萬瑩瑩　杜微波　陳敬然　張志強　沈建梅

摘要： 為了闡明金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)變化及其分布規(guī)律，采用UPLC建立金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑特征圖譜方法，并根據(jù)質(zhì)譜分析進行化合物推斷;利用新公式-K值分析化合物傳遞過程中的規(guī)律。結(jié)果表明，UPLC特征圖譜方法重復(fù)性、精密度、穩(wěn)定性良好;對11個特征峰進行結(jié)構(gòu)推斷，確定了9個特征峰：新綠原酸（峰1）、綠原酸（峰2）、斷氧化馬錢苷酸（峰3）、隱綠原酸（峰4）、獐牙菜苷（峰5）、斷氧化馬錢子苷（峰6）、異綠原酸B（峰8）、異綠原酸A（峰9）、異綠原酸C（峰11）;由K值分析可知，15批金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑過程各峰都進行了傳遞，新綠原酸和隱綠原酸K值大于1，綠原酸K值小于1，與綠原酸異構(gòu)化生成新綠原酸和隱綠原酸有關(guān);異綠原酸B和異綠原酸C的K值大于1，異綠原酸A的K值小于1，與異綠原酸A異構(gòu)化生成異綠原酸B和異綠原酸C有關(guān)。由此，通過K值可分析金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑中量質(zhì)傳遞規(guī)律，且符合有機酸類化學(xué)成分特性。建立的特征圖譜方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可靠，金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑新公式-K值能夠輔助分析飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑的量質(zhì)傳遞規(guī)律，可為后續(xù)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為基準(zhǔn)的配方顆?；蚪?jīng)典方制劑質(zhì)量控制提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：中藥化學(xué);金銀花;標(biāo)準(zhǔn)湯劑;UPLC特征圖譜;量質(zhì)傳遞

中圖分類號：R284.1文獻標(biāo)識碼：A

DOI： 10.7535/hbgykj.2022yx02006

Study on quantity-quality transfer from Lonicera Japonica Flos?to standard decoction

WAN Yingying DU Weibo CHEN Jingran ZHANG Zhiqiang SHEN Jianmei

（1Beijing Tcmages Pharmaceutical Company Limited，Beijing 101301，China;2Traditional Chinese Medicine Formula Particles Key Technology National United Engineering Research Center，Beijing 101301，China;3Beijing Chinese Medicine Formula Particles Engineering Technology Research Center，Beijing 101301，China）

Abstract：In order to clarify the change rule and distribution of Lonicera Japonica Flos?decoction pieces-standard decoction，the method of establishing specific chromatogram was used by UPLC for Lonicera Japonica Flos-standard decoction，and the compounds were inferred according to mass spectrometry analysis;The new formula-K?value was used to analyze the rule of compound transferThe results show that the UPLC specific chromatogram method has good reproduciblity，precision and stability;The structures of 11 characteristic peaks were inferred，and 9 characteristic peaks were determined as：neochlorogenic acid （peak 1），chlorogenic acid （peak 2），secologanoside 7-methyl ester （peak 3），cryptochlorogenic acid （peak 4），sweroside （peak 5），secoxyloganin （peak 6），isochlorogenic acid B （peak 8），isochlorogenic acid A （peak 9），isochlorogenic acid C （peak 11）;By K?analysis，each peak of 15 batches of Lonicera Japonica?Flos-standard decoction was transferred，the K?values of neochlorogenic acid and cryptochlorogenic acid are greater than 1，and the the K?value of chlorogenic acid is less than 1，which is related to the isomerization of isochlorogenic acid A into isochlorogenic acid B and isochlorogenic acid CTherefore，K?values can be used to analyze the quantity-quality-transfer law in the standard decoction of Lonicera Japonica?Flos，and it conforms to the chemical composition characteristics of organic acidsThe established method of specific chromatogram are accurate，stable and reliable，and the new formula K?value can assist in the analysis of quantity-quality transfer law of decoction pieces-standard decoction，which can provides a basis for the quality control of standard decoction as the formulation granules or the classic preparation

Keywords： chemistry of Chinese material medical;Lonicera Japonica Flos;standard decoction;UPLC specific chromatogram;quantity-quality transfer

金銀花為忍冬科植物忍冬Lonicera Japonica?Thunb的干燥花蕾或帶初開的花[1]。有機酸類、黃酮類、環(huán)烯醚萜苷類成分是金銀花主要活性成分及發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)[2-6]，其中有機酸類易溶于水，同分異構(gòu)體較多，如新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸互為同分異構(gòu)體，異綠原酸A，B，C互為同分異構(gòu)體，且在金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑的提取過程中，受溫度、pH值及化合物中不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的影響，通過水解和分子內(nèi)酯基遷移而易發(fā)生同分異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)化[7-12]。近年來，對金銀花HPLC指紋圖譜建立的研究多有報道[13-15]，為金銀花的質(zhì)量評價提供了一定的參考信息。中藥配方顆粒是以飲片為原料，以水為提取溶媒經(jīng)現(xiàn)代工藝提取、濃縮、干燥、制粒而成的單味中藥顆粒劑[16]，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，標(biāo)準(zhǔn)湯劑的物質(zhì)成分分析最為重要[17]，然而現(xiàn)有的研究技術(shù)并不能全面地分析并闡明飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)傳遞及分布的情況。本研究擬建立能夠反映金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑的UPLC特征圖譜方法，并對11個特征峰進行結(jié)構(gòu)推斷，結(jié)合新的公式-K值，以分析金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)變化情況，明確量質(zhì)傳遞及分布情況，為科學(xué)、合理地篩選金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量控制指標(biāo)提供依據(jù)。

1儀器及試藥

1.1儀器

ACQUITY UPLCH-Class超高效液相色譜儀，美國Waters公司提供;ACQUITY UPLC HSS T3（2.1 mm×100 mm，1.8 μm）色譜柱，美國Waters公司提供;Agilent 6530 Q-TOF高分辨飛行時間質(zhì)譜儀，美國Agilent公司提供;KQ-300DB超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司提供;DZKW-4電子恒溫水浴鍋，北京中興偉業(yè)儀器有限公司提供;LGJ-50FD真空冷凍干燥機，北京松源華興科技發(fā)展有限公司提供。

1.2試藥及試劑

新綠原酸（批號：B21396，20 mg/支），上海源葉生物科技有限公司提供;綠原酸（批號：110753-202018，20 mg/支），中國食品藥品檢定研究院提供;隱綠原酸（批號：B215887，20 mg/支），上海源葉生物科技有限公司提供;異綠原酸A（批號：P28O7F23862，20 mg/支），上海源葉生物科技有限公司提供;異綠原酸B（批號：P25J6F1793，20 mg/支），上海源葉生物科技有限公司提供;異綠原酸C（批號：P25J6F1794，20 mg/支），上海源葉生物科技有限公司提供;金銀花對照藥材（批號：121060-201608，0.5 g/支），中國食品藥品檢定研究院提供;乙腈（5 L/瓶），甲酸（500 mL/瓶），均為色譜純，美國Fisher化學(xué)公司提供;水為屈臣氏蒸餾水。15批金銀花藥材由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，經(jīng)北京康仁堂藥業(yè)有限公司質(zhì)量檢測中心鑒定為忍冬科植物忍冬Lonicera Japonica?Thunb的干燥花蕾或帶初開的花，經(jīng)檢驗均符合《中國藥典》（2020年版）規(guī)定，見表1。

2方法與結(jié)果

2.1金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備

將金銀花藥材按《中國藥典》（2020年版）金銀花飲片炮制的規(guī)定進行炮制，獲得金銀花飲片。取飲片于砂鍋中，浸泡30 min，一煎加飲片量16倍水，武火（500W）煮沸后，文火煎煮20min，趁熱過濾，迅速冷卻，備用;二煎加飲片量12倍水，武火煮沸后，文火（200W）煎煮15min，趁熱過濾，迅速冷卻備用;合并濾液，濃縮（50 ℃以下），濃縮至料液比約為1∶1（相對密度為105～110，50 ℃），冷凍干燥，即得。

2.2特征圖譜方法

2.2.1色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗

以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，采用ACQUITY UPLC HSS T3（柱長為10 cm，柱內(nèi)徑為2.1 mm，粒徑為1.8 μm）色譜柱，以乙腈為流動相A，0.2%（體積分?jǐn)?shù)）甲酸為流動相B，按照表2中的程序進行梯度洗脫;檢測波長為238 nm;柱溫為30 ℃;流速為0.4 mL/min。理論塔板數(shù)按2號峰計算應(yīng)不低于7 000。

2.2.2參照物溶液的制備

取金銀花對照藥材，研細(xì)，取約1.0 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇50 mL，稱重，加熱回流1 h，放冷，搖勻，再稱定質(zhì)量，并補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，作為對照藥材參照物溶液。另取綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C對照品適量，精密稱定，加體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇制成每1 mL各含0.4 mg的溶液，搖勻，作為對照品參照物溶液。

2.2.3供試品溶液的制備

取標(biāo)準(zhǔn)湯劑凍干粉適量，研細(xì)，取約0.5 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇50 mL，稱重，加熱回流1 h，放冷，搖勻，再稱定質(zhì)量，并補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.4方法學(xué)考察

1）重復(fù)性試驗

按照2.2.3項下方法制備供試品溶液6份，記錄其特征圖譜，以綠原酸為參照峰，計算各特征峰的相對保留時間和峰面積，由結(jié)果可知，相對保留時間RSD為0.0%～0.5%，相對峰面積RSD為0.0%～5.4%，表明該方法重復(fù)性良好。

2）中間精密度試驗

采用不同儀器按照2.2.3項下方法獲得6份供試品溶液的特征圖譜，以綠原酸為參照峰，計算各特征峰的相對保留時間和峰面積可知，相對保留時間RSD為0.0%～1.5%，相對峰面積RSD為0.0%～5.2%;不同儀器間相對保留時間RSD為0.0%～1.2%，相對峰面積RSD為0.0%～11.2%，表明該特征圖譜在不同儀器間的相對保留時間符合分析要求，不同儀器間的相對峰面積差異較大。

3）穩(wěn)定性試驗

精密吸取同一供試品溶液，分別于0，2，4，8，12 h進樣測定，記錄色譜圖，并以綠原酸為參照物峰，計算各特征峰的相對保留時間和峰面積，相對保留時間RSD為0.0%～2.1%，相對峰面積RSD為0.0%～6.8%，表明供試品溶液在12 h內(nèi)測定結(jié)果穩(wěn)定。

2.2.5特征峰的推斷與確認(rèn)

按照2.2項下“特征圖譜方法”制備15批標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液并測定，使用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》（20121版），以2號為參照圖譜，按中位數(shù)計算，進行共有峰標(biāo)識，生成對照圖譜，并確定峰1為新綠原酸、峰2為綠原酸、峰4為隱綠原酸、峰8為異綠原酸B、峰9為異綠原酸A、峰11為異綠原酸C，見圖1。利用高效液相串聯(lián)高分辨飛行時間質(zhì)譜儀對11個特征峰進行結(jié)構(gòu)推斷，確定了9個特征峰的分子式，并參考金銀花化學(xué)成分相關(guān)文獻，推斷了9個特征峰，其中峰1，2，4，8，9，11為有機酸類成分，峰3，5，6為環(huán)烯醚萜苷類成分，化合物結(jié)構(gòu)見圖2，推斷結(jié)果見表3。

2.3飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)傳遞分析

按照2.2項下“特征圖譜方法”獲得15批飲片的特征圖譜數(shù)據(jù)，以11個特征峰峰面積、樣品濃度及出膏率計算K值，分析飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)傳遞情況，結(jié)果見表4;采用相同方法，對綠原酸和異綠原酸A對照品進行處理，考察其異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果見圖3。

K=標(biāo)準(zhǔn)湯劑特征峰峰面積×飲片濃度×出膏率/飲片特征峰峰面積×標(biāo)準(zhǔn)湯劑濃度。

由表4可知，15批金銀花飲片與標(biāo)準(zhǔn)湯劑各峰都進行了量質(zhì)傳遞，特征圖譜中的綠原酸、斷氧化馬錢苷酸、獐牙菜苷、斷氧化馬錢子苷、峰7、異綠原酸A、峰10，各峰K值小于1，但受產(chǎn)地因素的影響，斷氧化馬錢子苷和峰7中分別有3個和1個批次K值略大于1，其余均在0.21～0.99范圍內(nèi)，表明各峰傳遞趨勢相同且效率相近;新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸B、異綠原酸C中各批次K值均大于1，在1.11～7.23范圍內(nèi)，表明傳遞過程中可能存在量質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而該類成分得到有效富集;由圖3可知，綠原酸和異綠原酸A對照品采用相同方法處理，均生成相應(yīng)異構(gòu)體，表明該處理方法可使二者成分發(fā)生異構(gòu)化轉(zhuǎn)變，且特征圖譜與質(zhì)譜推斷結(jié)果相符。

3討論

金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為中藥飲片的水煎液，物質(zhì)基礎(chǔ)主要為水溶性成分，其中有機酸類作為主要活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集和血栓形成作用，其水溶性好，但受溫度、pH值以及化合物不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)影響較大，飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑煎煮過程存在成[HJ2mm]分的損失和轉(zhuǎn)化，且量質(zhì)傳遞規(guī)律及分布無法監(jiān)控。因此針對標(biāo)準(zhǔn)湯劑中主要活性物質(zhì)，利用UPLC建立了真實反映標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)傳遞規(guī)律及分布的特征圖譜方法，該方法重復(fù)性、精密度、穩(wěn)定性良好。

目前，特征圖譜多采用相似度、特征峰相對保留時間及特征峰數(shù)目等評價方式，均屬于定性評價，不適用于量質(zhì)傳遞規(guī)律的總結(jié)。指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率以成分含量的相對值進行定量評價，能夠表明物質(zhì)成分的變化趨勢，但僅適用于有對照品參照的成分。因此針對標(biāo)準(zhǔn)湯劑中該類成分，依據(jù)指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率公式，建立基于特征圖譜分析量質(zhì)傳遞規(guī)律的新公式-K值，以峰面積進行比對，在缺少成分對照品的前提下也能夠進行分析，同時降低了多因子對于結(jié)果分析的影響，能夠科學(xué)地分析飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)傳遞規(guī)律。

金銀花飲片及標(biāo)準(zhǔn)湯劑的3D全波長掃描提示，在238 nm時特征圖譜信息較豐富，因此選擇該波長作為檢測波長，并進行K值分析，金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑過程中11個特征峰均進行了傳遞，除新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸B、異綠原酸C中各批次K值均大于1外，各峰K值小于1，但偶有受產(chǎn)地因素影響使K值略大于1。有文獻研究表明，有機酸類化合物在提取過程中，受酯鍵、不飽和雙鍵和多元酚3個不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)影響，會通過水解和分子內(nèi)酯基遷移而發(fā)生異構(gòu)化，且在中性和堿性條件下，綠原酸異構(gòu)化為新綠原酸和隱綠原酸;異綠原酸A異構(gòu)化為異綠原酸B和異綠原酸C?[7-12]，因此，新綠原酸和隱綠原酸K值大于1，綠原酸K值小于1，可能與綠原酸異構(gòu)化生成新綠原酸和隱綠原酸有關(guān);異綠原酸B和異綠原酸C的K值大于1，異綠原酸A的K值小于1，可能與異綠原酸A異構(gòu)化生成異綠原酸B和異綠原酸C有關(guān)。由此可知，金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑中上述成分傳遞規(guī)律符合有機酸類成分的特性，表明K值能夠輔助分析飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑的量質(zhì)傳遞情況，利用該傳遞規(guī)律可更好地指導(dǎo)中藥配方顆粒的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

4結(jié)語

本研究利用金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑專屬性UPLC特征圖譜方法，結(jié)合新的評價公式-K值，能夠表明飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)變化規(guī)律，明確金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑的量質(zhì)分布，指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量控制指標(biāo)的合理篩選。建立的特征圖譜方法重復(fù)性、精密度及穩(wěn)定性的RSD均符合方法學(xué)要求，表明該方法的重復(fù)性、精密度及穩(wěn)定性良好;利用質(zhì)譜儀確定了9個特征峰分別是：新綠原酸（峰1）、綠原酸（峰2）、斷氧化馬錢苷酸（峰3）、隱綠原酸（峰4）、獐牙菜苷（峰5）、斷氧化馬錢子苷（峰6）、異綠原酸B（峰8）、異綠原酸A（峰9）、異綠原酸C（峰11）;由15批金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑的K值可知，各批飲片特征峰都進行了量質(zhì)傳遞，且傳遞規(guī)律與有機酸類成分結(jié)構(gòu)特性相同，新綠原酸和隱綠原酸K值大于1，綠原酸K值小于1，為綠原酸異構(gòu)化為新綠原酸和隱綠原酸;異綠原酸B和異綠原酸C的K值大于1，異綠原酸A的K值小于1，為異綠原酸A異構(gòu)化為異綠原酸B和異綠原酸C。因此，本研究可為后續(xù)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為基準(zhǔn)的配方顆粒或經(jīng)典方制劑質(zhì)量控制提供依據(jù)，也可為其他品種飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑量質(zhì)傳遞分析提供研究思路。

本次研究選取3個產(chǎn)地的金銀花為研究對象，由K值分析可知，金銀花飲片—標(biāo)準(zhǔn)湯劑的量質(zhì)傳遞受產(chǎn)地因素影響，斷氧化馬錢子苷和峰7的傳遞規(guī)律會有不同，故需要收集更多批次及產(chǎn)地的樣品進行研究，以確保評價公式-K值分析的準(zhǔn)確性，并且嘗試對其他品種進行K值分析，進一步證實評價公式K值的可靠性。

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