi)研究指出，2型糖尿病患者SF 水平顯著高于正常人群， 且與空腹血糖[9]、低密度脂蛋白水平及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[10]。該研究中老年糖尿病組空腹血糖、鐵蛋白水平顯著低于非老年組，與之類似。

在糖尿病患者中，甲狀腺功能異常較常見(jiàn)，特別是亞臨床甲減。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)簡(jiǎn)單回顧分析指出，我國(guó)糖尿病人群合并甲狀腺功能異常的患病率高達(dá)15.7%~40.0%，其中以亞臨床甲減發(fā)病率最高[11]。 TPOAb 是一種甲狀腺組織的自身抗體， 其形成與甲狀腺組織發(fā)生免疫性損傷及甲狀腺功能減退密切相關(guān)[12]。該次研究發(fā)現(xiàn)老年2 型糖尿病組TSH、TPOAb 顯著升高，且年齡與TSH、TPOAb 存在正相關(guān)。 這提示老年糖尿病患者中罹患甲狀腺功能減退（主要為亞臨床甲減）及慢性甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高， 其可能與甲狀腺免疫紊亂更嚴(yán)重有關(guān)。 王明雪等[13]指出，在低齡人群中，年齡與TSH 水平的相關(guān)性不大， 但隨著年齡的增長(zhǎng)， 兩者間的相關(guān)性顯著增強(qiáng)， 這與該研究結(jié)果類似。 一項(xiàng)涉及2 705 例橋本甲狀腺炎患者的近期研究顯示，成人組 TPOAb 水平（P50:1311.50 IU/mL）明顯低于兒童組 （P50:6626.00 IU/mL）， 且老年（P50:1 312.00 IU/mL）與非老年女性（P50:1 341.00 IU/mL）患者的 TPOAb 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）[14]，這顯然與該次結(jié)果是矛盾的。 這也提示可能有更多因素誘導(dǎo)甲狀腺相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展。

如前文所述， 糖尿病與甲狀腺相關(guān)性疾病存在一定關(guān)聯(lián)。 既往資料顯示，1 型糖尿病成年患者罹患自身免疫甲狀腺疾?。ˋITD）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15]。 2型糖尿病主要臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為胰島素抵抗。 研究表明，在甲狀腺功能正常的情況下，血TSH 水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)，但具體機(jī)制尚無(wú)定論。Jun JE 等[16]對(duì)一組甲狀腺功能正常且無(wú)糖尿病的正常人群進(jìn)行了為期6 年的隨訪，風(fēng)險(xiǎn)模型提示當(dāng)血TSH 增加1mU/L，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)隨之顯著增加。 這均提示TSH 的升高可能與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生有著潛在的聯(lián)系。龍入虹[17]指出，GHB 及糖尿病病程是糖尿病合并甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素。 該研究也對(duì)老年糖尿病組進(jìn)行了多元線性回歸分析及Logistic 回歸分析，但未發(fā)現(xiàn)能夠有力證明糖尿病與甲狀腺關(guān)系的相關(guān)證據(jù)。其原因與樣本量小及選擇偏倚相關(guān)。同時(shí)進(jìn)行了Pearson 相關(guān)系數(shù)分析， 結(jié)果提示年齡與病程、TSH 成顯著正相關(guān)，與TPOAb 成正相關(guān)，顯示了年齡因素與甲減和甲狀腺免疫紊亂的關(guān)聯(lián)。 該次研究對(duì)象大多為就醫(yī)率良好、 長(zhǎng)期治療且依從性高的患者，故老年組血糖、血脂等紊亂較非老年組反而有所改善，因此未發(fā)現(xiàn)血糖、GHB、血脂等代謝因素與甲狀腺指標(biāo)的強(qiáng)相關(guān)性， 這反映了真實(shí)世界中住院2型糖尿病患者甲狀腺狀況。 該次研究還發(fā)現(xiàn)空腹血糖與T4 呈正相關(guān)，這可能與高糖產(chǎn)生的糖毒性導(dǎo)致胰島素缺乏加重，阻止了T4 向T3 的轉(zhuǎn)化[18]，這也從側(cè)面說(shuō)明了血糖對(duì)甲狀腺代謝功能的影響。

綜上所述，隨著年齡增長(zhǎng)，在2 型糖尿病患者中出現(xiàn)甲狀腺免疫狀況紊亂及發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，在老年2 型糖尿病患者中應(yīng)關(guān)注甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的變化， 而對(duì)于甲狀腺功能及抗體異常的患者, 應(yīng)積極隨訪，經(jīng)全面評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)后酌情進(jìn)行甲狀腺功能異常的治療， 綜合評(píng)價(jià)治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益， 為制訂老年糖尿病合并甲狀腺異常的治療策略提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。