劉志安，林燕玲，韓愛東

廈門大學生命科學學院，福建 廈門 361100

阿爾茨海默?。ˋD，Alzheimer's disease）是一種神經退行性疾病，也被稱為老年性癡呆（dementia），主要發(fā)生在60 歲以上的老年人。根據2019年世界老年癡呆癥報告，目前全世界癡呆癥患者數超過5 000萬，預計到2050年，這一數字將達到1.52 億［1］。因此老年癡呆癥是這個世紀人類正面臨的一個重大健康問題，但目前卻沒有有效的治療方法和藥物。

AD 患者早期表現出記憶缺失、思維能力下降、語言表達和身體移動能力受阻等特點，并伴有失眠、抑郁和消瘦等多種癥狀。其主要的病理特征是AD患者的大腦產生由β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的淀粉樣斑塊（amyloid plaques）和由過度磷酸化的微管相關蛋白tau 聚集形成的神經原纖維纏結（NFT，neurofibrillary tangles）。AD 的兩個主要生物標志物Aβ 和tau 之間存在密切的關系。一般認為Aβ 位于tau 的上游，Aβ 通過改變蛋白激酶和磷酸酶之間的平衡，進而影響tau 的磷酸化狀態(tài)［2］，但人們對它們之間相互作用的認識還比較缺乏。此外，Aβ還能夠促進tau在細胞之間的擴散和吸收［3］，從而加速AD 病理的進展。Aβ 的疏水特性使其容易發(fā)生自聚集，形成Aβ 寡聚體（AβO，Aβ oligomer）。Aβ寡聚體會破壞突觸功能并導致神經元的死亡，最終影響AD 患者的記憶和認知功能。此外，Aβ 寡聚體的生成和神經元損傷的病理過程可能早在臨床癥狀出現的幾十年前就已經發(fā)生［4］。雖然針對Aβ 寡聚體的靶向治療策略是一種非常有前景的方法，但目前尚無有效的靶向藥物。因此深入研究Aβ 寡聚體的性質及其作用機制，特別是結構與毒性關系，對于AD 的診斷以及開發(fā)新型的治療方法至關重要。

1 APP的結構與功能

人類淀粉樣前體蛋白（APP，amyloid precursor protein）基因位于21號染色體長臂，包含18個外顯子［5］。經轉錄后剪接可產生8種APP亞型，其中最常見的3 種亞型包括主要在神經元中表達的APP695 亞型（含有695 個氨基酸殘基），以及較多在膠質細胞中表達的APP751和APP770亞型［6-7］。

APP 蛋白是一種Ⅰ型跨膜蛋白，主要含有胞外結構域（E1 和E2），跨膜結構域（TM，transmembrane domain），以及APP 胞內結構域（AICD，APP intracellular domain）（圖1）。兩個相鄰的APP 能夠形成同源或異源二聚體，還可以交聯某些酸性多聚物，如肝素黏多糖硫酸酯［8-9］。E1可以進一步分為類生長因子和銅離子結合結構域，或者Kunitz類蛋白酶抑制子結構域。E1 結構域介導APP 形成二聚體，充當神經元黏附分子連接突觸前后的神經元。E2 也叫作APP 中心結構域（CAPPD，central APP domain），它也能夠介導APP 二聚體的形成。E2 含有一個典型的五肽序列RERMS，具有促進成纖維細胞和神經元生長的功能［10］。AICD大約由47 個氨基酸殘基組成，其尾部存在保守的YENPTY 基序，是許多酪氨酸激酶以及銜接蛋白的結合位點，具有蛋白分選以及信號轉導的功能［11-12］。

2 APP的水解與Aβ的產生

β-淀粉樣蛋白（Aβ）是長度為39～43個氨基酸的肽段，是由APP 經過蛋白酶裂解而產生的［13］。Aβ序列包含3 個GXXXG 重復基序，其前端在APP 跨膜結構域的胞外近膜區(qū)，另外一半序列位于TM 結構域內（圖1）。這個重復基序中保守的甘氨酸突變?yōu)榱涟彼釙@著影響APP 的加工以及Aβ 的產生［14］。

APP 的蛋白酶裂解可以分為2 個途徑，即淀粉樣蛋白加工途徑和非淀粉樣蛋白加工途徑（圖1）。淀粉樣蛋白加工途徑一般發(fā)生于內體（endosome）和溶酶體（lysosome），因為內體和溶酶體的酸性環(huán)境對于β-分泌酶的活性非常重要［15］。首先，位于質膜上的APP通過內吞（endocytosis）進入網格蛋白包被的囊泡中，隨后與內體融合［16］。接下來，內體膜上的β-分泌酶切割APP 產生兩個片段：可溶性APP 片段β（sAPPβ，soluble peptide APP β）和長度為99 個氨基酸的C 末端片段（CTFβ，C-terminal fragment β）。最后，γ-分泌酶（γ-secretase）切割CTFβ 形成Aβ 單體和AICD［16］。Aβ 單體可以通過外泌體（exosome）釋放到胞外［17］。γ-分泌酶能夠切割出長度不同的Aβ 肽，例如Aβ（1～37）、（1～38）、（1～39）、（1～40）、（1～42）和（1～43）等［18］。Aβ（1～42）和Aβ（1～40）是大腦中兩種主要的Aβ 類型，其中Aβ（1～42）是引起淀粉樣斑塊形成和AD 發(fā)病的關鍵Aβ類型［19］。

圖1 APP結構域示意圖和Aβ的形成過程Fig.1 Schematic diagram of APP structure and the formation process of Aβ

APP 還可以通過非淀粉樣蛋白途徑進行加工（圖1）。首先，位于質膜的APP 被α-分泌酶（αsecretase）切割，經切割后釋放出可溶性APP 片段α（sAPPα，soluble peptide APP α）和含83 個氨基酸的羧基末端片段（CTFα，C-terminal fragment α）。其中，所釋放的sAPPα 是一種神經保護物質，能夠減輕神經毒性物質的有害作用，保護神經元，并在神經元可塑性中起重要的作用［20］。而CTFα被γ-分泌酶進一步加工，生成2 個小片段：p3 和AICD。p3 釋放到胞外，AICD 則滯留在胞內［21］。APP 到底是通過哪種途徑進行加工很大程度上取決于APP與各種分泌酶的共定位情況［22］。

蛋白質的翻譯后修飾會影響Aβ 的生成、種類和定位，最終影響到AD 的發(fā)展。Aβ 的糖基化發(fā)生在AD 早期，雖然糖基化會加速Aβ 的聚集與原纖維的形成速度，但是由于糖基化后形成的原纖維沒有細胞毒性，因此Aβ 的糖基化反而是起著降低其毒性的作用［23-24］。此外，Aβ 的C 端Met35 還可以發(fā)生氧化，導致其可溶性增加并降低聚集傾向［25］。Aβ 還可以發(fā)生異天冬氨酸和焦谷氨酸化，這兩種修飾在AD 病人的大腦中樞組織中明顯升高，并在病人的血管壁和其內部的神經元細胞中發(fā)生沉積，從而加速了衰老的發(fā)生以及AD 的發(fā)展［26］。此外，最常見的磷酸化、乙?；鹊鞍踪|翻譯后修飾，都在不同層次地影響著Aβ 和tau 蛋白。這些復雜的修飾涉及很多修飾酶和相關蛋白，其中一些關鍵蛋白是目前AD 治療藥物開發(fā)的熱門靶點［27-28］。

3 從“淀粉樣級聯假說”到“Aβ寡聚體假說”

Aβ 單體容易發(fā)生聚集，產生各種類型的組裝體，包括Aβ 寡聚體（AβO，Aβ oligomer）、Aβ 原纖維（Aβ protofibril）和淀粉樣纖維（amyloid fibril）。AβO 是可溶性的，能夠擴散到整個大腦。而淀粉樣纖維的相對分子質量較大且不可溶，并聚集成淀粉樣斑塊（Aβ plaques），Aβ原纖維是淀粉樣纖維的中間態(tài)［29］。在30年前，Hardy等［30］提出了具有深刻影響力的“淀粉樣級聯假說”。該假說指出由Aβ 沉積形成的淀粉樣斑塊會引起神經元死亡，并最終導致癡呆的發(fā)生。然而之后的許多研究，通過對AD 病人的大腦分析，發(fā)現了淀粉樣斑塊沉積和突觸損失之間并沒有直接的相關性［31-32］。此外，在AD 轉基因小鼠大腦中檢測出斑塊沉積之前，這些小鼠就已經表現出了認知缺陷和記憶障礙［33-35］。直到1998年，Lambert等［36］證明Aβ能夠自發(fā)形成小的可溶性寡聚體，稱之為Aβ 衍生的擴散配體（ADDL，Aβ-derived diffusible ligands），而這種ADDL在沒有淀粉樣纖維或更大聚集體的情況下就具有神經毒性。隨后越來越多的研究表明AβO 在AD 患者的腦提取物中有顯著升高［37-39］，并且可以直接使用抗AβO 的敏感性抗體檢測到［40］。同時AβO 特異性抗體可以有效地抑制它們的神經毒性［41］。不久，“淀粉樣級聯假說”逐漸被“Aβ 寡聚體假說”取代［42-43］，假說的內容修改為可溶性AβO 作為神經毒素，并非AD 患者后期形成的不溶性纖維或斑塊，誘發(fā)突觸損傷和記憶衰退。因此可溶性AβO 是神經毒素的發(fā)現極大地改變了人們對AD發(fā)病機制的理解。

4 AβO的分類

通過尺寸排阻色譜法（SEC，size-exclusion chromatography）［44］以及凝膠電泳等方法，人們以相對分子質量50 000 為界，可以將AβO 分為高相對分子質量（HMW，high molecular weight）和低相對分子質量（LMW，low molecular weight）兩大類［45］。LMW 的AβO 包括二聚體、三聚體等，而HMW 的AβO 包括一種廣泛報道的可溶性十二聚體Aβ*56［46］和環(huán)狀前原纖維（APF，annular protofibrils）等［47］。除了根據相對分子質量分類之外，Glabe等［48］利用構象依賴性抗體也可以將這些AβO 分為兩大類，即纖維途徑AβO（on-pathway AβO）和非纖維途徑AβO（off-pathway AβO）。纖維途徑AβO 是能夠形成Aβ 原纖維的寡聚體，而非纖維途徑AβO則是不能形成原纖維的寡聚體，因此可以看出Glabe的分類基礎是AβO 的組裝途徑及其與淀粉樣斑塊的關系。

哪些可溶性AβO 才是真正的神經毒素？纖維途徑AβO和非纖維途徑AβO是否均具有神經毒性，其毒性大小是否相同？而AβO 的毒性又與其結構密切相關，因此AβO 結構與毒性關系的研究也成為了當研究的熱門［49-51］。然而AβO 結構分析受到其自身亞穩(wěn)態(tài)和異質性的阻礙［44］。因此不確定這些AβO是否與AD致病相關，還是在實驗條件下誘發(fā)的產物［51］。缺乏對毒性Aβ寡聚體的共同、一致的實驗描述，使得不同研究小組之間無法對數據進行解釋和直接比較［51］。可以肯定的是，不同種類的可溶性AβO 似乎具有類似的結構，并且可以穿過細胞膜的磷脂雙分子層，這也是可能的致病機制之一［41，48，52］。

4.1 Aβ二聚體

Aβ 二聚體是目前研究得最多的AβO。Aβ 二聚體的水平在AD 患者和AD 小鼠模型的腦內顯著地升高，并隨著年齡的增長以及淀粉樣斑塊負荷的增加而增加［53-57］。此外，從AD 病人腦提取物中分離出的Aβ 二聚體能夠損傷神經細胞的長時程增強效應（LTP，long-term potentiation）［53］。將提取的Aβ 二聚體注入嚙齒類動物大腦后會導致其認知的缺陷［46，58-59］。Abdel-Hafiz 等［60］構建了一種只表達Aβ二聚體的早期AD小鼠模型TgDimer，并發(fā)現這種小鼠在第7個月時就表現了行為學的異常，神經遞質轉化效率降低等各種AD 早期的特征。Müller-Schiffmann 等［61］通過分子間二硫鍵設計了一系列穩(wěn)定的Aβ 二聚體，其中Aβ（1～42）S8C 單體生成了均一的二聚體，且具有神經毒性，而Aβ（1～42）M35C 單體不僅能形成二聚體，也能跟野生型一樣聚集成四聚體和更高的寡聚體。類似地，O'Malley等［62］設計了雙酪氨酸交聯Aβ（DiY Aβ），但可能由于DiY Aβ 缺乏明確的結構，因此對神經細胞的LTP 沒有顯著的影響。這些結果說明了Aβ 二聚體結構與毒性關系的重要性。Aβ 二聚體的毒性可能與其構象密切相關，某些構象的二聚體可能具有神經毒性，而某些構象的二聚體可能與原纖維以及淀粉樣斑塊的形成有關。

4.2 Aβ三聚體與Aβ*56

Aβ 也可以發(fā)生其他形式的聚集。過表達APP的轉基因小鼠Tg2576 腦細胞外出現大量由Aβ*56形成的可溶性組裝體，在第6～14 個月就會發(fā)生記憶衰退［63］。重要的是，在其他APP 轉基因小鼠模型中也報告了Aβ*56 的存在，如J20［64-65］、Arc6/48［64］、3xTgAD［66］等，這些結果表明Aβ*56 是一種廣泛存在的非纖維途徑AβO。而且它存在于細胞外和膜提取物的兩種可溶性蛋白質組分中，這表明該寡聚體應該是胞外形成的，并可能與神經元質膜上的表面受體相互作用［64，67-68］。由于在培養(yǎng)神經元的細胞提取物或條件培養(yǎng)基中未檢測到Aβ*56［63］，因此它應該不是由原代神經元產生和分泌的。此外，在一項含有58名輕度認知障礙和AD患者的測驗中發(fā)現，40 多歲受試者腦組織中Aβ*56豐度增加，但其水平與Aβ 二聚體或Aβ 單體無關，而與Aβ 三聚體呈正相關［49］。這表明Aβ 三聚體可能是構成非纖維途徑AβO的結構單位。

Aβ*56 是Aβ 的十二聚體，在數月內保持相對穩(wěn)定［63］。初級皮質神經元優(yōu)先分泌Aβ單體和三聚體，而非二聚體。早在Tg2576 小鼠胚胎的第14 天時，腦組織中就存在Aβ 三聚體，并且貫穿整個生命周期［63］。在人腦組織中，Aβ 三聚體在1 歲時就開始出現了［49］。在小鼠和人腦中，Aβ 三聚體的豐度隨著年齡的增長而穩(wěn)定且緩慢地增加［63］。不僅如此，Aβ 三聚體早在淀粉樣蛋白沉積數年甚至數十年之前就存在了［56］。這些證據都表明，Aβ 三聚體可能是非纖維途徑AβO 的基本結構單位而與纖維途徑關系不大。以Aβ 三聚體為基本結構單位，能夠聚集形成更大的寡聚體，即六聚體、九聚體和十二聚體等非纖維途徑AβO。使用針對Aβ 的N端和中心結構域的抗體（如6E10）或者使用抗非纖維寡聚體蛋白A11 抗體能夠很明顯地檢測出Aβ 三聚體（13 000）、六聚體（27 000）、九聚體（40 000）和十二聚體（56 000）［41］。因此可以通過抗體反應性區(qū)分Aβ*56 和其他非纖維途徑AβO（off-pathway AβO）［48］。

4.3 環(huán)狀前原纖維

環(huán)形前原纖維（APF，annular protofibril）是一類具有環(huán)狀或孔狀結構的AβO。它們是Aβ 通過非纖維途徑環(huán)化而形成［47，69］。APF 的相對分子質量超過90 000，類似于細菌的造孔毒素，能夠通過插入到膜內形成膜通道進而改變神經元內環(huán)境平衡并誘導細胞死亡［52，70］。APF 的形成主要由Aβ 單體的濃度決定，并且很大程度上受到環(huán)境的影響［71］。同時這些結構很可能是AβO 形成的中間態(tài)，對AD的真正影響還需要更多的探索。

4.4 胞內AβO

AβO 導致細胞毒性的經典途徑是Aβ 分泌到細胞外并形成寡聚體而產生細胞毒性，實際上Aβ 也能在神經細胞內積累而產生特定的毒性［72］。在轉基因小鼠Tg2576 的細胞內，Aβ 積累可能引起線粒體呼吸鏈活性的降低［63］。目前認為胞內Aβ的積累主要是由受體介導的［73］。胞外形成的可溶性AβO可以通過神經元的α7AchR受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor）介導而吸收，造成胞內積累而引起細胞毒性［74］。Fonar等［75］利用一種化學修飾的蛇毒素α神經毒素競爭性地結合α7AchR，阻礙了其與Aβ 的結合，進而減少胞內的Aβ 水平，明顯改善了AD小鼠的記憶。

5 AβO介導的神經毒性

Butterfield 等［76］提出AβO 通過與細胞膜相互作用引起毒性效應。毒性機制可能包括形成膜通道，或者引起膜變薄或膜不穩(wěn)定等。AβO 具有一定的去垢劑性質，能夠去除脂質分子而使膜不穩(wěn)定［77］。AD 患者神經元鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡可能與AβO 孔道形成有關，例如上述的環(huán)狀前原纖維等AβO被認為能夠通過插入到膜內形成Ca2+敏感性通道而發(fā)揮作用［78］。此外，孔道形成使得神經元的Ca2+內流增加而導致鈣穩(wěn)態(tài)失調和線粒體功能障礙，進而誘導ROS 級聯反應，最終導致神經元的凋亡和死亡等［79-80］。

同時AβO 還可以與神經元表面的受體結合，改變下游的信號通路，最終導致細胞的死亡。AβO 可識別20 多種受體，例如谷氨酸受體、細胞朊蛋白（PrPC）、β2-腎上腺素能受體（β2-AR）、p75 神經營養(yǎng)素受體（p75NTR）和α7-煙堿乙酰膽堿受體（α7nAChR）等［81］。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR，α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor）是一種谷氨酸受體，含有4 個亞單位GluA1-A4，亞單位GluA1 和GluA2 在突觸可塑性和LTP 的調節(jié)過程中起著重要的作用［82］。有研究表明，AβO 會導致AMPAR 亞單位GluA1 和GluA2 的內化［83］。Guntupalli 等［84］將海馬神經元與AβO 孵育1～2 d 后，發(fā)現LTP 期間的突觸后膜上的AMPAR 不再增加，進而對LTP造成損傷。

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR，N-methyl-D-aspartate receptor）是另一種谷氨酸受體，也是一種離子通道，在調節(jié)突觸形成和突觸可塑性中起著關鍵的作用［85］。有研究表明，AβO 能夠損害NMDAR活性，干擾NMDAR依賴的信號通路，導致突觸丟失［86-87］。也有研究人員提出了不同的觀點，即AβO 會導致NMDAR 活性異常增加［88］。AβO 過度激活NMDAR，導致Ca2+不成比例地流入神經元，從而造成興奮性神經毒性［89］。此外，AβO還能誘導NMDAR介導的神經元氧化應激，而這種激活能夠被一種減緩AD 的藥物Memantine（美金剛，一種非競爭性的NMDAR拮抗劑）所抑制［90］。

細胞朊蛋白PrPC是一種重要的蛋白質。在正常的生理條件下，它能夠抑制β-分泌酶的活性，減少APP 胞內結構域（AICD）的產生并調節(jié)Aβ 的代謝［91］。同時它也是一種具有高親和性的Aβ結合蛋白［92］。Laurén 等［93］通過比較野生型和PrPC缺失小鼠之間PrPC和AβO 的相互關系，發(fā)現PrPC缺失小鼠中AβO 對LTP 沒有產生顯著的影響，因此PrPC與AβO 毒性可能存在相互促進的關系。Takahashi 等［94-95］的長期研究發(fā)現在老年AD 病人的AβO 斑塊中可以檢測到PrPC的積累。在感染致病性朊蛋白（PrPSC）的神經元和小鼠中發(fā)現α-分泌酶PDK-TACE 被下調，導致腦組織中Aβ（1～40）和（1～42）等片段的積累和沉積［96］。AβO 與PrPC結合后還能夠激活酪氨酸激酶Fyn，導致NMDAR 的磷酸化，引起受體功能失調、興奮毒性和樹突棘回縮［97］。Fluharty 等［92］的研究表明PrPC的氨基端可以結合AβO 并且強烈抑制AβO 對培養(yǎng)的小鼠海馬神經元的神經毒性，這也顯示了其作為AβO 抑制劑的潛力。

6 治療AD的藥物開發(fā)

根據Aβ 寡聚體假說，可溶性AβO 作為神經毒素，觸發(fā)突觸受損和記憶丟失。而AβO 是由Aβ 單體聚集而成。因此如果能夠減少Aβ 的表達水平或抑制Aβ 的聚集，就很有可能減緩AD 的進展。因此β-分泌酶和γ-分泌酶是2 個很有潛力的靶點。然而多種分泌酶抑制劑雖然堅持到臨床后期，但是依然不能有效改善病人的認知能力［98］。γ-分泌酶的調節(jié)劑Tarenflurbil 能夠有效地減少Aβ 肽的產生，但其副作用會干擾NOTCH 信號通路，增加患皮膚癌的風險［99］。

抑制Aβ 的聚集也是一種理想的策略。人們發(fā)現一類天然植物糖醇epi-inositol和scyllo-inositol 能夠結合可溶性Aβ 單體，顯著降低AD 動物模型大腦中不溶性Aβ（1～40）和（1～42）的水平以及斑塊的形成［100］。但不幸的是，在輕度至中度AD 患者的臨床Ⅱ期試驗中，scyllo-inositol 雖然能夠阻止AβO的形成，但未能顯示出明顯的療效［101］。另一種氨基多糖類抗聚集劑tramiprosate［102］，能夠結合Aβ（1～42）的K16、K28 和D23 殘基并引起Aβ 的構象變化，從而抑制AβO 的形成［103］。臨床上也表現出大腦損傷的減輕和短期記憶的改善等，而且對帕金森?。≒D，Parkinson's disease）以及其他的神經性病變也有作用，但在對輕度至中度AD 患者的臨床Ⅲ期試驗中，該藥物也沒能展現出顯著的效果［104］。因此tramiprosate的治療效果還需要更多的試驗才能得出明確的結論［105］。Jiang 等［106］根據Aβ 的結構設計了一個簡單的α 螺旋多肽HASI，具有與AβO 結合的毫摩爾級親和力，顯示了其抑制AβO 細胞毒性的潛力。近幾年來，多肽藥物受到人們越來越多的重視，其本身的缺點已經得到了逐步的克服，大批的多肽藥物正在臨床試驗中［107］，然而目前缺乏有效的化學小分子藥物前體，因此HASI多肽的研發(fā)和利用令人期待。

目前共有5 個FDA 批準的小分子藥物，包括3 個膽堿酯酶的抑制劑donepezil，galantamine 和rivastigmine，1 個NMDAR 抑制劑memantine［108］，但這些藥物并非基于目前AD 的機制假說，并且只能起到延緩病癥的作用。相比較而言，靶向Aβ 的單克隆抗體則是目前最具前景的策略。抗Aβ 的單克隆抗體具有優(yōu)良的選擇性，并且受體動物對它們的耐受性良好［109-110］。最近兩款人源化的抗體包括Biogen 的Lecanemab 和Lilly 的Donanemab，被FDA 選為治療突破性藥物。與Lecanemab 類似的單克隆抗體Aducanumab，商品名為Aduhelm，也由Biogen 開發(fā)，不久前被FDA 批準為用于輕型至中度癥狀AD 病人使用的臨床藥物［111］。Aducanumab 抗體對AβO 具有選擇性的高親和力，每月一次的靜脈注射能夠使輕癥病人的大腦Aβ 呈現劑量和時間依賴性減少，并能激活病人的免疫系統(tǒng)，以清除大腦中的AβO 以及淀粉樣斑塊［112］。在兩項大型Ⅲ期臨床試驗中Aducanumab 的使用對早期和中期AD 病人有顯著的改善［113］。雖然Aducanumab 單抗的上市間接支持AD 早期發(fā)病的“Aβ寡聚體假說”的相對正確性，但因為需要很大的劑量才能中和少量的AβO，因此其Ⅲ期臨床效果還不能充分說明其有效性［114］。

7 總結與展望

從1907 年Alzheimer 醫(yī)生首次報道了一個AD病例，到1992年提出的“淀粉樣級聯假說”，再到現在的“Aβ寡聚體假說”，從最初認為淀粉樣斑塊作為神經毒素，到現在認為可溶性AβO 作為最主要的神經毒素而導致突觸損傷以及神經元死亡，我們逐漸對AD 的發(fā)病機制有了更為深刻的認識。在研究過程中，我們意識到可溶性AβO 的結構與毒性關系的重要性，同時這也是未來研究的重點之一。AβO 作為一個藥物作用靶點，顯示了巨大的潛力。Aducanumab 單抗的出現給了相關研究人員和AD 病人更多的信心，也證明了AβO 與AD 發(fā)病機制的緊密關系。然而目前Aducanumab 單抗的療效還不理想，這可能跟抗體的吸收和特異性有關。此外，AD 病理非常復雜，包含了許多相互交叉的生物學過程，Aβ 還會觸發(fā)其他病癥的發(fā)生，如tau 病以及神經炎癥等，因此AD 的改善可能需要通過聯合治療才能實現。總之，我們需要繼續(xù)深入地研究AD 的系統(tǒng)發(fā)病機制，才能開發(fā)出更好的更有效的治療方法和治療藥物［115-116］。