馬蕊婧，陶偉民，徐振東

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院重癥監(jiān)護(hù)室，上海 201204)

靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboem-bolism，VTE)在西方國(guó)家是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期死亡的重要原因。但近年來(lái)，VTE正在快速成為我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[1]。為此上海市母嬰安全專(zhuān)家委員會(huì)在2020年特地出臺(tái)了產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥綜合防治的專(zhuān)家共識(shí)[1]。妊娠相關(guān)的VTE主要包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞(pulmonary embolism，PE)。VTE多見(jiàn)于圍產(chǎn)期和產(chǎn)褥期，孕期尤其是孕早、中期發(fā)生典型VTE的病例較少，孕期的抗凝治療等也讓產(chǎn)科管理面臨著較大的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。本文介紹1例孕中期突發(fā)急性肺血栓栓塞的病例，由于診斷和治療及時(shí)，患者最終順利待產(chǎn)并分娩。

1 資料與方法

1.1 基本資料

某患者，女性，30歲，身高163 cm，體重60 kg，BMI為22 kg/m2。因“孕2產(chǎn)0，妊娠23+3周，暈厥1次”急診入院。既往體健，無(wú)系統(tǒng)疾病史，無(wú)家族遺傳病史，妊娠13周開(kāi)始在同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院建卡定期產(chǎn)檢?；颊邞言泻髴?hù)外活動(dòng)少，發(fā)病當(dāng)日下午在家中靜坐約4 h，起身走動(dòng)時(shí)突發(fā)暈厥1次伴意識(shí)喪失約15 s，意識(shí)恢復(fù)后感胸悶，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)大小便失禁，無(wú)肢體震顫。

1.2 疾病發(fā)展及處理

患者神志清醒，于2020年3月22日入我院，自訴胸悶，無(wú)呼吸困難、心悸、胸痛，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)下肢腫痛，無(wú)面部青紫及口唇發(fā)紺，雙側(cè)下肢對(duì)稱(chēng)、無(wú)腫脹，皮溫正常，腓腸肌壓痛(-)。脈搏氧飽和度(SpO2)91%(吸空氣)，血壓:123/82 mmHg，心率:98～120次/min，RR:24次/min。心肺聽(tīng)診(-)，神經(jīng)系統(tǒng)查體(-)，動(dòng)脈血?dú)夥治?pH值為7.475；PCO2為31.7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PO2為66.0 mmHg。既往無(wú)血栓疾病史。立即給予患者心電監(jiān)護(hù)，開(kāi)放外周靜脈，同時(shí)鼻導(dǎo)管吸氧5 L/min，并完善輔助檢查。吸氧后復(fù)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治?pH值為7.480；PCO2為30.7 mmHg；PO2為93.6 mmHg(氧合指數(shù)≈260 mmHg)。其他實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)表1。雙下肢血管加壓超聲示右下肢腘靜脈內(nèi)血栓形成，大小約31 mm×7 mm。心臟超聲示右心房(左右徑52 mm)、右心室(左右徑55 mm)明顯增大，中度肺動(dòng)脈高壓(肺動(dòng)脈收縮壓57 mmHg)伴中度三尖瓣反流，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)67%。肺動(dòng)脈CT血管造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)顯示雙側(cè)肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞(圖1)。測(cè)血栓彈力圖顯示高凝狀態(tài)(圖2A)。立即給予低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)6 150 U(那曲肝素鈣注射液，產(chǎn)品批號(hào)5335，ASPEN Notre Dame de Bondeville公司)皮下注射，建立有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)，動(dòng)脈血壓:138/96 mmHg，心率:114次/min。床旁12導(dǎo)聯(lián)心電圖示:竇性心動(dòng)過(guò)速，V1導(dǎo)聯(lián)Q波，AVR和V1導(dǎo)聯(lián)ST段略抬高，有SⅠQⅢTⅢ，提示右心負(fù)荷增加，右心室壓力增高，右心室擴(kuò)張。同時(shí)測(cè)定易栓癥的相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示蛋白S、蛋白C和抗凝血酶等均在正常范圍，抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等為陰性。

圖1 肺動(dòng)脈CT血管造影Fig.1 Result of CTPACTPA示雙側(cè)肺動(dòng)脈主干及分支多發(fā)栓塞(紅色箭頭)

表1 入院時(shí)主要實(shí)驗(yàn)室檢查T(mén)ab.1 Primary laboratory examinations of patients on admissio

1.3 患者治療與轉(zhuǎn)歸

患者當(dāng)日轉(zhuǎn)入ICU，予吸氧、制動(dòng)、心電監(jiān)護(hù)、胎心監(jiān)測(cè)。給予LMWH 6 150 U，每12小時(shí)用藥1次，皮下注射，治療期間監(jiān)測(cè)外周血抗Ⅹa因子濃度，調(diào)整LMWH用量，抗Ⅹa因子目標(biāo)濃度>0.5 IU/mL?；颊哐鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定，1 d后氧合指數(shù)為356 mmHg，胸悶癥狀逐漸緩解，無(wú)心悸、呼吸困難、咳嗽咳痰、胸痛等癥狀，治療期間的抗Ⅹa因子濃度為0.5～0.9 IU/mL，在治療目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，D-二聚體水平持續(xù)下降，血栓彈力圖監(jiān)測(cè)也顯示患者高凝狀態(tài)較治療前明顯改善(圖2)?？鼓委?周后，復(fù)查下肢血管加壓超聲未發(fā)現(xiàn)血栓；CTPA顯示雙側(cè)肺動(dòng)脈3～4級(jí)分支散在多發(fā)充盈缺損，低危型，出院待產(chǎn)，囑孕期那屈肝素鈣4 100 U(產(chǎn)品批號(hào)5335，ASPEN Notre Dame de Bondeville公司)每12小時(shí)用藥1次，皮下注射至計(jì)劃分娩前24 h，門(mén)診隨訪(fǎng)凝血功能和D-二聚體及下肢血管超聲。后患者在預(yù)產(chǎn)期順利經(jīng)陰道分娩。

圖2 血栓彈力圖結(jié)果Fig.2 Result of TEGA.入院時(shí)顯示高凝狀態(tài)；B.抗凝治療3 d后高凝狀態(tài)顯著改善

2 討 論

進(jìn)入妊娠期后，孕婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)就開(kāi)始增加，而相較孕早期和孕中期，孕晚期發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。靜脈血流淤滯，血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)是形成VTE的三個(gè)要素[3]。妊娠期和產(chǎn)褥期時(shí)三者的發(fā)生率均升高。靜脈血流淤滯通常從孕早期開(kāi)始至孕36周時(shí)達(dá)到高峰，與妊娠子宮壓迫下腔靜脈，右髂動(dòng)脈壓迫左髂靜脈(May-Thurner綜合征)，及孕期孕婦活動(dòng)減少有關(guān)。非妊娠期DVT的血栓通常分布在腓腸靜脈遠(yuǎn)端，而妊娠期DVT的血栓則更容易分布在左下肢、髂靜脈和/或股靜脈近端[4]。

在孕期，凝血系統(tǒng)逐漸被激活以備分娩之需，孕婦血液呈相對(duì)高凝狀態(tài)。該患者在就診時(shí)，其血栓彈力圖也顯示為高凝狀態(tài)。一般來(lái)說(shuō)，深靜脈血栓在圍產(chǎn)期和產(chǎn)褥期高發(fā)，但是本例發(fā)生在孕中期，患者又有流產(chǎn)史，其是否存在易栓癥的高危因素，如合并抗磷脂抗體綜合征等。但是實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，抗磷脂抗體等自身抗體均為陰性，其他一些血栓相關(guān)凝血因子(蛋白C、蛋白S等)均在正常范圍。結(jié)合患者自述，考慮還是在新冠肺炎疫情期間，患者顯著減少了外出活動(dòng)，長(zhǎng)時(shí)間在家中靜坐，導(dǎo)致下肢血液淤滯，促進(jìn)了血栓形成。

妊娠期DVT常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括單側(cè)肢體的紅、腫、熱、痛，以及直腿伸踝試驗(yàn)(Homans征)陽(yáng)性等[5]。但是該患者并未出現(xiàn)典型的下肢癥狀，容易造成誤判，對(duì)于高危和可疑DVT患者，應(yīng)及時(shí)做下肢加壓超聲檢查。急性PE的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，突然出現(xiàn)的呼吸困難、胸痛、咳嗽、咯血等癥狀都提示有急性PE的可能[6]。行急診肺CTA可以明確診斷，同時(shí)大面積PE會(huì)出現(xiàn)心律失常、持續(xù)性低血壓等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的表現(xiàn)[7]。按照PE危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，該患者有右心功能不全的心超表現(xiàn)，但未發(fā)生明顯循環(huán)異常，且心肌損傷標(biāo)志物為陰性，故屬于中危PE患者，臨床以抗凝治療為主，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)[8]。

D-二聚體對(duì)急性PE的診斷敏感度為92%～100%[9]，在臨床上對(duì)于低危或中危的患者具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。若D-二聚體含量<0.5 mg/L，可基本排除急性PE[10]，但突然顯著升高則需要加以重視[11]。該患者入院時(shí)的D-二聚體高達(dá)9.23 mg/L，在排除出血、感染、腫瘤等情況后，需要高度警惕VTE的可能，應(yīng)進(jìn)一步完善檢查，明確診斷。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)共同發(fā)布的指南指出[12]:對(duì)于疑似高危肺栓塞患者，根據(jù)實(shí)際條件和臨床情況，行床旁超聲心動(dòng)圖或急診CTPA進(jìn)行診斷，并應(yīng)立即啟動(dòng)靜脈普通肝素抗凝治療。指南對(duì)妊娠期和產(chǎn)后6周內(nèi)疑似PE的診斷和管理進(jìn)行了更新，強(qiáng)調(diào)了早期抗凝的重要性，建議對(duì)于絕大多數(shù)沒(méi)有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似PE孕產(chǎn)婦，應(yīng)根據(jù)妊娠早期體重給予LMWH抗凝治療[4]，同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的影像學(xué)檢查[13]。

急性PE常見(jiàn)心電圖改變包括竇性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)房性期前收縮、新出現(xiàn)的完全或不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。SⅠQⅢTⅢ一直以來(lái)被認(rèn)為是較為典型的急性肺栓塞的心電圖改變[14]，即Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波加深、Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q波和T波倒置，多提示為肺動(dòng)脈主干或左右主肺動(dòng)脈的栓塞，但僅有約1/3的肺栓塞患者出現(xiàn)該心電圖變化。胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置在急性肺栓塞中最為常見(jiàn)，多見(jiàn)于V1～V4[15]。本例患者也發(fā)生了典型的心電圖異常變化。本例患者在妊娠后活動(dòng)減少，發(fā)病當(dāng)日久坐可能導(dǎo)致血流瘀滯，引發(fā)血栓發(fā)生，后起身走動(dòng)時(shí)血栓脫落，致右室流出道阻塞和肺內(nèi)分流，而發(fā)生低血壓及低氧血癥，腦供氧不足誘發(fā)意識(shí)喪失，應(yīng)高度懷疑PE的可能。輔助檢查也發(fā)現(xiàn)下肢靜脈內(nèi)血栓形成、肺動(dòng)脈多發(fā)栓塞、右心擴(kuò)大、肺動(dòng)脈壓力增高以及典型心電圖的改變，均支持急性PE的診斷。當(dāng)然還要特別注意PE與其他疾病的鑒別診斷，包括急性心肌梗死、肺炎、胸膜炎、氣胸及主動(dòng)脈夾層等。

治療和處理一般包括以下兩方面。(1) 對(duì)癥支持治療:對(duì)于高度懷疑或明確診斷的急性PE患者，應(yīng)囑臥床、監(jiān)測(cè)生命體征及D-二聚體水平，予以吸氧，維持生命體征平穩(wěn)。當(dāng)患者出現(xiàn)心悸、胸痛時(shí)，排除循環(huán)缺血狀態(tài)后予以止痛對(duì)癥治療[16]；如果患者煩躁不安、驚恐甚至有瀕死感時(shí)，可在充分供氧條件下予適當(dāng)鎮(zhèn)靜處理。(2) 抗凝治療:美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦妊娠期首選LMWH抗凝治療[17]。2019年，ESC/ERS發(fā)布的指南指出，對(duì)于沒(méi)有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似肺栓塞患者，首選LMWH抗凝治療[12]。2018年ACOG推薦妊娠期抗凝治療的藥物、劑量和頻次需要根據(jù)高危因素進(jìn)行一定的調(diào)整[18]。妊娠期急性發(fā)作的VTE或者血栓高危的孕產(chǎn)婦建議采用調(diào)整劑量(治療性)抗凝方案。目前建議根據(jù)情況初始治療3～6個(gè)月后可降低抗凝方案級(jí)別至中間劑量或預(yù)防性劑量，持續(xù)至產(chǎn)后6周。2018年，ESC同樣建議妊娠期抗凝治療應(yīng)至少持續(xù)3個(gè)月并維持至分娩后6周，并保證總的治療周期達(dá)到3個(gè)月[19]。

對(duì)于LMWH，在臨床使用過(guò)程中一般無(wú)須監(jiān)測(cè)，但對(duì)于一些特殊患者，如妊娠、肥胖、腎功能不全等患者，可能需要進(jìn)行抗Χa因子監(jiān)測(cè)?？耿鷄因子測(cè)定可用于監(jiān)測(cè)LMWH的治療效果。一般推薦采樣時(shí)間是至少第3劑LMWH給藥后4 h測(cè)定峰值濃度。抗Χa因子峰濃度合理水平一般應(yīng)在0.5～1.0 IU/mL[18]，高于此濃度出血風(fēng)險(xiǎn)增加，低于此范圍則抗凝效果有限。血栓彈力圖可以實(shí)時(shí)評(píng)估體內(nèi)的凝血狀態(tài)，對(duì)血栓的診斷和抗凝治療有一定指導(dǎo)意義[20]。孕產(chǎn)婦作為一類(lèi)特殊的人群，妊娠期的生理變化對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在一定的影響。通過(guò)監(jiān)測(cè)該患者抗Χa因子濃度，結(jié)合血栓彈力圖監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)，以目標(biāo)導(dǎo)向的指導(dǎo)抗凝治療，獲得了較為可靠的治療效果。