朱俊勇，劉佩蓉，彭 生

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院麻醉科，上海 200137)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。在我國發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位[1]。其中，手術(shù)是現(xiàn)階段最主要的治療方式。研究顯示，由于對手術(shù)效果、乳房外形改變等擔(dān)心，術(shù)后常會出現(xiàn)焦慮和抑郁情緒[2]。氯胺酮(ketamine)作為常用的靜脈麻醉藥物，近年來發(fā)現(xiàn)其有快速抗抑郁效果[3-4]，但由于精神反應(yīng)等副作用較大，導(dǎo)致臨床難以廣泛使用。最近，臨床新上市的消旋體右旋氯胺酮(S-ketamine)，是氯胺酮的S對映異構(gòu)體,也是一種NMDA受體拮抗劑[5]。不但顯著降低了精神癥狀等副作用，且效價更強(qiáng)，同時保留了更好的快速抗抑郁作用[6]。能否用來預(yù)防乳腺癌手術(shù)患者等抑郁，目前尚少見報道。因此，本研究擬采用右旋氯胺酮做為工具藥，觀察其亞麻醉劑量給藥對乳腺癌患者術(shù)后抑郁和焦慮的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院2020年1—12月?lián)衿谛腥橄侔└涡g(shù)的患者80例，年齡18～65歲，隨機(jī)分為右旋氯胺酮組(SK組)和對照組(C組)，每組40例(n=40)。入選標(biāo)準(zhǔn):ASA Ⅰ～Ⅱ患者；術(shù)前病理確診乳腺癌；女性患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 術(shù)前有抑郁癥或其他精神類疾病史；(2) 有氯胺酮或阿片類藥物過敏史；(3) 理解能力差或認(rèn)知功能障礙；(4) 近期或術(shù)中應(yīng)用過激素；(5) 有腦梗病史；(6) 有糖尿病或風(fēng)濕免疫疾病史；(7) 酗酒及長期服用鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)痛藥；(8) 術(shù)前開始化療。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號:2019-7th-HIRB-015)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前禁食6 h，均未用術(shù)前用藥。采用靜吸復(fù)合全麻，誘導(dǎo)依次給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，氣管插管全身麻醉。控制呼吸VT為8～10 mL/kg，RR為12～14次/min，維持PETCO2為35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸入七氟醚1～2 MAC、持續(xù)泵入丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·h)、間斷給予順式阿曲庫銨5～10 mg。術(shù)中依據(jù)血壓(blood presure,BP)、心率(heart rate,HR)、腦電雙頻指數(shù)(bispect ral index,BIS)值調(diào)整麻醉劑量。使BIS值維持在40～60，BP升高或降低幅度超過基礎(chǔ)水平20%時給予烏拉地爾或麻黃堿糾正，HR高于110次/min時給予艾司洛爾治療，低于50次/min時給予阿托品治療。手術(shù)結(jié)束縫皮時連接PCIA，配方為舒芬太尼2 μg/kg+生理鹽水稀釋至100 mL。背景劑量2 mL/h，PCA 0.5 mL，鎖定時間15 min，使用時間為術(shù)畢至術(shù)后48 h。在PACU蘇醒后返回病房。

1.3 干預(yù)方法

術(shù)前由專人將右旋氯胺酮稀釋為0.1 mg/mL備用。SK組在術(shù)前全麻誘導(dǎo)時靜脈給予右旋氯胺酮0.125 mg/kg，并在術(shù)后鎮(zhèn)痛泵中加入0.125 mg/kg，48 h內(nèi)泵入。C組則采用等容量的生理鹽水靜脈注入。對給藥者及患者設(shè)盲，事先均不知分組情況。分別于術(shù)前、術(shù)后48 h外周靜脈血2 mL，等血液凝固后離心提取血清，-70 ℃冰箱保存待測，結(jié)果采用ELISA法進(jìn)行檢測。

1.4 觀察指標(biāo)

由專人負(fù)責(zé)采集標(biāo)本和數(shù)據(jù)。手術(shù)前1 d向所有患者解釋漢密頓抑郁量表17項(xiàng)(HAMD-17)和貝克焦慮量表(BAI)評分的含義及方法，并記錄術(shù)前1 d及術(shù)后2、7 d評分。記錄術(shù)前及術(shù)后2、7 d的血清膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)和5-羥色胺(5-HT)表達(dá)水平。同時記錄拔管后1 h及術(shù)后24 h的VAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分以及其他不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者一般情況、麻醉及拔管時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general conditions between the two groups (n=40)

2.2 兩組患者HAMD-17和BAI評分比較

術(shù)前，兩組患者HAMD-17和BAI評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與C組相比較，SK組患者術(shù)后2、7 d的HAMD-17和BAI評分均顯著降低(P<0.05)。組內(nèi)比較，SK組的HAMD-17和BAI評分在術(shù)后2、7 d較術(shù)前無差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C組術(shù)后2、7 d的HAMD-17和BAI評分較術(shù)前均顯著增高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者HAMD-17評分和BAI評分比較Tab.2 Comparison of HAMD-17 score and BAI score between the two groups (n=40)

2.3 兩組患者GDNF和5-HT結(jié)果比較

術(shù)前血清GDNF和5-HT表達(dá)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后2組患者均出現(xiàn)GDNF和5-HT表達(dá)下調(diào)，但SK組的下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而C組患者在術(shù)后2、7 d均出現(xiàn)了顯著下調(diào)(P<0.05)。與C組相比較，SK組術(shù)后2、7 d的GDNF和5-HT表達(dá)的下調(diào)趨勢均得到顯著抑制(P<0.05)，表現(xiàn)為顯著增加，見表3。

表3 兩組患者GDNF和5-HT結(jié)果比較Tab.3 Comparison of serum GDNF and 5-HT levels between the two groups (n=40)

2.4 兩組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和術(shù)后不良反應(yīng)情況比較

與C組同時間點(diǎn)比較，SK組拔管后1 h及術(shù)后24 h的VAS評分顯著降低(P<0.05)，兩組Ramsay鎮(zhèn)靜評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。兩組術(shù)后拔管嗆咳、蘇醒期譫妄、蘇醒期惡心嘔吐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組患者術(shù)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜情況比較Tab.4 Comparison of postoperative analgesia and sedation between the two groups (n=40)

3 討 論

惡性腫瘤手術(shù)后出現(xiàn)的諸多因素如創(chuàng)傷、疼痛、對治療效果的擔(dān)憂等，使患者容易出現(xiàn)焦慮，抑郁等負(fù)面情緒，影響術(shù)后短期恢復(fù)及長期預(yù)后[7]。有研究顯示，高達(dá)38%的腫瘤患者情緒表現(xiàn)符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在乳腺癌患者中甚至高達(dá)50%[8]。長期以來對腫瘤的治療更多地專注于疾病本身，忽視了患者精神狀態(tài)的改變，等到很嚴(yán)重的時候才就醫(yī)，此時往往已經(jīng)到了中重度抑郁狀態(tài)。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療起效慢，需要1周左右才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，所以從確診到治療起效會經(jīng)歷約1周的空窗期[9]。對于乳腺癌手術(shù)患者，這1周恰巧是術(shù)后住院時間，如果有藥物快速起效，在此期間可以填補(bǔ)空窗期，對患者的恢復(fù)具有積極的促進(jìn)作用。有研究表明，亞麻醉劑量的氯胺酮能明顯改善術(shù)后48 h抑郁、焦慮癥狀，一方面氯胺酮通過拮抗中樞興奮性氨基酸NMDA受體和增強(qiáng)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[10]，發(fā)揮快速起效的抗抑郁作用[11]；另一方面氯胺酮還具有抑制應(yīng)激、超前鎮(zhèn)痛、減輕炎癥反應(yīng)的效應(yīng)，起到長時間全過程覆蓋術(shù)中術(shù)后的預(yù)防性鎮(zhèn)痛、阻止術(shù)后疼痛信號擴(kuò)延的作用，進(jìn)而減輕患者的抑郁程度[12]。右旋氯胺酮作為氯胺酮中效價更強(qiáng)的右旋體，同樣作用于NMDA受體，藥效是氯胺酮的2倍，而且精神癥狀、木僵狀態(tài)等副作用更少[13]。有研究顯示，右旋氯胺酮單次給藥作用可以持續(xù)1～2周，且具有較好的抗抑郁作用[14]。Singh等[15]評估了兩種不同劑量的右旋氯胺酮治療難治性抑郁癥的安全性和有效性，也發(fā)現(xiàn)右旋氯胺酮有較好的耐受性。本團(tuán)隊(duì)前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)右旋氯胺酮0.125 mg/kg單次劑量在全麻誘導(dǎo)期靜脈給藥，可以顯著減少乳腺癌患者術(shù)后1～7 d抑郁評分，提高生活質(zhì)量[16]。前期研究只采用了單一的一次性給藥模式研究，而單一劑量作為負(fù)荷量(Blous)，再復(fù)合背景劑量的小劑量持續(xù)給藥，更符合藥代動力學(xué)。因此，本研究在前期基礎(chǔ)上，采用誘導(dǎo)期給藥聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛泵亞麻醉劑量給藥的方式。結(jié)果顯示，使用右旋氯胺酮的HAMD-17和BAI評分在術(shù)后2、7 d均較對照組顯著降低，提示右旋氯胺酮可以顯著抑制術(shù)后1周的抑郁和焦慮。慢性疼痛也是導(dǎo)致抑郁和焦慮的原因之一。結(jié)果顯示右旋氯胺酮組患者時候疼痛評分也顯著低于對照組，提示小劑量右旋氯胺酮復(fù)合舒芬太尼持續(xù)給藥可能具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，疼痛的減輕也可能是右旋氯胺酮組患者抑郁評分較低的原因之一。

抑郁的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和GDNF表達(dá)水平的下降參與了其中[17]，小劑量右旋氯胺酮可以顯著抑制術(shù)后BDNF的下降。因此在本研究又觀察了GDNF的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，對照組術(shù)后2、7 d的GDNF表達(dá)顯著降低，而右旋氯胺酮組則顯著抑制了GDNF表達(dá)的降低。Rybakowski等[18]也發(fā)現(xiàn)氯胺酮通過促進(jìn)GDNF的表達(dá)具有抗抑郁效果，右旋氯胺酮是普通氯胺酮的純化右旋體，理論上推測也應(yīng)具有類似的效應(yīng)。5-HT表達(dá)偏低也是抑郁發(fā)生的重要原因，因此也進(jìn)行了一并觀察，結(jié)果顯示，對照組術(shù)后2、7 d的5-HT的表達(dá)顯著下降，而右旋氯胺酮組在同一時間點(diǎn)顯著抑制了這種降低趨勢，表達(dá)水平較對照組顯著上調(diào)。提示，右旋氯胺酮上調(diào)術(shù)后GDNF和5-HT的表達(dá)參與了改善術(shù)后抑郁評分的過程。

綜上所述，亞麻醉劑量右旋氯胺酮靜脈給藥可以顯著改善乳腺癌患者術(shù)后1周內(nèi)抑郁和焦慮評分，并同時不增加副作用的發(fā)生率。