高 艷

(無限極(中國)有限公司，廣東 廣州 510000)

2020年6月發(fā)布的《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》明確規(guī)定化妝品在注冊、備案前需開展安全評估，這是我國的化妝品法規(guī)文件首次明確提出將安全評估納入化妝品監(jiān)管中。為配合《條例》實(shí)施，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則(2021年版)》，用于規(guī)范和指導(dǎo)化妝品安全評估工作，并于2021年5月1日起實(shí)施。根據(jù)《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則(2021年版)》，化妝品安全評估報(bào)告要包含摘要、產(chǎn)品簡介、產(chǎn)品配方、配方設(shè)計(jì)原則、配方中各成分的安全評估、可能存在的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)評估、風(fēng)險(xiǎn)管控措施或建議、安全評估結(jié)論、安全評估人員簽名、安全評估人員簡歷、參考文獻(xiàn)、附錄等12項(xiàng)內(nèi)容。這12項(xiàng)可以分為兩部分，前六項(xiàng)為安全信息部分，后六項(xiàng)為安全評價(jià)部分。本研究以含氟兒童牙膏為例，講述了含氟兒童配方安全信息內(nèi)容，為牙膏配方的安全性評估提供具體實(shí)施方法及參考實(shí)例，暫不對安全評價(jià)部分作討論。

1 安全信息分析

1.1 產(chǎn)品描述

產(chǎn)品名稱為兒童防蛀牙膏，用于清潔口腔，預(yù)防兒童齲齒。使用人群為3～12歲兒童。使用方法：擠取適量牙膏置于牙刷上，放在牙齒上，清潔牙齒，刷牙后吐出并以清水漱口，建議每天早晚兩次刷牙。本產(chǎn)品為兒童牙膏，可每日使用，作用于口腔，暴露方式口腔直接攝入。

3～12歲兒童年齡段跨越大，每次刷牙使用牙膏量及吞服的風(fēng)險(xiǎn)不同。與其他年齡段兒童相比，3歲兒童平均體重最輕、吞咽牙膏風(fēng)險(xiǎn)最高。因此，較其他年齡段，3歲兒童的系統(tǒng)暴露量大、暴露風(fēng)險(xiǎn)最大。本研究采用參考資料給出的兒童體重12.5kg和每日牙膏攝入量1.06g來計(jì)算系統(tǒng)暴露量；原料進(jìn)入體內(nèi)吸收比例，以100%計(jì)。按以下公式計(jì)算系統(tǒng)暴露值SED、安全邊界值MoS。

SED =A產(chǎn)品單位體重日攝入量 × C原料在成品中的濃度 × D原料經(jīng)口攝入后被吸收的比例

SED (mg/kg bw/d)為系統(tǒng)暴露量；A(mg/kg bw/d)為每千克體重每日暴露的牙膏量；C(%)為原料在成品中的濃度；D(%)為原料經(jīng)口攝入后，被吸收的比例。

其中，A=每日牙膏攝入量/體重。

MoS=NOAEL / SED

NOAEL(mg/kg bw/d)為該原料未觀察到有害作用最高劑量或暴露水平。

MoS為安全邊界值，MoS≥100時(shí)，可以判定原料是安全的。如原料的MoS<100，其可能有一定的風(fēng)險(xiǎn)，需通過優(yōu)化暴露模型或數(shù)據(jù)等進(jìn)一步評估。

1.2 牙膏配方原料組成

在售的兒童牙膏以啫喱膏居多，本研究選取水合硅石體系的兒童牙膏配方進(jìn)行安全性評估，具體配方如表1所示。

寫配方列表時(shí)，需要對復(fù)合原料組成進(jìn)行拆分，原料中的副產(chǎn)物也需要列明。例如增稠劑羧甲基纖維素鈉(CMC)，根據(jù)《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 羧甲基纖維素鈉(GB 1886.232-2016)》和《口腔清潔護(hù)理用品 牙膏用羧甲基纖維素鈉(QB/T 2318-2012)》以及結(jié)合CMC生產(chǎn)工藝，可知CMC原料中水分含量≤7%、乙醇酸鈉和氯化鈉含量≤1%、羧甲基纖維素鈉含量≥92%，將原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定各組分的具體值寫進(jìn)配方表中，計(jì)算各組分在終產(chǎn)品中的占比。

將表1所列的原料與《牙膏用原料規(guī)范(GB22115-2008)》、《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015)》中規(guī)定的禁用組分、限用成分一一進(jìn)行核對，檢查是否含有禁用組分以及限用成分含量是否符合規(guī)定，同時(shí)核對所有原料是否已被《已使用化妝品原料目錄(2021年版)》收錄，以及核對所用原料是否符合本公司原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

經(jīng)核對，表1中所用原料均不含《牙膏用原料規(guī)范(GB22115-2008)》、《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015)》中規(guī)定的禁用組分，且限用成分使用量也符合規(guī)范要求。

表1 兒童牙膏配方

1.3 配方設(shè)計(jì)原則

本研究所選的配方只是舉例，不代表實(shí)際產(chǎn)品。從香精、色素、表面活性劑、防腐劑等方面分析配方設(shè)計(jì)目的。

兒童時(shí)期是形成刷牙習(xí)慣重要階段，好的刷牙習(xí)慣可以有效保護(hù)牙齒、預(yù)防齲齒。刷牙時(shí)的樂趣和口感，對小朋友愛上刷牙有很大幫助，所以要選用水果類或兒童愛吃的食物類的香精，如草莓冰淇淋香精；外觀上調(diào)制成草莓冰淇淋質(zhì)感，于是設(shè)計(jì)成淺粉色，增強(qiáng)對兒童吸引力。因此，選用CI 77891和CI 16035兩款色素來調(diào)配。

添加防腐劑是為了防止產(chǎn)品在生產(chǎn)和使用過程中感染微生物，防止腐敗變質(zhì)?？紤]到吞咽風(fēng)險(xiǎn)，兒童牙膏的防腐劑建議選用食品添加劑中允許的防腐劑，因此本配方選用苯甲酸鈉。苯甲酸鈉屬于食品添加劑，CNS號(hào)17.002，在食品中作防腐劑使用時(shí)最大使用量可達(dá)1.0%。

兒童的口腔黏膜較敏感，牙膏中表面活性劑選用要謹(jǐn)慎。月桂醇硫酸酯鈉在牙膏中作為發(fā)泡劑使用已有70多年歷史。目前市場上90%以上的牙膏添加月桂醇硫酸酯鈉，大多數(shù)兒童牙膏也是采用它作為發(fā)泡劑。因此，本配方也是采用月桂醇硫酸酯鈉作為主發(fā)泡劑，考慮其刺激性，故降低了使用量，并添加少量月桂酰肌氨酸鈉與之復(fù)配，即能降低配方的刺激性，又有較好的口感。

1.4 配方中各成分的安全評估

對表1兒童牙膏配方中各成分進(jìn)行安全評估，結(jié)果見表2。

表2 配方中各成分的安全評估

CIR專家小組對月桂醇硫酸酯鈉(SLS)安全評估結(jié)論是：SLS用于不連續(xù)、短暫使用，然后用清水徹底沖洗皮膚的表面是安全的；用于長期接觸皮膚的產(chǎn)品，濃度不應(yīng)超過1%。新研究證實(shí)SLS是有刺激性的，對駐留型產(chǎn)品要限制濃度SLS在1%。同時(shí)，CIR指出SLS可能會(huì)提高配方中其他成分的滲透性，建議在配方中要考慮這些信息。

氯化鈉的毒理學(xué)終點(diǎn)：急性毒性：急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)顯示該原料為低毒級(jí)別，急性吸入和經(jīng)皮毒性試驗(yàn)顯示該原料為實(shí)際無毒級(jí)別。刺激性：該原料對皮膚有輕微或無刺激性，對眼睛中等刺激性。皮膚致敏性：該原料對皮膚無致敏性。氯化鈉(作為食用鹽的主要成分)通常用于烹飪、調(diào)味品和食品防腐劑。FDA將氯化鈉歸類為GRAS食品添加劑，成年人的平均每日鈉攝入量在2～5克之間。氯化鈉不屬于致癌物質(zhì)、不屬于致突變性物質(zhì)、無生殖發(fā)育毒性。系統(tǒng)毒性：健康成年男子每天攝入35～40克氯化鈉，可見水腫。連續(xù)2年每天在大鼠飲食中給予4%氯化鈉會(huì)導(dǎo)致大鼠血壓升高，該劑量可被視為過度暴露，LOEL<4%，計(jì)算的LOAEL為2533 mg/kg/d。采用LOAEL計(jì)算MoS時(shí)應(yīng)增加不確定因子3。

糖精鈉的毒理學(xué)終點(diǎn)：急性毒性：急性經(jīng)口、吸入和經(jīng)皮毒性試驗(yàn)顯示該原料為實(shí)際無毒級(jí)別。刺激性：該原料對皮膚和眼睛無刺激性。皮膚致敏性：該原料對皮膚無致敏性。致突變性：Ames試驗(yàn)未顯示該原料有潛在基因突變性。致癌性：長達(dá)24年在猴子飲食中給予25 mg/kg bw/d劑量的該原料，結(jié)果顯示該原料無致癌性。生殖發(fā)育毒性：根據(jù)CLP指南，該化學(xué)品可能被歸類為第2類生殖/發(fā)育毒物。生殖毒性試驗(yàn)中，將7天預(yù)產(chǎn)期內(nèi)CD-1小鼠暴露于試驗(yàn)化學(xué)品劑量濃度為0、0.25%、2.5%和5.0%(w/v)的飲用水中，之后在每個(gè)劑量組內(nèi)隨機(jī)配對(一男一女)，并同居約14周(100天)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在25 mg/ml的劑量濃度下，未觀察到試驗(yàn)化學(xué)品對雄性和雌性CD-1小鼠沒有不良反應(yīng)水平。發(fā)育毒性試驗(yàn)中，親代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，在1%劑量下出現(xiàn)血液指標(biāo)變化，該劑量下對子代動(dòng)物無不良影響。所以子代動(dòng)物NOAEL為1%，親代動(dòng)物L(fēng)OAEL為1%(出生30天后的大鼠，飲水，90天)。系統(tǒng)毒性：13周飲食喂養(yǎng)大鼠20000ppm(1000mg/kg)該原料，未發(fā)現(xiàn)到不良反應(yīng)，該原料的NOAEL是1000mg/kg/d。采用發(fā)育毒性LOAEL=1%(1000 mg/kg bw/day)(口服，90 days)計(jì)算MoS，應(yīng)增加不確定因子3。糖精鈉在《已使用化妝品原料目錄(2021年版)》中記載駐留類產(chǎn)品最高使用量0.5%，在淋洗類產(chǎn)品中沒有標(biāo)注歷史最高使用量。

氟化鈉的毒理學(xué)終點(diǎn)：急性毒性：急性口服毒性試驗(yàn)顯示該原料為中度毒性，經(jīng)口LD50為148.5mg/kg bw。刺激性：有輕微眼刺激性。致敏性：根據(jù)Buehler測試，氟化鈉對豚鼠沒有皮膚致敏性。遺傳毒性：氟鹽不會(huì)直接與DNA相互作用，并且通過適當(dāng)?shù)谋┞锻緩讲粫?huì)產(chǎn)生基因毒性。致癌性：根據(jù)嚙齒類動(dòng)物致癌性研究的結(jié)果，氟化物鹽不太可能存在致癌性風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)毒性：在嚙齒類動(dòng)物中，NaF重復(fù)暴露劑量為≥4 mg /kg bw/d會(huì)導(dǎo)致牙齒發(fā)生變化，更高重復(fù)劑量10和25 mg NaF/kg bw/d會(huì)增加牙齒反應(yīng)，并對骨骼和胃有毒性效應(yīng)。毒性作用的嚴(yán)重程度與劑量和暴露時(shí)間的增加有關(guān)。在對大鼠的終生慢性毒性研究中，飲用水中175ppm的高濃度氟化鈉與雌性大鼠的骨硬化發(fā)病率增加以及與雄性大鼠骨肉瘤有可疑證據(jù)。生殖/發(fā)育毒性：在大鼠或兔子的致畸學(xué)研究中，或在小鼠3代研究中，未觀察到對生殖或發(fā)育的不良影響。

在歐盟化妝品法規(guī)中，氟化鈉用于單獨(dú)或混合使用時(shí)的口腔衛(wèi)生制劑中使用的最高濃度為0.15%(以氟計(jì))，此濃度對于6歲以下的兒童也是安全的的年齡，前提是兒童使用豌豆大小的牙膏，并在成人的監(jiān)督下刷牙。國家標(biāo)準(zhǔn)《牙膏(GB/T 8372-2017)》規(guī)定兒童牙膏中氟含量≤0.11%。

1.5 風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)分析

化妝品中可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)是指由化妝品原料帶入、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生或帶入的，可能對人體健康造成潛在危害的物質(zhì)。本產(chǎn)品的生產(chǎn)符合國家相關(guān)法律法規(guī)，對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品包裝材料進(jìn)行嚴(yán)格的管理和控制。按照《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則》的要求，基于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平，可能由原料、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生或帶入的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)如表3。

表3 產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)危害識(shí)別表

該配方委托合規(guī)的第三方檢測機(jī)構(gòu)按《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015年版)》對鉛、砷、汞、鎘、二噁烷進(jìn)行檢測，檢驗(yàn)結(jié)果符合《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015年版)》對化妝品中有害物質(zhì)限量的限值要求。

該配方委托合規(guī)的第三方檢測機(jī)構(gòu)檢測，產(chǎn)品的菌落總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)、耐熱大腸菌群、 銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌結(jié)果符合《牙膏(GB/T 8372-2017)》的限值要求；產(chǎn)品的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)果符合要求。

對試產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)結(jié)果表明，高低溫、常溫、凍融循環(huán)等條件下放置，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、外觀、顏色、氣味、pH值、粘度、活性物含量等均未見明顯變化。

2 總結(jié)

化妝品安全性評價(jià)程序?yàn)槲：ψR(shí)別、劑量-反應(yīng)關(guān)系評估、暴露評估和風(fēng)險(xiǎn)特征描述。安全信息分析中的產(chǎn)品信息、配方表、原料組成及用量、風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)識(shí)別等信息屬于危害識(shí)別范疇；確定各成分毒理學(xué)終點(diǎn)、歷史最高使用量等信息屬于劑量-反應(yīng)關(guān)系評估范疇；計(jì)算系統(tǒng)暴露量屬于暴露評估范疇。MoS、TTC等信息屬于風(fēng)險(xiǎn)特征描述。本研究的安全分析信息是按照化妝品安全性評價(jià)的4個(gè)程序來進(jìn)行的。

乳牙釉質(zhì)厚度約為恒牙的1/2，硬度小于恒牙。較恒牙，乳牙易磨耗。針對兒童牙膏可能需要增加牙膏對牙釉質(zhì)磨損風(fēng)險(xiǎn)分析與評估。由于目前技術(shù)上欠缺合理評價(jià)牙膏對牙釉質(zhì)磨損情況的檢測方法，安全評估上可以考慮采用其他證據(jù)來進(jìn)行分析。例如，磨料的磨損值、銅耗值等。