穆新月 劉樹泰 孫繼軍 柳曉琳 李媛媛 王文龍

1.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，濟寧 272000；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬煙臺市口腔醫(yī)院牙周科，煙臺 264000；3.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，濱州 256600

鼻型-結(jié)外自然殺傷/T 細胞淋巴瘤（nasal-type extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTLNT）是源于自然殺傷細胞或者細胞毒性T 細胞的非霍奇金淋巴瘤的一個特殊亞型，具有侵襲性強、惡性化程度高的特點。對于不能早期治療的患者，預(yù)后非常差。常因為首發(fā)癥狀不一、早期沒有明顯全身癥狀而導(dǎo)致誤診、漏診，錯過最佳治療時機。本文就臨床工作中發(fā)現(xiàn)的1例以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的ENKTL-NT進行討論分析。

1 病例報告

患者，男，49 歲，2020年11月因“右側(cè)后牙牙齦腫脹并潰瘍1月余”到濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院入院治療。現(xiàn)病史：患者約1月前自覺右上后牙牙齦區(qū)腫脹不適，右上后牙松動并脫落，脫落牙腭側(cè)發(fā)現(xiàn)一約“綠豆樣”大小潰瘍面，無疼痛；10 d前于外院就診并行CT 檢查，檢查結(jié)果如下：1）雙上頜牙齒部分根尖周炎；2）14 牙缺失；8 d 前于當(dāng)?shù)卦\所輸液治療（具體藥物及劑量不詳），自述輸液后腫脹及疼痛減輕。1月來自覺創(chuàng)面增大，伴輕微疼痛。

查體（圖1）：患者頜面部不對稱，右頰部腫脹明顯?？趦?nèi)檢查：14牙缺失，右頰側(cè)前庭溝11～16 牙區(qū)見潰瘍面，約2.5 cm×1 cm 大小，色灰白；15、16 牙腭側(cè)區(qū)見一約2 cm×1.5 cm 大小潰瘍面，凹陷于黏膜表面，顏色灰白，潰瘍面前緣可見一腫物，凸起于黏膜表面，質(zhì)韌。2處潰瘍表面均覆蓋白色膿性分泌物和壞死組織，未見明顯骨破壞或骨穿孔。未觸及明顯腫大的淋巴結(jié)。

圖1 患者右側(cè)口腔前庭溝（左）以及磨牙區(qū)硬腭黏膜（右）分別可見大小約為2.5 cm×1 cm、2 cm×1.5 cm 的潰瘍面，表面覆蓋白色膿性分泌物和壞死組織Fig 1 An initial ulcer 2.5 cm×1 cm and 2 cm×1.5 cm in size with white purulent secretion and necrotic tissue on the surface could be seen on the oral vestibular groove (left)and palatal gingiva of maxillary molars(right)

上頜骨增強CT（圖2）：14牙缺失，16、24牙根尖周炎，上頜骨骨質(zhì)及軟組織未見明顯異常強化密度影?；顧z：分別于右上頜腭側(cè)切取不規(guī)則組織1 cm×0.8 cm×0.6 cm；右上頜唇側(cè)切取1.1 cm×0.6 cm×0.2 cm，切面灰白質(zhì)韌。病理報告（圖3）：送檢組織腫瘤細胞彌漫浸潤，包漿少，核染色深。免疫組織化學(xué)：CD20-，血漿配對盒蛋白5（pai-red box protein 5，PAX5）-，CD3+，CD56+，T細胞胞漿內(nèi)抗原（T-cell intracellularantigen，TIA-1）+，顆粒酶B（granzyme B）+，CD2+，CD5-，CD4+，CD7+，CD8-，CD43+，CD30 散在+，CD21-，CD10-，B淋巴細胞瘤-2（B-celllymphoma，Bcl-2）-，Bcl-6-，多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）-，癌組織細胞周期蛋白D1（cyclinD1）-，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）-，細胞增殖標(biāo)志物Ki-67 抗原（antigen Ki-67，ki-67）約70%；原位雜交EBER+。結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)，傾向于ENKTL-NT。1周后帶本院病理切片于北京大學(xué)口腔醫(yī)院會診，確診為ENKTL-NT。

圖2 增強CT未發(fā)現(xiàn)鼻咽部異常骨吸收或骨破壞影像Fig 2 Enhanced computed tomography scans revealed no clear signs of bone resorption or destruction in the nasopharyngeal area

圖3 病理檢查×200Fig 3 The pathological findings of the tissue ×200

2 討論

2.1 臨床特征

ENKTL-NT 是一種罕見的、高侵襲性的、與EB 病毒相關(guān)的非霍奇金淋巴瘤，常見廣泛的潰瘍、壞死和血管侵犯，伴有EB 病毒感染等特征性征象。患者常見面中部進行性破壞，過去稱為致死性中線肉芽腫、中線惡性網(wǎng)狀細胞增多癥、多形性網(wǎng)狀細胞增多癥等[1]。臨床表現(xiàn)極具侵襲性，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。在流行病學(xué)方面，大多數(shù)ENKTL-NT 患者是在50 歲左右被診斷出來的，男性占多數(shù)，與鼻咽癌有相似的流行病學(xué)特征。偶有少數(shù)兒童患者被報道，占兒童非霍奇金淋巴瘤的0.2%～1.6%[2]。ENKTL-NT 的發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與生活方式和環(huán)境因素有關(guān)。這種疾病在亞洲、中美洲和南美洲人群中有典型分布的種族傾向，而在北美洲和歐洲人群中則很少見[3]。

ENKTL-NT 最常見的發(fā)病部位是在鼻腔，但在影像學(xué)無特異表現(xiàn)，患者常會出現(xiàn)長期鼻塞流涕、鼻出血等，易被誤診為慢性鼻炎或者鼻竇炎而延誤治療時機[4]。隨著病情加重和發(fā)展，逐漸不同程度侵犯周圍鼻竇、口咽、腭部以及眼眶等部位[5]。合并眶蜂窩織炎可能會導(dǎo)致面部腫脹，甚至某些情況下會導(dǎo)致腭穿孔和鼻口瘺[6]。ENKTL-NT發(fā)病部位常見于上呼吸道（鼻腔、鼻咽、副鼻竇、腭部和喉部），也有發(fā)生于皮膚[7]、胃腸道[8]、睪丸、肺部等。值得注意的是：無論是鼻外原發(fā)還是原發(fā)鼻腔累及到鼻外，預(yù)后均比單純鼻型者差。

2.2 病理特點

ENKTL-NT 具有血管中心性生長、局部組織壞死、細胞毒性表型、與EB 病毒感染密切相關(guān)等特點。常規(guī)病理診斷依據(jù)如下。1）NK 細胞分化抗原：CD56 陽性；2）T 細胞分化抗原：CD3、CD43、CD4、CD8 等陽性；3）細胞毒性抗原：TIA-1、Granzyme B 和穿孔素（perforin） 陽性；4）Ki-67 增殖指數(shù)與疾病侵襲性相關(guān)[9]，體積大的病變提示細胞增殖能力強，Ki-67 高表達；5）EBER 雜交陽性。腫瘤細胞內(nèi)存在EB 病毒是世界衛(wèi)生組織分類診斷NK/T 細胞淋巴瘤的一個重要依據(jù)[10]，也有少數(shù)報道EBER 陰性的ENKTL-NT 患者[11]。中國人群EB 病毒感染率較高，然而僅有極少數(shù)人發(fā)展成為ENKTL-NT，具體機制不明，但有研究[12]報道ENKTL-NT 的發(fā)生存在特殊位點基因易感性。

2.3 鑒別診斷

本例患者首發(fā)癥狀是1月不愈合的口腔潰瘍，既往未出現(xiàn)過長期不愈的自發(fā)性潰瘍或創(chuàng)傷后潰瘍史。在鑒別診斷中最常見、發(fā)病率最高的是重型阿弗他潰瘍，同樣具有組織紅腫、表面覆蓋灰黃假膜、疼痛不適等特點?？谇会t(yī)生在評估嚴(yán)重口腔潰瘍患者時應(yīng)謹(jǐn)慎。鼻硬結(jié)病的臨床表現(xiàn)也與其類似，病理上鼻硬結(jié)病可見到Mikcllicz 細胞（大圓形網(wǎng)狀細胞，內(nèi)含鼻硬結(jié)桿菌）和Russel 小體，而ENKTL-NT 表 型 為CD56、CD2、CD3、TIA-1、GRB（細胞毒性顆粒相關(guān)蛋白）陽性等。

2.4 治療及預(yù)后

ENKTL 侵襲性特別強，惡性化程度也很高，對于不能早期治療的患者，進展會非常的快，生存期可能只有不到一年的時間。ENKTL-NT 預(yù)后差，多數(shù)患者在確診幾個月后死亡[7]，并發(fā)噬血細胞綜合征后1個月內(nèi)的死亡率更是高達20%。與其他亞型非霍奇金淋巴瘤相比，ENKTL 可通過形成“細胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致多器官的超炎癥反應(yīng)，而更易發(fā)生嗜血細胞綜合征。一旦發(fā)生則進展迅速，若未獲得及時有效治療，其中位生存時間僅1～2 個月，1年總生存率僅5%。目前關(guān)于ENKTLNT 的治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，化療效果差，對放療敏感，但單純放療常短暫緩解患者癥狀后又很快復(fù)發(fā)[1]。目前認(rèn)為聯(lián)合使用放、化療等是Ⅰ、Ⅱ期ENKTL 的最佳選擇，而對于Ⅲ、Ⅳ期患者，含有左旋門冬酰胺酶或培門冬酶的非蒽環(huán)類全身化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前來說，對于復(fù)發(fā)或難治性ENKTL 尚無有效治療藥物。隨著造血干細胞移植的廣泛應(yīng)用，外周血造血干細胞移植聯(lián)合大劑量化療應(yīng)用ENKTL-NT，尤其是對于復(fù)發(fā)性和難治性病例，顯示出良好的臨床應(yīng)用價值[13]。研究[14]顯示，完全緩解者接受自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后可獲得遠期生存。此外，EB 病毒感染機體后所釋放大量的細胞因子、趨化因子在ENKTL-NT 發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。因此，深入分析以EB 病毒及其致瘤途徑為靶點的治療，可能為ENKTL-NT患者提供新的治療思路[15]。

B 癥狀（發(fā)熱、盜汗、不明原因體重下降）、淋巴瘤國際預(yù)后評分（international prognostic score，IPI）、臨床分期（Ann Arbor 期）以及治療方案等均是主要的預(yù)后影響因素。Zhou 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，外周血淋巴細胞絕對計數(shù)的降低及中性粒細胞/淋巴細胞比值的升高，與ENKTL-NT 侵襲性進程及低生存期相關(guān)。因此，外周血淋巴細胞計數(shù)可能是ENKTL-NT患者臨床獨立預(yù)后指標(biāo)[16]。

2.5 誤診原因分析

ENKTL-NT 患者常由于誤診或難以確診而錯過最佳治療期，影響患者總體生存期。原因總結(jié)分析如下：1）患者首診科室分散，可能是由于這種惡性腫瘤的罕見和不典型性（首發(fā)癥狀部位不一致、臨床表現(xiàn)沒有特異性），臨床醫(yī)生對其認(rèn)知不足而在臨床中難以和其他疾病相鑒別；2）由于表面組織常呈現(xiàn)廣泛壞死、糜爛的肉芽增生的特點，臨床醫(yī)生獲得的細小和受損的活檢標(biāo)本假陰性結(jié)果提供的診斷信息不足；3）嚴(yán)重的炎性表現(xiàn)可能會掩蓋隱蔽的腫瘤細胞。反應(yīng)性淋巴浸潤時，腫瘤細胞特別容易被忽視。

在口腔診療過程中，對于以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀來口腔科就診的初診患者，必須引起口腔醫(yī)生重視。需注意：1）在懷疑為侵襲性真菌或非典型細菌性疾病卻對靶向抗菌治療無效的情況下，必須考慮腫瘤因素并進行活檢。有時ENKTL-NT是在患者對抗真菌治療無效后被診斷出來的。2）移植后淋巴增殖性疾病是實體器官移植和異基因造血干細胞移植中危及生命的并發(fā)癥。本例患者是一名健康男性，而以前報道的病例中，NK/T 細胞淋巴瘤病例常見于器官移植后服用免疫抑制藥物的患者。0.5%～8.3%的非霍奇金淋巴瘤患者在實體器官移植后診斷出ENKTL-NT[17]。因此，在服用免疫抑制劑的器官移植并且?guī)缀鯖]有炎癥跡象的患者中觀察到這種長期不愈口腔潰瘍時，要想到ENKTL-NT 的可能性。3）若首次活檢未見明確腫瘤細胞但見大片凝固性壞死組織，再次活檢或密切隨診是必要的。4）清除壞死組織以及多點取材可提高活檢的準(zhǔn)確性。對于沒有典型臨床癥狀、但有頑固性腭部潰瘍形成的鼻腔黏膜或結(jié)構(gòu)異常，內(nèi)窺鏡檢查是必不可少的。值得注意的是，在多次活檢難以確診情況下，非壞死組織也需要進行活檢。既往曾有病例在病變對側(cè)看似正常下鼻甲進行活檢得以確診[18]。5）ENKTL-NT 的特點是高攝取18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorine-18 flurodeoxyglucose，18F-FDG）。因此，F(xiàn)DG-PET 在評估結(jié)外病變、建立病理診斷和評估療效方面是有用的。

及時準(zhǔn)確的病理診斷是提高ENKTL-NT 患者療效和延長患者預(yù)后的必要條件。到目前為止，像這種主要發(fā)生在口腔黏膜而沒有任何鼻部癥狀或其他體征的病例報道很少。對于口腔醫(yī)生來說，對這種特殊類型的腫瘤進行早期診斷是一個挑戰(zhàn)，本文報道的病例為口腔醫(yī)生疾病診療提供了一定的參考。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。