霍本念，李晨，賈運濤，宋林，李斌，徐靖，向明鳳，宋鴻宇，艾茂林，尹楠戈，劉耀△

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部·國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心·兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室·兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014；2.中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，重慶 400042）

臨床試驗是驗證藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性的唯一方法，受試者的權(quán)益和安全是首要考慮因素，只有當(dāng)預(yù)期的獲益大于風(fēng)險時，方可實施或繼續(xù)臨床試驗［1］。重大公共衛(wèi)生事件對臨床試驗的實施提出了嚴(yán)峻考驗，很多臨床試驗都面臨諸多新問題和實際困難。臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）不能到院工作和臨床研究監(jiān)查員（CRA）監(jiān)查時受到限制，如何保障項目質(zhì)量，受試者能否按時隨訪，保障受試者連續(xù)用藥和受試者依從性，如何收集臨床試驗數(shù)據(jù)確保試驗可溯源，以及多中心臨床試驗如何實現(xiàn)信息共享等［2-3］。因此，做好疫情暴發(fā)期間臨床試驗的管理工作是臨床試驗相關(guān)方管理者應(yīng)重點考慮的問題。本研究中調(diào)查了重慶市各藥物臨床試驗機構(gòu)（簡稱機構(gòu)）在疫情暴發(fā)期間和復(fù)工期間臨床試驗項目的開展情況，并分析相關(guān)影響因素，為機構(gòu)應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件制訂安全監(jiān)管措施和完善質(zhì)量管理體系建設(shè)提供參考，保障受試者安全和試驗項目質(zhì)量，減少未來突發(fā)公共衛(wèi)生事件對臨床試驗的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象

在重慶市各機構(gòu)辦公且與臨床試驗相關(guān)的人員，包括機構(gòu)人員、倫理人員、研究醫(yī)師、研究護士、CRA、CRC、稽查員及其他。

1.2 問卷設(shè)計［4-8］

對機構(gòu)秘書、倫理委員會秘書、研究醫(yī)師、研究護士、CRA和CRC進行半結(jié)構(gòu)訪談，制訂重大疫情暴發(fā)期間臨床試驗項目的現(xiàn)狀調(diào)查問卷表。

調(diào)查問卷表的內(nèi)容包括以下5個方面。1）基本信息：包括調(diào)查對象擔(dān)任的角色和負責(zé)項目的數(shù)量。2）疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間機構(gòu)的運行情況：包括來訪人員來院要求、機構(gòu)現(xiàn)場辦公開放情況、召開倫理會的頻次和方式、機構(gòu)新項目召開啟動培訓(xùn)會的方式，項目可否篩選新患者入組及已入組患者能否正常訪視。3）疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間臨床試驗啟動前各流程受影響的情況：包括項目立項、倫理審查的速度、項目合同簽署、人遺傳辦申報、新項目啟動是否受阻或減慢。4）調(diào)查疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間臨床試驗受阻的原因：一般情況下，新項目立項是臨床試驗啟動前的第一環(huán)節(jié)和必經(jīng)程序；試驗進行中受試者發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE）或發(fā)生的方案違背得到及時上報是保障受試者安全和權(quán)益的重要措施。分別選擇新項目立項受阻及對SAE或方案違背不能及時上報的原因進行調(diào)查。5）疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間臨床試驗項目研究質(zhì)量的對比情況：包括臨床試驗質(zhì)量受影響因素的分布和項目研究質(zhì)量受影響的分級情況。

項目質(zhì)量的研究評估包括受試者知情同意、受試者合格性（符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）、合并用藥（伴隨用藥）、療效/有效性指標(biāo)、研究藥物管理、實驗室評估、隨機標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)或倫理、SAE、原始文件、研究程序、訪視計劃、文件記錄和其他。試驗質(zhì)量受到的影響分為輕微影響、個別影響、嚴(yán)重影響、極嚴(yán)重影響、不受影響。其中，輕微影響是指項目質(zhì)量受到1～2個方面的影響，但無方案偏離或未發(fā)生與藥品相關(guān)的不良事件（AE）或SAE；個別影響是指項目質(zhì)量受到少于3個方面的影響，僅個別受試者有輕微的方案偏離，但未發(fā)生與藥品相關(guān)的AE或SAE；嚴(yán)重影響是指項目質(zhì)量受到少于5個方面的影響，發(fā)生方案偏離的數(shù)量少于總?cè)藬?shù)的2%或發(fā)生與藥品相關(guān)的AE（＜總?cè)藬?shù)的2%）或SAE（1例）；極嚴(yán)重影響是指項目質(zhì)量受到不少于5個方面的影響，發(fā)生嚴(yán)重的方案偏離的數(shù)量超過3%或與藥品相關(guān)的AE（＞總?cè)藬?shù)3%）或SAE（2例以上）；不受影響是指項目質(zhì)量未受到影響。

1.3 調(diào)查方法

采用橫斷面研究設(shè)計，通過問卷星軟件制作調(diào)查問卷，在重慶市范圍內(nèi)采用方便抽樣聯(lián)合滾雪球抽樣的混合抽樣方式選取調(diào)查對象進行問卷調(diào)查。方便抽樣是指根據(jù)調(diào)查者的方便隨機選取符合調(diào)查對象的樣本，以無目標(biāo)、隨意的方式進行抽樣；滾雪球抽樣是指先隨機選擇部分調(diào)查對象進行調(diào)查，給接受調(diào)查的人員說明調(diào)查目的和可以參與本次調(diào)查的對象，并轉(zhuǎn)發(fā)給符合調(diào)查對象的其他人員的累積過程［9］。

于2021年1月15日至1月31日，通過微信、QQ、電子郵件等方式向調(diào)查對象發(fā)放電子問卷二維碼。預(yù)調(diào)查200份問卷，實際發(fā)放282份，評估調(diào)查對象是否理解問卷的內(nèi)容，遵循自愿參與和匿名原則，并請接受調(diào)查的人員將問卷二維碼發(fā)給身邊符合調(diào)查對象的其他人員。每個手機IP只能完成1次調(diào)查，避免重復(fù)調(diào)查，以保證數(shù)據(jù)真實可靠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共回收282份有效問卷，有效回收率為100.00%。其中，89.01%（251/282）的調(diào)查對象具有參與臨床試驗項目的經(jīng)驗。調(diào)查對象一般資料見表1。

表1 調(diào)查對象一般資料（n=282）Tab.1 General data of respondents（n=282）

2.2 機構(gòu)運行情況

疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間機構(gòu)運行情況見表2。

表2 疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間機構(gòu)運行情況*［例（%）］Tab.2 Operation of the institutions during the outbreak of epidemic and resumption of work*［case（%）］

2.3 臨床試驗各環(huán)節(jié)實施情況

疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間臨床試驗啟動前各流程受影響情況見表3。

表3 疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間臨床試驗啟動前各流程受影響情況*Tab.3 Comparison of the effect on various processes before the initiation of clinical trials during the outbreak of epidemic and resumption of work*

2.4 臨床試驗受阻原因

疫情暴發(fā)期間新項目立項受阻的主要原因為機構(gòu)建議暫緩或不接待（61.28%）；復(fù)工期間新項目立項受阻的主要原因為機構(gòu)排班，線上或郵件審核速度變慢（25.96%），詳見圖1。疫情暴發(fā)期間和復(fù)工期間SAE或方案違背上報受阻的主要原因為研究醫(yī)師無法及時獲得受試者信息及各家醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）未聯(lián)網(wǎng)導(dǎo)致無法查詢受試者外院就診記錄，詳見圖2。

圖1 新項目立項受阻的原因Fig.1 Reasons for the obstruction of new project setup

圖2 嚴(yán)重不良事件或方案違背不能及時上報的原因Fig.2 Reasons for the delayed reporting of serious adverse events or protocol violations

2.5 臨床試驗項目研究質(zhì)量

疫情暴發(fā)期間，臨床試驗項目質(zhì)量受到的影響較復(fù)工期間大（χ2=159.53，P＜0.001），詳見表4。疫情暴發(fā)期間和復(fù)工期間項目質(zhì)量受影響的因素較多，均主要表現(xiàn)為訪視計劃被打亂導(dǎo)致超窗，分別占62.78%和26.97%，詳見圖3。疫情暴發(fā)期間，共調(diào)查274名對象，27.57%認為試驗受輕微影響，27.94%認為試驗受個別影響，25.00%認為試驗受嚴(yán)重影響，4.41%認為試驗受影響極嚴(yán)重，15.81%認為試驗不受影響；復(fù)工期間，共調(diào)查277名對象，21.74%認為試驗受輕微影響，17.75%認為試驗受個別影響，1.45%認為試驗受影響嚴(yán)重，0.36%認為試驗受影響極嚴(yán)重，59.06%認為試驗不受影響。

表4 疫情暴發(fā)期間與復(fù)工期間臨床試驗項目研究質(zhì)量是否受到影響［例（%）］Tab.4 Comparison of the effect on the research quality of clinical trial projects during the outbreak of epidemic and resumption of work［case（%）］

2.6 臨床試驗數(shù)據(jù)共享

共調(diào)查278名對象，17.63%表示機構(gòu)已建立受試者重復(fù)篩選的篩查系統(tǒng)，39.21%表示機構(gòu)未建立，43.17%表示不了解。共調(diào)查277名對象，14.80%表示機構(gòu)能與其他單位共享檢查數(shù)據(jù)，44.40%表示機構(gòu)不可以共享，40.79%表示不了解。疫情暴發(fā)期間，共調(diào)查270名對象，67.04%表示機構(gòu)接受在外院檢驗的數(shù)據(jù)，32.96%表示機構(gòu)不接受；復(fù)工期間共調(diào)查273名對象，52.75%表示機構(gòu)接受，47.25%表示機構(gòu)不接受。

3 討論

由表3和表4可知，疫情的突然暴發(fā)使受試者的權(quán)益和申辦方的利益均受到較大影響，疫情暴發(fā)期間新項目立項、倫理審查的速度、合同簽署、人遺傳辦申報、新項目啟動受到的影響均較復(fù)工期間大，最終導(dǎo)致疫情期間臨床項目質(zhì)量受到的影響較復(fù)工期間大。傳統(tǒng)臨床試驗面臨著許多實際困難，如無法現(xiàn)場遞交資料、倫理審查延遲或取消、受試者招募擱置、受試者難以定期訪視導(dǎo)致方案偏離等。對此，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心建議，疫情暴發(fā)期間可嘗試選擇遠程智能臨床試驗方法，借助智能化臨床試驗管理平臺及遠程通信技術(shù)，以受試者為中心開展臨床試驗［10-12］。本研究結(jié)果顯示，疫情暴發(fā)期間新項目立項受阻的原因主要為機構(gòu)暫緩或不接待，可預(yù)見臨床試驗全流程的信息管理已成必然趨勢，既是新形勢下國家管理部門對于機構(gòu)日益嚴(yán)格的監(jiān)管要求，也是解決醫(yī)療機構(gòu)在臨床試驗執(zhí)行過程中的實際困難和預(yù)防潛在風(fēng)險的必要基礎(chǔ)保障［13］。本研究中調(diào)查對象和機構(gòu)均在重慶市，但重慶市多數(shù)醫(yī)院獲批為藥物臨床試驗機構(gòu)較晚，且承接項目的經(jīng)驗有限，機構(gòu)的信息化平臺建設(shè)相對較晚和滯后［14］，疫情暴發(fā)期間暴露了臨床試驗工作開展的薄弱環(huán)節(jié)。本研究中，疫情暴發(fā)期間新項目立項受阻的原因主要為機構(gòu)建議暫緩或不接待，復(fù)工期間新項目立項受阻的主要原因為機構(gòu)排班，線上或郵件審核速度變慢。因此，機構(gòu)應(yīng)以此次疫情為契機，積極構(gòu)建信息管理系統(tǒng)，建立線上審核系統(tǒng)，實現(xiàn)從紙質(zhì)化審查到線上審查和從線下審查到線上審查的轉(zhuǎn)變，推進臨床試驗的進程和保證臨床試驗可溯源，從整體上提高藥物臨床研究的工作效率、研究質(zhì)量及研究能力［15］。

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）對于SAE的定義是受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或嚴(yán)重的殘疾或功能喪失、受試者需住院治療或延長住院時間，以及先天性異常或出生缺陷等不良醫(yī)學(xué)事件，且在臨床試驗過程中，記錄和上報受試者發(fā)生的SAE是研究者應(yīng)盡的責(zé)任和義務(wù)。同時，GCP規(guī)定未經(jīng)申辦者和倫理委員會同意，研究者不得修改或偏離試驗方案，發(fā)生了方案偏離時及時上報是研究者的基本職責(zé)，故本研究中重點選擇疫情暴發(fā)期間和復(fù)工期間SAE或方案違背上報受阻的原因進行分析。結(jié)果疫情暴發(fā)期間和復(fù)工期間SAE或方案違背上報受阻的原因主要為研究者無法及時獲得受試者信息及各家醫(yī)院的HIS未聯(lián)網(wǎng)，導(dǎo)致無法查詢受試者外院就診記錄。因此，為避免SAE上報不及時，研究者應(yīng)根據(jù)臨床試驗方案制訂受試者回訪計劃，根據(jù)計劃定期聯(lián)系和關(guān)心受試者，及時了解受試者的情況，同時加強受試者的依從性教育，讓受試者從不主動告知情況到主動及時告知情況的轉(zhuǎn)變。

臨床試驗的質(zhì)量與新藥是否能獲批上市及保障公眾的健康和安全息息相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，疫情暴發(fā)期間，25.00%的調(diào)查對象認為試驗質(zhì)量受影響嚴(yán)重。疫情暴發(fā)期間和復(fù)工期間項目質(zhì)量受影響的因素較多，主要表現(xiàn)在訪視計劃被打亂導(dǎo)致超窗，受試者不能在方案規(guī)定的時間范圍內(nèi)得到治療，這對于受試者的安全是不利的。因此，為避免因疫情影響而打亂受試者的訪視計劃，可允許研究者在保證受試者安全的條件下將現(xiàn)場訪視轉(zhuǎn)換為線上訪視和允許受試者到就近醫(yī)院進行檢驗檢查，并及時做好受試者的訪視管理和檢驗檢查資料的收集與記錄。同時，各機構(gòu)和申辦者應(yīng)根據(jù)疫情暴發(fā)期間出現(xiàn)的問題梳理和總結(jié)各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的流程和存在的問題，完善臨床試驗質(zhì)量管理體系的構(gòu)建，如是否可以簡化立項流程或立項資料的遞交，機構(gòu)和倫理線上審查的適宜條件，受試者遠程隨訪和跨中心隨訪的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，試驗藥物直接運輸至受試者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，疫情暴發(fā)期間試驗數(shù)據(jù)的收集、記錄與保存，申辦方或CRA的遠程監(jiān)查等［10-11］，保障疫情暴發(fā)期間有條不紊地開展臨床試驗。

實現(xiàn)臨床試驗的信息共享是加速轉(zhuǎn)化臨床資源，推動臨床研究發(fā)展，達到“戰(zhàn)疫”“防疫”目的的關(guān)鍵。臨床試驗信息共享一直是全世界致力于提高臨床試驗透明度的重要舉措，包括共享受試者的原始數(shù)據(jù)、總結(jié)性數(shù)據(jù)（如分析后的數(shù)據(jù)集、總結(jié)性成果、出版物等），以及試驗設(shè)計、注冊、實施等環(huán)節(jié)信息。在面對疫情暴發(fā)等突發(fā)公共衛(wèi)生事件時，及時共享信息更重要，可為防控疫情、診治患者、評估發(fā)展趨勢和干預(yù)措施效果提供實時指導(dǎo)［16］。同時，信息共享增加了臨床試驗的透明度，有助于提高臨床試驗的質(zhì)量、試驗過程的規(guī)范性和試驗結(jié)果的可信度，為疫情的防控提供有效數(shù)據(jù)［17-18］。參與調(diào)查的機構(gòu)中僅14.80%的機構(gòu)可以與其他單位共享檢查數(shù)據(jù)，可見臨床試驗信息共享機制亟待推進。

疫情等突發(fā)公共衛(wèi)生事件對臨床試驗造成了重大影響，但同時也促進了臨床試驗的進一步發(fā)展，各機構(gòu)應(yīng)以疫情等重大公共衛(wèi)生事件暴發(fā)為契機，充分總結(jié)與梳理疫情暴發(fā)期間各方面的處置措施，完善臨床試驗應(yīng)急機制，建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，引入信息化手段，以加強質(zhì)量保障和工作效率，推進臨床試驗信息共享，建立具有針對性的臨床試驗人員培訓(xùn)體系，培養(yǎng)專業(yè)化和規(guī)范化的臨床試驗研究人員，加強臨床試驗的機構(gòu)建設(shè)，推動專業(yè)團隊建設(shè)，以降低未來疫情對臨床試驗的影響。