施姣姣，顏清，楊沭，酈明芳，陳明龍，居維竹，季玲

心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常疾病，其主要危害為心力衰竭和腦卒中等血栓栓塞事件。此外，其造成癡呆和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險亦增加家庭及社會的負(fù)擔(dān)[1]。近年來，射頻導(dǎo)管消融已成為房顫的一線治療策略，然而其術(shù)中操作會增加房顫患者圍術(shù)期血栓形成的風(fēng)險。2019 年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會/美國心律學(xué)會（AHA/ACC/HRS）房顫管理指南指出中高危血栓形成風(fēng)險的房顫患者（CHA2DS2-VASc 評分男性≥2 分，女性≥3 分）均需進(jìn)行至少3 周的充分抗凝后行射頻導(dǎo)管消融治療[2]，然而圍術(shù)期的出血和血栓事件仍時有發(fā)生[3-4]。Maleki 等[5]應(yīng)用心腔內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)術(shù)中血栓大部分來源于術(shù)中放置在左心房的鞘管周圍，并且?guī)缀蹩稍谇使苓M(jìn)入左心房即刻即形成。因此，術(shù)中尤其是鞘管進(jìn)入左心房后即刻達(dá)到有效抗凝水平對減少圍術(shù)期血栓形成及栓塞事件至關(guān)重要。

目前國內(nèi)外各房顫中心多采用房間隔穿刺前或穿刺后立即注射首劑負(fù)荷劑量的肝素，術(shù)中結(jié)合患者體重和活化凝血時間（ACT）監(jiān)測結(jié)果不間斷肝素抗凝的方案，維持ACT 在300～350 s 的有效抗凝狀態(tài)[6]。但是各中心關(guān)于首劑肝素用量，ACT 監(jiān)測時間等參數(shù)尚無統(tǒng)一的方案，因此該方案下，患者圍術(shù)期ACT 的達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀也缺乏正規(guī)的數(shù)據(jù)調(diào)查。此外，新型口服抗凝藥（NOAC）因其長期隨訪期內(nèi)，不劣于華法林的抗凝效果及更低的出血風(fēng)險而普遍應(yīng)用于臨床。而對于圍術(shù)期兩者效果的比較，由于圍術(shù)期血栓和出血事件極低的發(fā)生率，給兩者間的研究、比較帶來了挑戰(zhàn)，既往大型臨床研究僅在次要重點(diǎn)或復(fù)合終點(diǎn)涉及相關(guān)信息，相關(guān)問題仍有待量化評估。

本研究擬納入在規(guī)范、有效抗凝基礎(chǔ)上行射頻導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者，重點(diǎn)監(jiān)測和分析華法林、達(dá)比加群酯、低分子肝素（LMWH）患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)中基礎(chǔ)ACT 值、房間隔穿刺后首劑肝素后ACT達(dá)標(biāo)率（First-ACT 達(dá)標(biāo)率）、穿間隔后1 h ACT 達(dá)標(biāo)率（1 h-ACT 達(dá)標(biāo)率）、ACT 首次達(dá)標(biāo)耗時、術(shù)中肝素總量等指標(biāo)，評價目前術(shù)中抗凝方案的有效性以及不同抗凝藥對患者術(shù)中凝血狀態(tài)和潛在血栓風(fēng)險的影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群

篩選2015 年12 月至2017 年3 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科行房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)的患者163 例，其中3 例患者術(shù)前抗凝藥物種類有調(diào)整、2 例華法林抗凝患者入院后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）不達(dá)標(biāo)，余158 例術(shù)前接受有效抗凝治療的患者均納入研究。根據(jù)患者服用藥物情況分為三組：華法林組86 例、達(dá)比加群酯組51 例和LMWH組21 例。有效抗凝定義為：接受至少3 周標(biāo)準(zhǔn)劑量達(dá)比加群酯（110 mg，bid）治療或華法林治療且術(shù)前INR 在標(biāo)準(zhǔn)范圍（2～3）的患者；低血栓風(fēng)險（CHA2DS2-VASc 積分≤1 分的男性，≤2 分的女性）患者術(shù)前予以LMWH（那屈肝素鈣注射液 4 100 U，q12 h 或依諾肝素鈉注射液 4 000 U，q12 h）連續(xù)抗凝3 d。所有入組患者術(shù)前不停用抗凝治療。

1.2 術(shù)中抗凝方案和檢測指標(biāo)

圍術(shù)期依據(jù)體重和ACT 監(jiān)測結(jié)果不間斷給予肝素抗凝?；颊叻块g隔穿刺前測量基礎(chǔ)ACT 值，房間隔穿刺后依據(jù)基礎(chǔ)ACT 和體重立即注射首劑負(fù)荷肝素量：基礎(chǔ)ACT：100～150 s、肝素：100 U/kg；ACT：150～200 s、肝 素：70 U/kg；ACT：200～250 s、肝 素：50 U/kg；ACT：250～300 s、肝素：30 U/kg。此后每隔15 min 或20 min 監(jiān)測一次ACT，ACT 在300～400 s為達(dá)標(biāo)。如不達(dá)標(biāo)，再次追加肝素，追加方案同首劑負(fù)荷方案。術(shù)中予肝素鹽水（1 U/ml，消融中流速為12～25 ml/min）持續(xù)灌注。

重點(diǎn)記錄：各組間基礎(chǔ)ACT、房間隔穿刺后首劑肝素后ACT（First-ACT）及First-ACT 達(dá)標(biāo)率、穿間隔后1 h ACT（1 h-ACT）及1 h-ACT 達(dá)標(biāo)率、ACT 首次達(dá)標(biāo)耗時（從房間隔穿刺到ACT 首次達(dá)到300 s 或300 s 以上所用時間）、術(shù)中肝素總量。

1.3 電生理檢查及射頻導(dǎo)管消融術(shù)

所有患者在術(shù)前停用抗心律失常藥物至少5 個半衰期。術(shù)前均經(jīng)食道超聲心動圖或左心房CT 排除左心房血栓。局部麻醉后常規(guī)穿刺左側(cè)股靜脈放置導(dǎo)管于希氏束（HIS）及10 極冠狀靜脈竇電極導(dǎo)管。穿刺房間隔后，置入2 支 Swartz-SL1 長鞘至左心房。在三維標(biāo)測系統(tǒng)（EnSite—Velocity，雅培公司，美國；CARTO，強(qiáng)生公司，美國）導(dǎo)航下構(gòu)建左心房模型，行雙側(cè)肺靜脈前庭隔離術(shù)。消融能量設(shè)置為心房前壁35 W，43℃；心房頂部及后壁為30 W，43℃，冷鹽水流速為12～25 ml/min，直至肺靜脈電位消失。如消融后心律不能轉(zhuǎn)復(fù)者，行300～360 J 直流電復(fù)律。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料（表1）

表1 三組患者基線資料（）

表1 三組患者基線資料（）

注：LMWH:低分子肝素；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板計數(shù)；Cr：肌酐；-：無

入選的158 例患者平均年齡（58.8±10.4）歲，女性59 例（37.3%）。其中合并高血壓83 例（52.5%），糖尿病17 例（10.8%），冠心病12 例（7.6%），腦卒中1 例（0.6%）；應(yīng)用抗血小板藥物6 例（3.8%）。患者基礎(chǔ)ACT（161.6±42.0）s。三組患者的基線特征在體重、體重指數(shù)、CHA2DS2-VASc、抗血小板藥等差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），而性別、年齡、血常規(guī)、肝腎功能及合并癥等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 三組患者術(shù)中ACT 達(dá)標(biāo)情況

單因素方差分析顯示，華法林組、達(dá)比加群酯組和LMWH 組基礎(chǔ)ACT 值[分別為（187.0±35.5）s、（137.6±27.8）s、（115.8±10.3）s]比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

給予肝素后的其他各項(xiàng)觀測指標(biāo)在華法林組、達(dá)比加群酯組和LMWH 組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表2）。

表2 三組患者術(shù)中ACT 監(jiān)測數(shù)據(jù)（）

表2 三組患者術(shù)中ACT 監(jiān)測數(shù)據(jù)（）

注：LMWH:低分子肝素；ACT：活化凝血時間；基礎(chǔ)ACT：房間隔穿刺前測量的活化凝血時間；First-ACT：房間隔穿刺后首劑肝素后活化凝血時間；1 h-ACT：穿間隔后1h 活化凝血時間。*：從房間隔穿刺到ACT 首次達(dá)到300 s 或300 s 以上所用時間

在現(xiàn)有的術(shù)中抗凝策略下，所有患者First-ACT 達(dá)標(biāo)率和1 h-ACT 達(dá)標(biāo)率分別為44.3% 和57.0%。華法林組的First-ACT 達(dá)標(biāo)率相較于達(dá)比加群酯組和LMWH 組高，分別為：72.1%vs.15.7% vs.0%（P＜0.001，表2、圖1A）。而術(shù)中ACT 監(jiān)測結(jié)果顯示，華法林組在手術(shù)全程有效抗凝維持方面顯著優(yōu)于達(dá)比加群酯和LMWH 組，1 h-ACT 達(dá)標(biāo)率分別為70.9% vs.43.1% vs.33.3%（P＜0.05），達(dá)比加群酯組和LMWH 組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2、圖1B）。

圖1 三組患者術(shù)中不同時間節(jié)點(diǎn)ACT 達(dá)標(biāo)率的比較

華法林組除了在手術(shù)期間ACT 達(dá)標(biāo)率存在優(yōu)勢外，該組首次ACT 達(dá)標(biāo)耗時也較達(dá)比加群酯和LMWH 組明顯減少，分別為（24.8±11.6）min vs.（47.0±22.9）min vs.（48.9±15.1）min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），而達(dá)比加群酯組與LMWH 組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2、圖2）。

圖2 三組患者ACT 首次達(dá)標(biāo)所用時間的比較

2.3 三組患者術(shù)中肝素使用情況

首劑肝素用量華法林組顯著低于達(dá)比加群酯組及LMWH 組[（4 843.7±1 552.5）U vs.（6 277.8±1 570.4）U vs.（6 619.1±1 059.5）U，P＜0.001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。術(shù)中肝素總量華法林組顯著低于達(dá)比加群酯組及LMWH 組[（6 507.9±2 713.1）U vs.（11 350.3±3 609.4）U vs.（12 581.9±3 143.0）U，P＜0.001]，而 達(dá) 比 加群酯組與LMWH 組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2、圖3）。

圖3 三組患者術(shù)中所用肝素總量的比較

3 討論

射頻導(dǎo)管消融術(shù)圍術(shù)期心房血栓形成、血栓栓塞和出血事件等并發(fā)癥仍時常發(fā)生，術(shù)中規(guī)范有效的抗凝策略是降低此類并發(fā)癥的最有效手段。2017年HRS/歐洲心律學(xué)會/歐洲心律失常學(xué)會/亞太心律學(xué)會/拉丁美洲心臟刺激和電生理學(xué)會（HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE）房顫消融專家共識推薦ACT 維持300～350 s 為最佳效果[6]。華法林持續(xù)有效給藥被證實(shí)可以保證圍術(shù)期的有效抗凝療效，同時不增加出血風(fēng)險[7-8]。2013 年一項(xiàng)回顧性研究總結(jié)出采用華法林抗凝的患者，術(shù)中ACT 達(dá)標(biāo)所需肝素總量與基礎(chǔ)INR 及體重之間存在線性關(guān)系：當(dāng)INR ＜ 2.0 時，每公斤體重首劑肝素用量（U/kg）為：90.51～93.68（INR-2.0）；當(dāng)INR ≥2.0時，用量為90.51～10.44（INR-2.0）。應(yīng)用這種單次劑量的方法，95%的患者可在一次肝素給藥后即獲得超過300 s 的ACT 值[9]。但是目前尚無前瞻性研究證實(shí)此方案的可行性。此外，目前臨床上NOAC 被廣泛運(yùn)用，而服用NOAC 的患者圍術(shù)期凝血狀態(tài)的調(diào)查數(shù)據(jù)匱乏。本研究結(jié)果表明該人群First-ACT 達(dá)標(biāo)率和1 h-ACT 達(dá)標(biāo)率分別為44.3% 和56.9%，提示在現(xiàn)有的參考體重、依據(jù)ACT 監(jiān)測給予肝素的術(shù)中抗凝策略下，患者術(shù)中的抗凝有效性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。

既往研究提示口服抗凝藥物種類與術(shù)前基礎(chǔ)ACT 及術(shù)中ACT 達(dá)標(biāo)率存在相關(guān)性[10-12]。其中關(guān)于華法林與達(dá)比加群酯對射頻導(dǎo)管消融術(shù)中ACT 達(dá)標(biāo)影響的研究結(jié)果并不一致（表3）。

表3 不同抗凝藥物與消融術(shù)中ACT 達(dá)標(biāo)率相關(guān)性的研究

楊璐等[10]的研究顯示華法林組與達(dá)比加群酯組的基礎(chǔ)ACT 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是達(dá)比加群酯組1h-ACT 達(dá)標(biāo)率顯著低于華法林組。而Calkins等[13]的研究顯示達(dá)比加群酯與華法林在平均ACT、ACT 總體達(dá)標(biāo)率上差別無統(tǒng)計學(xué)意義。上述不一致的研究結(jié)果，可能與研究所采用的不同達(dá)比加群酯劑量（110 mg bid 或150 mg bid）及藥理作用有關(guān)[14]。此外，Calkins 等[13]的研究亦證實(shí)ACT 達(dá)標(biāo)率和術(shù)前最后一次服藥時間與手術(shù)間隔時間相關(guān)。最后一次給藥時間距離房間隔穿刺越短，ACT 首次達(dá)標(biāo)率越高。本研究納入統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)劑量（110 mg bid）的達(dá)比加群酯治療患者和INR 達(dá)標(biāo)的華法林治療患者，且術(shù)前不間斷給藥，結(jié)果顯示，華法林組基礎(chǔ)ACT、First-ACT 達(dá)標(biāo)率、1 h-ACT 達(dá)標(biāo)率均顯著高于達(dá)比加群酯組及LMWH 組，但是肝素負(fù)荷量及肝素總量均低于其余兩組，提示為達(dá)到與華法林組一致的術(shù)中抗凝效果，達(dá)比加群酯組及LMWH組術(shù)中肝素用量，尤其是與圍術(shù)期血栓形成高度相關(guān)的房間隔穿刺操作后首劑肝素負(fù)荷量需加強(qiáng)。利伐沙班、阿哌沙班也是目前臨床廣泛使用的口服抗凝藥物，由于在2015～2017 年間在我中心尚未廣泛應(yīng)用，故本研究缺乏相關(guān)患者和數(shù)據(jù)。Martin 等[15]的研究結(jié)果顯示利伐沙班、阿哌沙班在延長ACT時間方面明顯弱于華法林及達(dá)比加群酯。作者指出ACT 可能并不適用于評價Ⅹa 因子抑制劑的術(shù)中抗凝效果，而且對于口服此類抗凝劑的患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)中的肝素使用方案亦不應(yīng)與華法林一致。對于血栓低風(fēng)險（CHA2DS2-VASc 男≤1 分，女≤2 分）術(shù)前未進(jìn)行藥物抗凝的患者，我中心在2015～2017 年間采取LMWH 術(shù)前連續(xù)抗凝3 d的策略，盡管目前該方案已淘汰且調(diào)整為NOAC。本研究進(jìn)一步證實(shí)該方案是不可取的。

RE-CIRCUIT 研究于104 個中心納入共635 例被隨機(jī)分配予達(dá)比加群酯或華法林規(guī)范抗凝的房顫患者，比較了兩組患者圍術(shù)期至術(shù)后2 個月的出血和血栓事件。二級終點(diǎn)的研究結(jié)果顯示：觀察期內(nèi)達(dá)比加群酯組無腦卒中、系統(tǒng)性栓塞和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）事件，華法林組1 例TIA 事件。該研究采用的達(dá)比加群酯劑量為150 mg bid，術(shù)中不間斷肝素抗凝，華法林組和達(dá)比加群酯組的術(shù)中平均ACT 分別為342 s和330 s，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。而在本研究中，采用的達(dá)比加群酯劑量為對亞洲人群更安全的110 mg bid，記錄在真實(shí)世界術(shù)中抗凝方案下各時間節(jié)點(diǎn)ACT 數(shù)據(jù)，結(jié)果提示：達(dá)比加群酯組圍術(shù)期ACT 的整體達(dá)標(biāo)率明顯低于華法林組。而目前射頻導(dǎo)管消融術(shù)中心腔內(nèi)超聲技術(shù)的廣泛應(yīng)用，從臨床實(shí)踐中觀察到，房間隔穿刺后心房內(nèi)即刻血栓形成與ACT達(dá)標(biāo)情況存在明顯相關(guān)性，盡管所觀察到的即刻血栓多為小栓子，可經(jīng)導(dǎo)管抽吸去除，但仍可說明達(dá)比加群酯抗凝的患者因較低的ACT 達(dá)標(biāo)率，其潛在血栓風(fēng)險增高。此外，既往研究證實(shí)，ACT 的達(dá)標(biāo)率與圍術(shù)期無癥狀腦損傷（SCIL）的發(fā)生亦相關(guān)。Harada 等[20]的研究提示房顫患者圍術(shù)期SCIL 發(fā)生率與年齡、左心房內(nèi)徑、基礎(chǔ)ACT、ACT 達(dá)標(biāo)時間顯著相關(guān)。且服用華法林與阿哌沙班的患者圍術(shù)期SCIL 發(fā)生率高于服用達(dá)比加群酯、利伐沙班、依度沙班的群體。但是該研究中各藥物亞組患者CHA2DS2-VASc 積分等血栓相關(guān)因素存在顯著差異，一定程度影響其結(jié)論的可靠性。Nakamura 等[21]回顧分析了286 例接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者，結(jié)果提示，達(dá)比加群酯和長程持續(xù)性房顫是射頻導(dǎo)管消融術(shù)后SCIL 發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而華法林和其他類型的NOAC 并未顯示出與SCIL 的相關(guān)性。由此可見，盡管在長期隨訪過程中，NOAC 其血栓預(yù)防的效率不低于華法林，但是圍術(shù)期兩者對心房血栓形成、血栓事件，尤其是SCIL 發(fā)生率的影響仍值得探討。

總之，房顫患者盡管射頻導(dǎo)管消融術(shù)前采用標(biāo)準(zhǔn)有效的口服藥物抗凝，但不同種類抗凝藥物治療的患者其術(shù)中凝血狀態(tài)仍存在差異。目前臨床采用的參考體重、依據(jù)ACT 監(jiān)測給予肝素的術(shù)中抗凝策略存在缺陷，該策略下達(dá)比加群酯抗凝的房顫患者圍術(shù)期整體ACT 達(dá)標(biāo)率明顯低于華法林組，提示該群體圍術(shù)期心房血栓形成、無癥狀腦梗死的潛在風(fēng)險可能增高，應(yīng)考慮適當(dāng)增加首劑肝素量以提高該組圍術(shù)期抗凝效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突