朱冰冰 陳宇 高方媛 王憲波 楊晉翔

摘要 目的：評價涼血解毒法治療乙肝慢加急性肝衰竭（HBV Acute-on-chronic Liver Failure，HBV-ACLF）的治療效果和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索2010年1月至2020年5月公開發(fā)表的以中醫(yī)涼血解毒法為干預(yù)手段治療HBV-ACLF的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。依照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估和資料提取，通過RevMan5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果：最終納入20項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共1 812例患者。Meta分析結(jié)果顯示涼血解毒法可以改善臨床總有效率（OR=2.61，95%CI為1.93～3.52，Z=6.24，P<0.000 01）;降低臨床死亡率（OR=0.39，95%CI為0.29～0.53，Z=6.14，P<0.000 01），降低GPT（MD=-20.86，95%CI為-29.91～-11.80，Z=4.51，P<0.000 01）、GOT（MD-4.99，95%CI為-8.05～-1.92，Z=3.19，P=0.001）、TBil（MD=-40.47，95%CI為-45.69～-35.25，Z=15.19，P<0.000 01）、MELD（MD=1.19，95%CI為0.29～2.09，Z=2.90，P=0.01），提高白蛋白（MD=2.57，95%CI為1.95～3.19，Z=8.13，P<0.000 01）、膽堿酯酶（MD=1.15，95%CI為0.37～1.92，Z=2.90，P=0.004）、凝血酶原活性（MD=11.2、46，95%CI為9.32～13.60，Z=10.50，P<0.000 01）水平，改善中醫(yī)證候（MD=-3.65，95%CI為-4.63～-2.67，Z=7.92，P<0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中4項(xiàng)臨床研究報(bào)告了應(yīng)用涼血解毒法治療HBV-ACLF的不良反應(yīng)，并顯示其不良反應(yīng)可自行緩解。結(jié)論：涼血解毒法可提高HBV-ACLF患者的臨床有效率，降低臨床死亡率、改善肝功、凝血功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

關(guān)鍵詞 慢加急性肝衰竭;乙型病毒性肝炎;涼血解毒法;隨機(jī)對照試驗(yàn);治療;安全性;系統(tǒng)評價;Meta分析

Meta-analysis of the Effect of Liangxue Jiedu Therapy on Hepatitis B and Acute-on-Chronic Liver Failure

ZHU Bingbing1，2，CHEN Yu1，GAO Fangyuan3，WANG Xianbo3，YANG Jinxiang2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Department of Spleen and Stomach，Third Affiliated Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing100029，China; 3 Center for Combined TCM and Western Medicine，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China）

Abstract Objective：This study evaluated the efficacy and safety of Liangxue Jiedu therapy in the treatment of hepatitis B and acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF）.Methods：We searched the major databases for randomized controlled trials on the treatment of HBV-ACLF with Liangxue Jiedu therapy（January 2010-May 2020），followed by screening accoring to the exclusion criteria，quality assessment，and data collection.RevMan5.3 was employed for Meta-analysis.Results：A total of 20 randomized controlled trials involving 1 812 cases were included.Meta-analysis results showed that Liangxue Jiedu therapy can significantly raise the total clinical effective rate（OR=2.61，95%CI 1.93 to 3.52，Z=6.24，P<0.000 01），reduce clinical mortality（OR=0.39，95%CI 0.29 to 0.53，Z=6.14，P<0.000 01），GPT（MD=-20.86，95%CI -29.91 to -11.80，Z=4.51，P<0.000 01），GOT（MD=-4.99，95%CI -8.05 to -1.92，Z=3.19，P=0.001），TBil（MD=-40.47，95%CI -45.69 to -35.25，Z=15.19，P<0.000 01），and MELD（MD=1.19，95%CI 0.29 to 2.09，Z=2.90，P=0.01），and improve levels of ALB（MD=2.57，95%CI 1.95 to 3.19，Z=8.13，P<0.000 01），CHE（MD=1.15，95%CI 0.37 to 1.92，Z=2.90，P=0.004），and PTA（MD=11.2，46，95%CI 9.32 to 13.60，Z=10.50，P<0.000 01），and traditional Chinese medicine（TCM） syndrome（MD=-3.65，95%CI -4.63 to -2.67，Z=7.92，P<0.000 01）.Four studies reported the relevant adverse reactions of the Liangxue Jiedu therapy，all of which，however，disappeared spontaneously.Conclusion：Liangxue Jiedu therapy can raise the clinical effective rates in patients with HBV-ACLF，thus reducing the mortality，and improve liver function and blood coagulation，with seldom occurrence of adverse reactions.A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

Keywords Acute-on-chronic liver failure; Hepatitis B; Liangxue Jiedu therapy; Randomized controlled trial; Treatment; Safety; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類號：R256.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.009

慢加急性（亞急性）肝衰竭[Acute（Subacute）-on-chronic Liver Failure，ACLF或SACLF]是肝衰竭的一個特殊類型，是在慢性肝臟系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)上，由多種病因誘發(fā)，臨床以黃疸急性加重總膽紅素（Total Bilirubin，TBil）≥10×健康人群高限（Upper Limit of Normal，ULN）或每日上升≥17.1 μmol/L，凝血功能障礙凝血酶原活性（Prothrombin Activity，PTA）≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR）≥1.5）為主要表現(xiàn)的綜合征。在此基礎(chǔ)上可出現(xiàn)腹腔積液、炎癥、肝性腦病、水-電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至合并肝外多臟器功能衰竭。在我國，肝炎病毒（乙型肝炎病毒為主）是肝衰竭發(fā)生的主要病因?！陡嗡ソ咴\治指南（2018年版）》指出早期診斷、早期干預(yù)為抑制該病發(fā)展的重要措施，強(qiáng)調(diào)病因治療與對癥治療相結(jié)合，并積極防治其并發(fā)癥[1]。

目前西醫(yī)尚未出現(xiàn)針對該病的特效藥物和治療手段，而中醫(yī)的“急黃”“瘟黃”蘊(yùn)含了ACLF的重要臨床特征：外感、危重和快速增高的黃疸。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HBV-ACLF證屬本虛標(biāo)實(shí)，以毒（熱毒與濕熱疫毒）、瘀、虛為主要病因病機(jī)，并提出治療的關(guān)鍵在壞死期[2]。姜春華教授提出在疾病早期，應(yīng)重視清熱解毒法、涼血活血法、通腑攻下法的聯(lián)合應(yīng)用，錢英教授等提出的“截?cái)嗄嫱旆ā?，均是針對該病“既病防變”的?jīng)驗(yàn)總結(jié)[3-5]。因此，臨床上重視清熱、利濕、涼血、化瘀、解毒方藥的使用，對降低HBV-ACLF的發(fā)病率和病死率有重要作用?？陀^分析涼血解毒法在HBV-ACLF治療中的療效，進(jìn)一步明確中西醫(yī)結(jié)合療法在HBV-ACLF中的應(yīng)用效果，對指導(dǎo)HBV-ACLF的臨床治療有重要意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD），采用主題詞+自由詞相結(jié)合的方法，中文檢索詞：乙肝/慢性乙型肝炎/HBV、肝衰竭/慢加急性肝衰竭/亞急性肝衰竭、涼血解毒、隨機(jī)對照，發(fā)表時間為2010年1月至2020年5月，并通過手動檢索納入研究的參考文獻(xiàn)中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 研究設(shè)計(jì)為中醫(yī)“涼血解毒”法為主治療HBV-ACLF的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為HBV-ACLF的住院患者，不限制年齡、性別和病程。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組為西醫(yī)內(nèi)科綜合治療（靜臥休息、營養(yǎng)支持及糾正電解質(zhì)紊亂;抗病毒、保肝退黃治療等），觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加上涼血解毒法湯藥內(nèi)服和（或）灌腸，劑型、劑量和療程不限。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

納入的文獻(xiàn)通過Cochrane手冊5.1.0進(jìn)行評價：1）選擇偏倚-是否提及具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及是否采用分配隱藏;2）實(shí)施偏倚-是否在試驗(yàn)過程中施盲;3）測量偏倚-是否在研究數(shù)據(jù)時施盲;4）隨訪偏倚-結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;5）報(bào)告偏倚-是否對研究結(jié)果有選擇性報(bào)告;6）其他偏倚-其他來源的偏倚。每項(xiàng)評價結(jié)果分為“不清楚”（unclear risk of bias）、“低風(fēng)險(xiǎn)”（low risk of bias）或“高風(fēng)險(xiǎn)”（high risk of bias）。

上述文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價均由2名研究成員進(jìn)行獨(dú)立作業(yè)并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決或交由第三方研究者協(xié)助判斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下指標(biāo)中任意一個即排除：1）非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)和準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(yàn);2）類型為文獻(xiàn)綜述、個案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、會議論文或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn);3）研究對象非HBV-ACLF患者;4）干預(yù)措施沒有明確是涼血解毒法，且方劑中也未體現(xiàn);5）重復(fù)性報(bào)道;6）所需資料缺失。對于缺乏資料的文獻(xiàn)，盡量聯(lián)系其原作者予以補(bǔ)充;若未能與作者取得聯(lián)系，則依據(jù)缺乏資料的具體內(nèi)容，定義為排除或納入。其中，需要排除的文獻(xiàn)應(yīng)符合上述排除標(biāo)準(zhǔn)，可以納入的文獻(xiàn)，應(yīng)記錄好缺失資料的內(nèi)容，通過風(fēng)險(xiǎn)偏倚對該研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《肝功能衰竭診治指南（2012年版）》[6]，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]黃疸-陽黃-熱毒瘀阻證或濕熱毒盛證。

1.5 資料提取 1）文獻(xiàn)基本信息為作者姓名、發(fā)表年份;2）基線特征為樣本量、年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程等基線特征;3）干預(yù)措施的具體方案包括觀察組與對照組所用藥物的種類和劑量、療程等;4）結(jié)果為結(jié)局、觀測指標(biāo)、不良事件等;5）具體實(shí)施方法。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Meta分析通過RevMan5.3軟件進(jìn)行。用比值比（OR）表示二分類變量的結(jié)果，均方差（MD）表示連續(xù)型變量的結(jié)果，均用95%置信區(qū)間（95%CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)，設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，當(dāng)P>0.10，I2<50%，表明各研究間異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model，F(xiàn)E）;反之則表明異質(zhì)性較大，用敏感性分析判斷異質(zhì)性來源，用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model，RM）。當(dāng)納入10項(xiàng)以上研究時，采用漏斗圖分析評估發(fā)表偏倚。A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選

初步篩選獲取文獻(xiàn)120篇，排除100篇后最終納入20篇，共包括1 812例患者。篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價

20項(xiàng)研究共涉及1 812例患者，其中觀察組樣本量980例，對照組樣本量832例，最小樣本量58例，最大樣本量200例[8-27]。研究基本特征見表1，各個研究所使用的方劑藥物組成見表2。

在20項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究用隨機(jī)數(shù)字表分組[9-10，14，22]，3項(xiàng)研究是通過SAS系統(tǒng)生成隨機(jī)序列分組[13，23，27]，為低風(fēng)險(xiǎn);2項(xiàng)研究根據(jù)入院先后和患者意愿分組[25-26]，評為高風(fēng)險(xiǎn)，余下11項(xiàng)研究未明確說明隨機(jī)分組的具體方法，評為不確定風(fēng)險(xiǎn);關(guān)于分配偏倚，3項(xiàng)研究用信封法分組[11，13，23]，評為低風(fēng)險(xiǎn);所有研究均未實(shí)現(xiàn)盲法，評為高風(fēng)險(xiǎn);8項(xiàng)研究詳細(xì)描述了脫落、刪失病例，并明確說明了脫落原因和人數(shù)[9-11，13，18，22，26-27]，因在2組間脫落人數(shù)相當(dāng)，評為低風(fēng)險(xiǎn);1項(xiàng)研究死亡病例無詳細(xì)數(shù)據(jù)[14]，評為高風(fēng)險(xiǎn)，余下研究未提及隨訪和脫落病例的情況，評為不確定風(fēng)險(xiǎn);僅1項(xiàng)研究未全部報(bào)告結(jié)局指標(biāo)[16]，評為高風(fēng)險(xiǎn);結(jié)余19項(xiàng)研究未缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，評為低風(fēng)險(xiǎn);所納入研究均無法判斷其他偏倚來源，評為不確定風(fēng)險(xiǎn)。見圖2～3。

2.3 Meta分析

2.3.1 偏倚分析 12項(xiàng)研究報(bào)道了臨床有效率，據(jù)此繪制出漏斗圖，其左右分布不對稱，可能與納入研究的質(zhì)量偏低和發(fā)表偏倚有關(guān)。見圖4。

2.3.2 總有效率 12項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，研究無異質(zhì)性（P=0.55，I2=0%），用FE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的臨床有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.61，95%CI為1.93～3.52，Z=6.24，P<0.000 01）。見圖5。

2.3.3 臨床死亡率 9項(xiàng)研究報(bào)道了臨床死亡率，研究無異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%），用FE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的死亡率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.39，95%CI為0.29～0.53，Z=6.14，P<0.000 01）。見圖6。

2.3.4 肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）、總膽紅素（Total Bilirubin，TBil）、白蛋白、膽堿酯酶Meta分析

2.3.4.1 GPT 17項(xiàng)研究報(bào)道了GPT水平，研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=94%），用RE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的GPT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-20.86，95%CI為-29.91～-11.80，Z=4.51，P<0.000 01）。見圖7。

2.3.4.2 GOT 15項(xiàng)研究報(bào)道了GOT水平，研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=95%），進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性主要來源于任文君、婁海山、尹燕耀、扈曉宇、譚崢嶸的研究，剔除這些研究后，異質(zhì)性明顯降低（P=0.08，I2=41%），用FE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的GOT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD-4.99，95%CI為-8.05～-1.92，Z=3.19，P=0.001）。見圖8。

2.3.4.3 TBil 19項(xiàng)研究報(bào)道了TBil水平，研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=95%），進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性來源主要來自劉慧敏、扈曉宇、肖志鴻、譚崢嶸、趙寶利5項(xiàng)研究，剔除這些研究，異質(zhì)性明顯降低（P=0.05，I2=42%），用FE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的TBil水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-40.47，95%CI為-45.69～-35.25，Z=15.19，P<0.000 01）。見圖9。

2.3.4.4 白蛋白 12項(xiàng)研究報(bào)道了白蛋白水平，研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=96%），進(jìn)行敏感性分析，用異質(zhì)性來源主要來自段萌、肖志鴻、趙寶利3項(xiàng)研究，剔除上述研究，異質(zhì)性明顯降低（P=0.07，I2=44%），用FE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組白蛋白水平較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=2.57，95%CI為1.95～3.19，Z=8.13，P<0.000 01）。見圖10。

2.3.4.5 膽堿酯酶 7項(xiàng)研究報(bào)道了膽堿酯酶水平，因一項(xiàng)研究所用單位不同[27]，故未納入研究。研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=95%），用RE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的膽堿酯酶水平較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.19，95%CI為0.29～2.09，Z=2.90，P=0.01）。見圖11。

2.3.5 凝血功能凝血酶原活性 17項(xiàng)研究報(bào)道了凝血酶原活性水平，研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=92%），進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性來源主要來自宋新鋒、杜洪波、肖志鴻、趙寶利4項(xiàng)研究，剔除這些研究，異質(zhì)性明顯降低（P=0.20，I2=25%），用FE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組凝血酶原活性水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=11.2、46，95%CI為9.32～13.60，Z=10.50，P<0.000 01）。見圖12。

2.3.6 終末期肝?。‥nd-Stage Liver Disease，MELD）評分 4項(xiàng)研究報(bào)道了MELD評分，研究具有異質(zhì)性（P=0.008，I2=75%），用RE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的MELD評分比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.49，95%CI為-3.86～-1.13，Z=3.58，P=0.000 3）。見圖13。A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

2.3.7 中醫(yī)證候評分 4項(xiàng)研究報(bào)道了中醫(yī)證候積分，研究具有異質(zhì)性（P<0.000 001，I2=98%），用RE模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組的中醫(yī)證候評分更低（MD=-3.65，95%CI為-4.63～-2.67，Z=7.92，P<0.000 01）。見圖14。

2.3.8 不良反應(yīng) 僅4項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)[11，13，23，26]，1項(xiàng)研究報(bào)道有2例患者出現(xiàn)惡心，無嘔吐，未經(jīng)任何處理后緩解[11];另1項(xiàng)研究中3例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，在少量頻服后緩解[13];1項(xiàng)研究中5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐較前加重，其中1例后改為大黃煎劑灌腸，余下4例在改為少量頻服后癥狀緩解[23];還有1項(xiàng)研究中有1例患者出現(xiàn)頭痛，3例患者出現(xiàn)惡心，后逐漸緩解[26]。未有報(bào)道提到血、尿、大便常規(guī)，腎功能及心電圖等產(chǎn)生與試驗(yàn)藥物有關(guān)的、有臨床意義的異常結(jié)果。

3 討論

3.1 主要結(jié)果 本研究通過對中醫(yī)涼血解毒法治療乙肝慢加急性肝衰竭的療效和主要生化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組比較，涼血解毒法治療能提高臨床有效率，降低病死率，同時能降低GOT、GPT、TBil水平，提高白蛋白、凝血酶原活性水平，且觀察組的MELD評分、中醫(yī)證候評分均較對照組低，說明涼血解毒法能改善肝臟的合成功能，改善患者的臨床癥狀。

慢加急性肝衰竭屬于中醫(yī)“急黃”“瘟黃”等范疇，證候均為本虛標(biāo)實(shí)，實(shí)證中以毒、熱、濕、瘀為主。濕熱疫毒是主要病因，血分瘀熱是重要病機(jī)，“瘀熱以行，身必發(fā)黃”，濕熱瘀毒互結(jié)，熏蒸肝膽，阻遏氣血，則皮膚黃染深重。解毒、涼血、利濕是本病的重要治則[28]。對納入的20篇文獻(xiàn)的中藥種類進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：使用次數(shù)較多的藥物有茵陳蒿（19次）、赤芍（17次）、梔子（15次）、黃芩（11次）大黃（10次）、牡丹皮（8次）、生地黃（8次）、郁金（7次）等，這與《HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療推薦意見》[2]中推薦的治療HBV-ACLF壞死期的基本方藥（赤芍、茵陳、大黃、土茯苓、生地黃、郁金、梔子、厚樸）基本一致。其中赤芍涼血茵陳清熱、利膽、退黃;大黃清熱解毒、涼血化瘀、利膽退黃;生地黃清熱涼血;郁金疏肝理氣，梔子清熱降火，通利三焦，引濕熱從小便而去，厚樸行氣利濕。

王開霞等[29]發(fā)現(xiàn)清熱解毒涼血方能夠改善ACLF小鼠模型的肝損傷，升高小鼠血清中的白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-17A，降低腫瘤壞死因子-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-10、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白、γ干擾素的表達(dá)，還可降低小鼠肝組織中髓過氧化物酶、CD44、細(xì)胞間黏附分子、高遷移率組蛋白1的表達(dá)，升高F4/80、CD11b的表達(dá)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞有關(guān)。劉芳等[30]發(fā)現(xiàn)清熱解毒涼血化瘀中藥聯(lián)合干細(xì)胞移植能夠改善急性肝衰竭大鼠的肝功能，并通過上調(diào)Bcl-2mRNA，下調(diào)胱天蛋白酶-3蛋白和Bax-mRNA的表達(dá)，來抑制肝臟細(xì)胞凋亡。龍富立等[31]也發(fā)現(xiàn)解毒化瘀顆粒能明顯降低肝衰竭小鼠胱天蛋白酶3的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。梁瓊等[32]發(fā)現(xiàn)涼血化瘀解毒方可改善急性肝衰竭大鼠的模型大鼠肝損傷程度，其機(jī)制可能與降低Toll樣受體（Toll Like Receptor，TLR）2、TLR4和血管內(nèi)皮生長因子及mRNA表達(dá)水平，來提高免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3.2 敏感性和異質(zhì)性分析 本研究納入的20項(xiàng)研究中，患者的平均年齡在20～70歲，病程1～16年不等，而納入患者的病情分期也不盡相同。觀察組的治療方法是在對照組的基礎(chǔ)上加用“涼血解毒”中藥，劑型包括水煎劑和顆粒劑，具體藥物和劑量不盡相同，療程2～20周不等，且給藥方式也不同（包括口服和灌腸）。在實(shí)施過程中的隨機(jī)分配原則、隱藏和盲法的不確定，均是研究異質(zhì)性的來源。本研究在GOT、TBil、白蛋白、凝血酶原活性的Meta分析過程中進(jìn)行了敏感性和異質(zhì)性分析，最后結(jié)果異質(zhì)性較小，結(jié)果也較穩(wěn)定。余下指標(biāo)未進(jìn)行敏感性和異質(zhì)性分析。

3.3 研究的局限性 1）本研究將具體治法作為研究對象，相較于某種具體藥物更難準(zhǔn)確把握，需要進(jìn)一步分析所納入研究的組方用藥來探究能否體現(xiàn)治法。本研究所納入的20項(xiàng)研究均用涼血解毒法治療HBV-ACLF，所用主方體現(xiàn)了涼血解毒的治法。2）納入的20項(xiàng)研究中，僅7項(xiàng)研究描述了隨機(jī)分組的具體方法，3項(xiàng)研究實(shí)施了分配隱藏，且因中醫(yī)藥研究本身的客觀特點(diǎn)，均未實(shí)施盲法，故所納入的多數(shù)研究質(zhì)量一般。3）納入的20項(xiàng)研究中，沒有大樣本、多中心的研究，所以結(jié)果更容易發(fā)生偏倚。4）所納入的研究均來自已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，沒有評估其存在的發(fā)表偏倚，缺乏灰色文獻(xiàn)。且納入的研究中，有4項(xiàng)研究分別屬于2個研究團(tuán)隊(duì)[11-13，23]，由于研究實(shí)施時間、使用藥物不同，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

總之，聯(lián)合中醫(yī)涼血解毒法治療HBV-ACLF在提高臨床有效率、改善肝功能、改善臨床癥狀等方面較單純西醫(yī)綜合治療效果更好。但由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量整體欠佳，而且缺少大樣本、多中心的臨床研究數(shù)據(jù)支持，尚不能得出最終結(jié)論。

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（2020-06-25收稿 本文編輯：孫昊）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81804009）作者簡介：朱冰冰（1991.12—），女，博士研究生在讀，研究方向：脾胃肝膽病的中醫(yī)藥防治，E-mail：zhubb1220@163.com

通信作者：楊晉翔（1957.11—），男，碩士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：脾胃肝膽病的中醫(yī)藥防治，E-mail：yjx571102@163.comA46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8