陳創(chuàng)歡　王振常2　甘鈞元

[摘要] 目的 采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效。 方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方及PubMed、Eambase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2021年10月，檢索關(guān)于安絡(luò)化纖丸（ALX）聯(lián)合恩替卡韋（ETV）治療慢性乙型肝炎肝纖維化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)采用Cochrane評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采用Revman5.3版軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 共有10個(gè)RCT納入本研究。Meta分析顯示，HA[MD=-67.75，95%CI（-83.02，-52.47），Z=8.69，P<0.00001]、LN[MD=-45.20，95%CI（-64.12，-26.29），Z=4.68，P<0.00001]、PCⅢ[MD=-57.86，95%CI（-76.47，-39.24），Z=6.09，P<0.00001]、Ⅳ-C[MD=-46.47，95%CI（-60.31，-32.63），Z=6.58，P<0.00001]、ALT[MD=-17.92，95%CI（-29.87，-5.9），Z=2.94，P=0.003]、脾臟厚度[SMD=-0.92，95%CI（-1.33，-0.52），Z=4.46，P<0.00001]。兩組患者在改善門(mén)靜脈內(nèi)徑方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋能顯著改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的血清肝纖維化指標(biāo)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及脾臟厚度。

[關(guān)鍵詞] 安絡(luò)化纖丸;恩替卡韋;肝纖維化;慢性乙型肝炎;Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）15-0016-05

Meta-analysis of therapeutic effect of Anluohuaxian pill combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis

CHEN Chuanghuan WANG Zhenchang GAN Junyuan

1.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530001，China;2.Department of Spleen， Stomach and Liver Diseases， Guangxi International Zhuang Medicine Hospital， Nanning 530219，China

[Abstract] Objective To evaluate the therapeutic effect of Anluohuaxian pill combined with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis. Methods Published literatures in CNKI， VIP， Wanfang， PubMed， Embase and Cochrane databases were searched by computer. Retrieval time was from when the databases were set up to October 2021. The randomized controlled trials （RCTS） of Anluohuaxian pill （ALX） combined with entecavir （ETV） in the treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis were reviewed. The Cochrane evaluation tool was used to evaluate the risk of bias for the included literatures， and the Revman5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 10 RCTs were included in this study. Meta-analysis showed HA [MD=-67.75，95%CI（-83.02，-52.47），Z=8.69，P<0.00001]， LN[MD=-45.20，95%CI （-64.12， -26.29），Z=4.68，P<0.00001]， PC Ⅲ[MD=-57.86， 95%CI （-76.47， -39.24）， Z=6.09， P<0.00001]，Ⅳ-C[MD=-46.47， 95%CI （-60.31，-32.63），Z=6.58，P<0.00001]， ALT [MD=-17.92，95%CI（-29.87，-5.9），Z=2.94，P=0.003]， and the spleen thickness [SMD=-0.92， 95%CI （-1.33，-0.52），Z=4.46，P<0.00001]. No statistically significant difference was observed in improving portal vein inner diameter between the 2 groups（P>0.05）. Conclusion Anluohuaxian pill combined with entecavir can significantly improve the serum liver fibrosis index， glutamic-pyruvic transaminase and spleen thickness in patients with chronic hepatitis B liver fibrosis.7E529C55-1736-46C6-B833-FD90115C963E

[Key words] Anluohuaxian pill; Entecavir; Liver fibrosis; Chronic hepatitis B; Meta-analysis

肝纖維化（hepaticfibrosis，HF）是由于病毒感染、寄生蟲(chóng)、藥物等多種因素在多分子通路的協(xié)同作用下引起細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）過(guò)度沉積或降解而導(dǎo)致肝功能異常的一種可逆的肝組織損傷過(guò)度修復(fù)反應(yīng)[1]。隨著病程進(jìn)展，不加以控制，會(huì)發(fā)展成為肝硬化[2]，甚至肝癌（hepaticcellcarcinoma，HCC）的發(fā)生[3]。據(jù)研究報(bào)道，全球約20億人感染乙型肝炎病毒[4]，而我國(guó)是世界上感染人數(shù)最多的國(guó)家，據(jù)研究表明，我國(guó)超過(guò)60% HF及80% HCC均與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染相關(guān)[5]。據(jù)研究報(bào)道，早期肝纖維化是可逆的，因此預(yù)防肝病發(fā)展的關(guān)鍵在于早期干預(yù)及阻止HF的發(fā)展[6]，針對(duì)HBV感染所致的HF，核苷酸類(lèi)和干擾素抗病毒為目前的主流用藥，其次有效控制HBV復(fù)制，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生率，甚或改善肝纖維化的作用。但是，單純的抗病毒治療容易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)增多。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療肝纖維化方面具有獨(dú)到見(jiàn)解處。近年來(lái)，在抗病毒、抑制肝纖維化及改善肝功能等方面的文獻(xiàn)報(bào)道中，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋療效顯著，但仍缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)支持。本文通過(guò)全面檢索關(guān)于安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的文獻(xiàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)納入研究進(jìn)行meta分析，以期為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索國(guó)內(nèi)外發(fā)表的安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化（randomized controlled? trial，RCT）的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2021年10月。以中文檢索詞“肝纖維化、乙型肝炎、安絡(luò)化纖丸、恩替卡韋”為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普三個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索;以“Liver Cirrhosis、Hepatitis B、AnluoHuaxian、Entecavir”為檢索詞，在PubMed、Eamaese及Cochrane三個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。檢索方式采用主題詞與自由詞相結(jié)合。

1.2 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）研究類(lèi)型：安絡(luò)化纖丸與恩替卡韋兩者聯(lián)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的RCT試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）[7]的慢性乙型肝炎肝纖維化患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋、對(duì)照組為單用恩替卡韋。（4）療程≥48周。（5）結(jié)局指標(biāo)：①肝纖四項(xiàng)：透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）;②肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）;③影像學(xué)指標(biāo)：門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度。納入文獻(xiàn)語(yǔ)言限定中英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? 滿(mǎn)足以下1條或多條者予排除：①文獻(xiàn)類(lèi)型：綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;②由其他原因引起的肝纖維化，如肝吸蟲(chóng)感染、酒精等;③合并甲、丙等病毒性肝炎及肝惡性腫瘤、肝性腦病等嚴(yán)重肝病;④數(shù)據(jù)缺失及研究方案不完整;⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

以2位研究員單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，遇分歧時(shí)，由第3位研究員進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)。對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與整理，采用Cochrane評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)價(jià)，以“低風(fēng)險(xiǎn)”“中風(fēng)險(xiǎn)”及“高風(fēng)險(xiǎn)”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)下列6個(gè)條目[8]的具體內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目包括：（1）是否隨機(jī)分配以及隨機(jī)方法;（2）是否分配隱藏;（3）是否采用盲法（單盲、雙盲）;（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果;（6）其他偏倚來(lái)源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)資料，采用Revman5.3版本軟件進(jìn)行meta合并分析。效應(yīng)量方面，采用95%可置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示，納入結(jié)局指標(biāo)中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為二分類(lèi)變量，則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量;肝纖四項(xiàng)、ALT、門(mén)靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度為連續(xù)型變量，則采用均數(shù)差（meandifference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性方面，若I2>50%，提示有顯著異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。若I2≤50%，提示無(wú)顯著異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。采用倒漏斗圖法分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

通過(guò)計(jì)算機(jī)共檢索出140篇文獻(xiàn)，初篩符合文獻(xiàn)共59篇，復(fù)篩文獻(xiàn)共28篇，然后仔細(xì)對(duì)全文進(jìn)行閱讀，最終納入10篇RCT文獻(xiàn)[9-18]。納入研究的干預(yù)組與對(duì)照組患者的年齡、性別、病程等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，基線(xiàn)具有可比性。干預(yù)組恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療，對(duì)照組單用恩替卡韋治療，療程為48周、6個(gè)月或12個(gè)月。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入10項(xiàng)RCT中，在隨機(jī)分配方法方面，均采用隨機(jī)分組，有3項(xiàng)研究[16-18]描述采用數(shù)字隨機(jī)方法，余研究未詳細(xì)描述隨機(jī)方法;在結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性方面，其中1項(xiàng)研究[13]存在數(shù)據(jù)不完整，對(duì)照組有1例患者脫落出組，余研究數(shù)據(jù)均完整;在分配隱藏、盲法及隨訪(fǎng)方面，均未提及。綜上，說(shuō)明本文納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，在一定程度上會(huì)降低本研究的證據(jù)強(qiáng)度及可信性。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 透明質(zhì)酸? 共有10項(xiàng)RCT報(bào)道透明質(zhì)酸，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I²=93%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-67.75[-83.02，-52.47]，Z=8.69，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低透明質(zhì)酸方面明顯高于單用恩替卡韋組。見(jiàn)圖1。7E529C55-1736-46C6-B833-FD90115C963E

2.3.2 層黏連蛋白? 共有10項(xiàng)RCT報(bào)道層黏連蛋白，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I²=96%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-45.20[-64.12，-26.29]，Z=4.68，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低層黏連蛋白方面明顯高于單用恩替卡韋組。見(jiàn)圖2。

2.3.3 Ⅲ型前膠原? 共有10項(xiàng)RCT報(bào)道Ⅲ型前膠原，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I²=95%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-57.86[-76.47，-39.24]，Z=6.09，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低Ⅲ型前膠原方面明顯高于單用恩替卡韋組。見(jiàn)圖3。

2.3.4 Ⅳ型膠原? 共有9項(xiàng)RCT報(bào)道Ⅳ型膠原，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I²=91%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-46.47[-60.31，-32.63]，Z=6.58，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低Ⅳ型膠原方面明顯高于單用恩替卡韋組。見(jiàn)圖4。

2.3.5 谷丙轉(zhuǎn)氨酶? 共有9項(xiàng)RCT報(bào)道谷丙轉(zhuǎn)氨酶，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I²=98%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MD=-17.92[-29.87，-5.9]，Z=2.94，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003<0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶方面明顯高于單用恩替卡韋組。見(jiàn)圖5。

2.3.6 門(mén)靜脈內(nèi)徑? 共有5項(xiàng)RCT報(bào)道門(mén)靜脈內(nèi)徑，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I²=92%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-0.57[-1.31，0.16]，Z=1.53，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低門(mén)靜脈內(nèi)徑方面與單用恩替卡韋組無(wú)差別。見(jiàn)圖6。

2.3.7 脾臟厚度? 共有5項(xiàng)RCT報(bào)道脾臟厚度，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.002，I²=76%），提示異質(zhì)性顯著，以用藥方案及療程進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性仍高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，SMD=-0.92，[-1.33，-0.52]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸組在降低脾臟厚度方面明顯高于單用恩替卡韋組。見(jiàn)圖7。

2.3.8 倒漏斗圖分析 以透明質(zhì)酸指標(biāo)作倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚觀(guān)察，結(jié)果提示漏斗不對(duì)稱(chēng)，存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8。

3 討論

肝纖維化在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上并無(wú)確切記載，但按其癥狀可歸屬“黃疸”“脅痛”“積聚”“鼓脹”等范疇，致病因素有外感六淫疫毒、內(nèi)括七情內(nèi)傷等[19]，以“毒”“瘀”“痰”“虛”致正虛邪盛，邪毒入絡(luò)，肝絡(luò)受損，氣滯血瘀為主要病機(jī)。臨床研究表明，活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎等治療方法可有效延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展[20]。近些年來(lái)報(bào)道中醫(yī)藥治療肝纖維化的相關(guān)文獻(xiàn)日益增多，因中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)[21]，且在改善血清肝纖維指標(biāo)、縮小脾臟等方面療效出色，目前已成為治療肝纖維化的新方向，其中以安絡(luò)化纖丸等中藥復(fù)方為代表[22]。安洛化纖丸由三七、牛黃、地黃、水蛭、雞內(nèi)金、瓦楞子、白術(shù)、郁金、牡丹皮、水牛角、僵蠶、地龍等中藥組成，全方以肝脾雙補(bǔ)為主要特點(diǎn)，共奏涼血散結(jié)、養(yǎng)肝活血之功。其中，三七具有活血化瘀之功效，其提取物三七總皂苷對(duì)肝纖維化的肝組織有保護(hù)作用[23]。恩替卡韋是目前治療主要的抗病毒藥物之一，需長(zhǎng)期服藥[24]，且無(wú)法有效阻止肝纖維化進(jìn)展及降低肝癌發(fā)生率，故僅采取針對(duì)病因的方式進(jìn)行抗病毒治療仍不夠，還需聯(lián)合抗纖維化藥物。石栓柱等[25]研究表明，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋能促使肝纖維降解吸收，減緩纖維化進(jìn)程。聶紅明等[26]研究表明恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸能顯著激活角質(zhì)酶，加速纖維化的分解，進(jìn)而可以緩解，甚至逆轉(zhuǎn)纖維化。本meta研究共納入10篇RCT，分析結(jié)果顯示，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋能有效降低肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物（透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及脾臟厚度，與大多數(shù)臨床研究結(jié)果相符，但是在降低門(mén)靜脈內(nèi)徑方面，沒(méi)有明顯的作用。

本研究也存在一些不足與局限性：①關(guān)于偏倚風(fēng)險(xiǎn)，鑒于本文納入的RCT在盲法、分配方法及分配隱藏上均未提及，總體質(zhì)量不高，故在一定程度上會(huì)造成偏倚，影響證據(jù)的可信度。②關(guān)于異質(zhì)性，本文在大部分結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性過(guò)高，按用藥和療程兩個(gè)組內(nèi)因素進(jìn)行亞組分析時(shí)，異質(zhì)性居高不下，這可能與納入病例的肝纖維化分級(jí)的不同有關(guān)。故應(yīng)從整體上提高RCT的質(zhì)量，在試驗(yàn)中心、樣本量、隨機(jī)盲法設(shè)計(jì)等層面上嚴(yán)格限制，才能為高質(zhì)量的meta分析提供前期基礎(chǔ)，為臨床提供強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

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（收稿日期：2021-11-12）7E529C55-1736-46C6-B833-FD90115C963E