張娟 余雅坤 田晶晶 黃逸晨 朵瑞雪 沈海麗

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（蘭州 730030）；2蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州 730030）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵襲性關(guān)節(jié)炎為特點(diǎn)的慢性炎癥性疾病，常伴隨嚴(yán)重殘疾和多種并發(fā)癥［1］。生物DMARDs的出現(xiàn)顯著改善了RA 療效，但仍有20%患者未達(dá)到低疾病活動(dòng)度或臨床緩解的治療目標(biāo)［2-4］。以往將經(jīng)過傳統(tǒng)DMARDs 規(guī)范治療≥6 個(gè)月或生物DMARDs 治療≥3 個(gè)月，病情仍處于中高疾病活動(dòng)度的RA 定義為難治性RA（difficult?to?treat rheu?matoid arthritis，D2T RA）［2-3，5］。難治性RA 臨床療效差、骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)畸形率高，既往多采用3 種以上傳統(tǒng)DMARD 聯(lián)用、生物DMARD 聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs、免疫吸附和造血干細(xì)胞移植等方法治療［6-10］，6 個(gè)月的改善率在36.9%～57.5%，但存在胃腸道副反應(yīng)明顯、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、肝腎損傷等弊端，限制了上述方案的臨床推廣。托法替布（tofacitinib）是一種新型口服小分子Janus 激酶（JAKs）抑制劑，是首個(gè)獲批用于RA 治療的靶向合成DMARDs。研究顯示托法替布對既往甲氨蝶呤（MTX）或腫瘤壞死因子拮抗劑（TNFi）不應(yīng)答的患者有一定療效［11-12］。由于托法替布在我國上市較晚且上市初期經(jīng)濟(jì)費(fèi)用較高等原因，中國人群真實(shí)世界關(guān)于托法替布治療難治性RA 療效及安全性報(bào)道較少。本研究擬分析單中心托法替布治療難治性RA 患者的療效及安全性，以期為難治性RA 的臨床治療提供新的治療策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019年11月至2021年2月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診或住院經(jīng)托法替布治療的難治性RA 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RA 診斷符合1987年ACR 制定RA 分類標(biāo)準(zhǔn)或2010年ACR/EULAR 關(guān)于RA 分類標(biāo)準(zhǔn)［13］；（2）所有患者既往經(jīng)歷至少2 種傳統(tǒng)DMARDs［其中一種為MTX 或來氟米特（LEF）］治療≥6 個(gè)月或生物DMARDs 聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs 治療≥3 個(gè)月疾病仍然處于中高度活動(dòng)（DAS28CRP ≥3.2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整者；（2）合并嚴(yán)重心、肺、腎等基礎(chǔ)疾病者；（3）合并結(jié)核、帶狀皰疹等感染性疾病者；（4）合并關(guān)節(jié)外表現(xiàn)需聯(lián)用潑尼松15 mg（或甲潑尼龍12 mg）以上及免疫抑制劑者。本研究方案獲得蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號：2021A?405）。本研究為回顧性研究，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)免簽知情同意書。

1.2 治療方案 托法替布（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20193281）1次5 mg，1日2次，單藥治療或聯(lián)合1種傳統(tǒng)DMARDs，連續(xù)治療24周。原服用潑尼松或甲潑尼龍者維持不變，4～6 周復(fù)查按每2 周減2.5 mg直至停用；治療開始4 周內(nèi)均聯(lián)用萘普生0.5 g qd或依托考昔60 mg qd，后調(diào)整為按需服用；全程未聯(lián)用生物DMARDs。

1.3 臨床資料收集 收集患者的基線資料，包括性別、年齡、病程、合并癥、并發(fā)癥、既往用藥以及基線、治療后4、12 和24 周的28 個(gè)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、28 個(gè)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、患者VAS疼痛指數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疾病活動(dòng)性指標(biāo) 治療前、治療后4、12 和24 周的DAS28CRP、DAS28ESR、CRP、ESR、28 個(gè)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、28 個(gè)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和患者VAS 疼痛指數(shù)。

1.4.2 安全性指標(biāo) 血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）；肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；腎功能血肌酐（Scr）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料不服從正態(tài)分布，采用M（P25，P75）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用FriedmanM檢驗(yàn)和兩兩比較的q檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷；計(jì)數(shù)資料采用例（%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 符合入排標(biāo)準(zhǔn)患者51 例，均完成24 周隨訪。治療全程中MTX 用量維持在10～12.5 mg qw，LEF 用量為20 mg qd，原使用糖皮質(zhì)激素患者中4 例在24 周隨訪結(jié)束時(shí)仍維持潑尼松2.5 mg qd 治療，一般特征見表1。

表1 51 例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一般特征Tab.1 Basic characteristics of 51 patients with D2T RA ±s

表1 51 例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一般特征Tab.1 Basic characteristics of 51 patients with D2T RA ±s

指標(biāo)性別［例（%）］男 女年齡（歲）男 女疾病活動(dòng)度［例（%）］中度高度DAS28CRP評分DAS28ESR評分既往用藥情況［例（%）］聯(lián)用2 種傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)用3 種傳統(tǒng)DMARDs傳統(tǒng)DMARDs 聯(lián)用TNFi傳統(tǒng)DMARDs 聯(lián)用IL?6R 拮抗劑傳統(tǒng)DMARDs 聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療中停用糖皮質(zhì)激素托法替布用藥情況［例（%）］單藥聯(lián)合MTX聯(lián)合LEF聯(lián)合艾拉莫德（治療第12 周時(shí)加用）聯(lián)合雷公藤多甙片（治療第4 周時(shí)加用）數(shù)值6（11.76）45（88.24）59.2±9.3 49.7±12.1 36（70.59）15（29.41）4.4±1.1 5.0±1.3 17（33.33）8（15.69）14（27.45）3（5.88）9（17.65）5（9.8）18（35.29）17（33.33）12（23.53）3（5.88）1（1.96）

2.2 療效分析

2.2.1 托法替布治療療效分析 相比治療前，托法替布 治 療4、12 和24 周 后DAS28CRP、DAS28ESR、CRP、ESR、28個(gè)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、28個(gè)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS疼痛指數(shù)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療12 和24 周相比治療4 周，DAS28CRP、DAS28ESR、28 個(gè)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、28 個(gè)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS疼痛指數(shù)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ESR 在治療24 周相比治療4 周明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 難治性RA 經(jīng)托法替布治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化Tab.2 The changes of indicators in patients with D2T RA after treat with tofacitinib M（P25，P75）

2.2.2 托法替布治療后低疾病活動(dòng)度和臨床緩解達(dá)標(biāo)率對比分析 托法替布治療4、12 和24 周，DAS28CRP和DAS28ESR的低疾病活動(dòng)度和臨床緩解達(dá)標(biāo)率略有不同，但二者臨床緩解達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表3）。

表3 托法替布治療后DAS28CRP和DAS28ESR達(dá)標(biāo)率比較Tab.3 Comparison of DAS28CRP and DAS28ESR control rate after treatment 例（%）

2.2.3 托法替布治療后24 周不同分組臨床緩解達(dá)標(biāo)率比較 托法替布治療后24 周，既往傳統(tǒng)DMARDs 不應(yīng)答組和既往生物DMARDs 不應(yīng)答組的DAS28CRP的臨床緩解達(dá)標(biāo)率分別為82.35%和76.47%，DAS28ESR的臨床緩解達(dá)標(biāo)率分別為55.88%和70.59%，二者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 托法替布治療24 周既往傳統(tǒng)DMARDs 治療組和生物DMARDs 治療組間患者臨床緩解達(dá)標(biāo)率比較Tab.4 Comparison proportion of target between Pre?csDMARDs group and Pre?bDMARDs group after treatment例（%）

2.3 達(dá)標(biāo)率生存分析比較 托法替布治療4、12、24 周的低疾病活動(dòng)度和臨床緩解的達(dá)標(biāo)率生存分析顯示，DAS28CRP臨床緩解在治療4 周改善最為明顯，DAS28ESR臨床緩解在治療12 周改善最為明顯，隨著治療時(shí)間的延長，低疾病活動(dòng)度和臨床緩解改善呈持續(xù)下降趨勢（圖1）。

圖1 托法替布治療后低疾病活動(dòng)度和臨床緩解的達(dá)標(biāo)率生存分析Fig.1 LDA and RDA survival analysis after tofacitinib treatment

2.4 安全性分析 血紅蛋白、血小板和血肌酐治療4、12 和24 周相比治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）；其中3 例患者治療24 周時(shí)出現(xiàn)輕度肝損害，ALT 分別是54、73、76 U/L，AST 分別是51、57、69 U/L，給予保肝治療后恢復(fù)正常；1 例出現(xiàn)呼吸道感染，經(jīng)抗感染治療后恢復(fù)。無帶狀皰疹、血栓、貧血和惡性腫瘤的發(fā)生。

表5 難治性RA 患者經(jīng)托法替布治療前后安全性指標(biāo)變化Tab.5 The changes of security indexes in patients with D2T RA after treat with tofacitinib M（P25，P75）

3 討論

RA 是一種常見關(guān)節(jié)炎，隨著對其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，治療藥物也在不斷增加，但其達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀卻不容樂觀。我國RA 橫斷面調(diào)查顯示僅有14.88%可達(dá)到DAS28CRP緩解［14］，臨床緩解達(dá)標(biāo)率僅為20%［15］，仍有相當(dāng)多患者屬于難治性RA范疇。EULAR最新關(guān)于難治性RA的定義是傳統(tǒng)DMARDs治療失敗后（除非有禁忌證），≥2 種作用機(jī)制不同的生物DMARDs/靶向DMARDs 治療失敗，但癥狀和（或）體征持續(xù)存在的患者［16-17］。蘇茵教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合我國臨床實(shí)踐，將2 種或2 種以上傳統(tǒng)DMARDs（至少一種為MTX或LEF）治療至少6個(gè)月或生物DMARDs 聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs 治療至少3 個(gè)月，病情仍處于高疾病活動(dòng)度的RA 定義為難治性RA［18］；本研究中納入的患者，受地域和經(jīng)濟(jì)條件的限制，生物制劑使用率低，未能滿足我國和EU?LAR 最新關(guān)于難治性RA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但均符合傳統(tǒng)難治性RA 標(biāo)準(zhǔn)，并具有女性居多、長病程（平均4.48年）的特點(diǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道［14］臨床特點(diǎn)基本相符。

近年來，難治性RA 的治療方法一直在不斷的探索中，針對多重耐藥的優(yōu)化治療策略是更換治療靶點(diǎn)［19］，2021 ACR 關(guān)于RA 的診治指南中建議初始治療未達(dá)標(biāo)者換用JAKi［20］。托法替布是一種JAK1/JAK3 選擇性抑制劑，通過抑制JAK?STAT 通路直接或間接的阻斷多種細(xì)胞因子從而抑制RA炎癥反應(yīng)、減輕關(guān)節(jié)損傷。臨床實(shí)踐證明托法替布可有效控制RA 疾病活動(dòng)，但對難治性RA 的療效國內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析托法替布治療難治性RA 的療效，結(jié)果顯示托法替布可有效改善患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀和體征，降低VAS 評分和疾病活動(dòng)度，短期內(nèi)（4 周）即可降低患者CRP 和ESR，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［12，22-23］。此外，本研究還評估了托法替布治療難治性RA 的安全性，旨為真實(shí)世界托法替布在難治性RA 的應(yīng)用提供一定的參考價(jià)值。

既往研究報(bào)道托法替布治療TNFi 反應(yīng)不充分（TNFi?IR）的難治性RA 的患者，癥狀、體征以及身體功能均快速改善且安全性可控，57.5%的患者在治療6 個(gè)月內(nèi)達(dá)到CDAI50 應(yīng)答［24］；本研究對比托法替布治療4、12、24 周DAS28CRP和DAS28ESR的達(dá)標(biāo)率，結(jié)果顯示治療4 周54.55%患者實(shí)現(xiàn)DAS28CRP達(dá)標(biāo)，治療24 周達(dá)標(biāo)率可達(dá)80.39%，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)等體征和CRP、ESR 炎性指標(biāo)均有明顯改善；采用生存分析方法比較不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)難治性RA 的緩解率，發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)度在治療4 周即出現(xiàn)明顯下降，緩解率隨治療時(shí)間延長而持續(xù)下降至24周。同時(shí)，本研究還評估了既往不同治療經(jīng)歷患者對托法替布的治療反應(yīng)，既往未使用過生物DMARDs 的難治性RA 相比使用過的患者更容易達(dá)標(biāo)（82.35%vs.76.47%），但緩解率二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)醫(yī)院，考慮與基礎(chǔ)樣本量過少有關(guān)（既往生物DMARDs 治療不答應(yīng)組僅有17 例），與文獻(xiàn)報(bào)道的未使用過生物制劑的難治性RA 患者DAS28CRP改善更明顯（5.16 降至2.14）的研究結(jié)果相近［25］。本研究說明托法替布可快速改善難治性RA 患者的癥狀、炎性指標(biāo)和疾病活動(dòng)度，療效持續(xù)穩(wěn)定。

除了療效，JAKi 的安全性是臨床關(guān)注的另一個(gè)重點(diǎn)，JAK?STAT 通路對淋巴細(xì)胞生成和紅細(xì)胞生成等細(xì)胞穩(wěn)態(tài)非常重要［26］，抑制該通路最常見的不良反應(yīng)為感染、造血功能異常、惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。托法替布主要選擇性抑制JAK3，其次是JAK1，對JAK2 的抑制作用較弱，目前報(bào)道的亞洲人群中不良反應(yīng)以上呼吸道感染和帶狀皰疹病毒再激活多見，日本和韓國的風(fēng)險(xiǎn)最高［27-28］。本研究中主要不良反應(yīng)為上呼吸道感染和輕度肝損傷，無嚴(yán)重感染、血栓、貧血和惡性腫瘤的發(fā)生，安全性相對較好，考慮一方面觀察時(shí)間較短，另一方面托法替布對JAK2 的影響較小有關(guān)。

綜上所述，難治性RA 臨床療效差、達(dá)標(biāo)率低，是RA 的治療難點(diǎn)。本研究結(jié)果初步說明托法替布可有效改善難治性RA 患者癥狀、體征和炎性指標(biāo)，短期內(nèi)降低疾病活動(dòng)度且安全性良好，既往未使用生物制劑的難治性RA 患者更容易達(dá)到低疾病活動(dòng)度或臨床緩解。不良反應(yīng)為可控制的上呼吸道感染和肝功能異常。但由于本研究為單中心的回顧性分析，仍存在如下不足：（1）治療24 周DAS28 的臨床緩解和低疾病活動(dòng)度達(dá)標(biāo)率相比文獻(xiàn)報(bào)道略高，可能與回顧性研究方法有關(guān)，在病例納入方面因臨床資料不全會(huì)排除部分未按時(shí)復(fù)查、療程尚不足24 周的患者，導(dǎo)致樣本量較小，影響了達(dá)標(biāo)率結(jié)果；（2）影像學(xué)、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽以及IL?6、TNF?α 等非常規(guī)檢查項(xiàng)目因資料不全故未納入研究，影響了病情評估的全面性；（3）隨訪時(shí)間相對較短。因此，托法替布在真實(shí)世界對難治性RA 的療效有待在未來的多中心、大樣本、長期前瞻性研究進(jìn)一步觀察。