朱曉蕓 周家程 羅 毅

（1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210028）

目前，惡性腫瘤是導致人類死亡的主要疾病之一。手術、放化療、分子靶向治療等是治療腫瘤的主要措施，其中分子靶向藥物正日益成為尤其是非小細胞肺癌等惡性腫瘤治療的首選藥物。但小分子靶向藥物引起的表皮生長因子受體抑制劑（Epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRIs）相關性皮疹是其較為常見的不良反應[1]，嚴重時不僅影響患者的依從性和生活質量，甚至會導致停藥。國內外多項研究表明，EGFRIs 所致皮疹的嚴重程度與治療療效呈正相關，且皮疹患者的生存期顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹的患者。如患者因其所致嚴重的皮疹而減量或停藥，將無法從靶向治療中獲得足夠的生存獲益。因此，對EGFRIs 所致皮疹的有效干預，可以提高靶向治療的完整性和連貫性，對延長患者的生存時間有著積極的意義。

目前，臨床上對EGFRIs 所致皮疹尚無標準治療方案，缺乏高級別循證醫(yī)學證據，且所采用的紅霉素軟膏、激素軟膏等治療，效果有限。這為中醫(yī)藥的參與提供了契機，近年來，有關中醫(yī)藥治療EGFRIs 所致皮疹的隨機對照試驗呈逐年增加的趨勢，大都顯示出了良好的治療效果。本研究基于循證醫(yī)學思想，總結評價中醫(yī)藥治療EGFRIs 所致皮疹的有效性，并對其所用中藥規(guī)律進行歸納總結，以期為今后治療RGFRIs 所致皮疹提供處方參考和依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、萬方等數(shù)據庫。檢索關鍵詞為EGFRIs、rash、TCM、表皮生長因子受體抑制劑、皮膚不良反應、中醫(yī)藥等。為避免漏檢，手工檢索相關文獻并查閱所得文獻的參考文獻索引。檢索截止到2020 年5 月。

1.2 文獻納入標準（1）研究類型：隨機對照試驗，對是否采用盲法不加限制。（2）研究對象：經病理學確診為惡性腫瘤，進行EGFRIs 治療后出現(xiàn)藥物相關的皮疹。（3）干預措施：治療組采用中醫(yī)藥治療EGFRIs 相關皮疹，對照組給予安慰劑或常規(guī)西醫(yī)治療。（4）皮疹分級標準：采用《表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮膚不良反應中國臨床治療指導原則（第三稿）》[2]專家共識。

1.3 排除標準（1）重復發(fā)表的文獻。（2）動物實驗、個案報道、綜述等文獻。

1.4 結局指標 皮疹的臨床療效，痊愈：皮疹完全消失；好轉：治療結束后，皮膚毒性分級下降1 級及以上者；無效：治療結束后皮疹未見變化或加重，皮膚毒性分級上升1 級及以上者。總有效率=（痊愈+好轉）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 納入文獻的方法學質量評價 由2 位研究者分別按照納入標準和排除標準篩選文獻，同時對納入文獻按照改良版Jadad 評分法評價文獻質量，評價項目包括隨機分配方法、是否進行隨機化隱藏、是否采用盲法和是否對撤出和失訪進行描述。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Excel 軟件對納入的文獻進行統(tǒng)計分析，分析近年對EGFRIs 所致皮疹的研究趨勢。采用Stata 14.0 軟件對納入的文獻進行Meta 分析。對二分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（Confidence internal，CI）作為效應分析的統(tǒng)計量；對連續(xù)型變量采用加權均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）和95%C I 作為效應量。所納入研究的異質性大小采用х2檢驗（檢驗標準為α=0.1）結合I2定量判斷。各研究間采用固定效應模型進行Meta 分析。采用Excel 軟件對納入文獻所使用的中藥進行分析，包括用藥頻次分析、性味歸經分析、中藥類別分析、證候特點分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢獲得相關文獻786 篇，經過逐層篩選后，最終37 個納入隨機對照試驗（RCT）[3-39]，共2363 例患者，均為中文文獻。

2.2 臨床療效分析 37 篇文獻報告了治療EGFRIs 相關皮疹的臨床療效（有效率），共涉及2363 例患者。各研究間異質性較大（P＜0.0001，I2=53%），故通過亞組分析尋找異質性來源，去除異質性較大來源后采用固定效應模型對各研究行加權定量合并。Meta 分析結果顯示：治療組的臨床療效顯著高于對照組（P＜0.0001），表明中醫(yī)藥治療EGFRIs 相關皮疹的臨床療效優(yōu)于安慰劑或西醫(yī)常規(guī)對癥治療（見圖1）。對本組37 項研究進行漏斗圖分析結果顯示：漏斗圖基本對稱，提示本研究納入文獻發(fā)表偏倚小，結果較為可靠（見圖2）。

圖1 中醫(yī)藥與安慰劑或常規(guī)西醫(yī)療法治療E G FR Is 相關皮疹臨床療效的Meta 分析

圖2 中醫(yī)藥與安慰劑或常規(guī)西醫(yī)療法治療E G FR Is 相關皮疹臨床療效的漏斗圖

2.3 用藥頻次分析 對在所有經統(tǒng)計的關于EGFRIs 所致皮疹的中醫(yī)藥治療的臨床研究中所使用的頻次≥4 次的中藥進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)用藥頻次最高的3 味藥是：金銀花（10%）、苦參（8%）、黃芩（7%）。

2.4 性味歸經分析 從性味歸經來看，EGFRIs 所致皮疹患者所用中藥性味以甘、苦、寒為主，多歸肝、肺、胃經。

2.5 中藥類別分析 在EGFRIs 所致皮疹患者的治療中，清熱解毒涼血藥所占的頻次最多，其次是補氣藥和補陰藥。

3 討論

應用中醫(yī)藥治療EGFRIs 相關皮疹，臨床療效優(yōu)于對照組[95%C I（3.86，5.83），P＜0.0001]。從用藥頻次上看，大部分是具有清熱解毒、祛風止癢功效的藥物，說明EGFRIs 所致皮疹多有風熱證見。從性味歸經看，EGFRIs 所致皮疹患者所用中藥性味以甘、苦、寒為主，多歸肝、肺、胃經。從中藥類別上看，EGFRIs 所致皮疹患者除熱毒見證外，還兼有氣陰兩虛。因此，以上研究皆能說明EGFRIs 所致皮疹患者皆有以陰虛為主和以熱邪為主的虛實不同的2 種基本證候類型。

本研究雖納入研究較多，但仍存有局限性：（1）納入研究的方法學質量評價偏低，所有納入文獻均未實施盲法，啟示今后的中醫(yī)藥臨床研究應重視方法學的改善。（2）納入研究的中醫(yī)藥給藥途徑差異較大，屬于中度異質性，由于文獻數(shù)量所限，缺乏相同對照方式下的研究，本文未對研究進行亞組分析，尋找異質性來源，故未能區(qū)分口服給藥與外用給藥的差異。（3）結局指標的評價較為單一，未進行相關安全性指標評價，在療效評價的全面性上尚有不足。