付越　陳成　謝夢洲　雷慧珺　李亮　李豐

〔摘要〕 胃癌（gastric cancer， GC）是一種發(fā)病率和死亡率都居高不下的惡性腫瘤。微小核糖核酸（microRNA， miRNA）是腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程的重要調控因子，在胃癌等多種腫瘤的致癌機制、腫瘤發(fā)生環(huán)境和抑癌作用等方面，miRNA通過影響相關細胞信號通路和調控靶向基因的方式發(fā)揮了重要的調控作用。中醫(yī)藥通過調節(jié)miRNA干預胃癌的作用機制可從以下幾個方面進行分析：中醫(yī)藥通過miRNA介導胃癌腫瘤細胞內(nèi)外環(huán)境的變化;中醫(yī)藥可以針對胃癌特異性miRNA進行有效干預;中醫(yī)藥通過miRNA調節(jié)機體的免疫功能。通過總結miRNA對胃癌發(fā)揮作用的主要途徑和分析中醫(yī)藥調節(jié)miRNA干預胃癌的機制，明確了miRNA在胃癌診斷、治療中的重要性，為中醫(yī)藥防治胃癌提供有價值的參考。

〔關鍵詞〕 胃癌;微小核糖核酸;中醫(yī)藥;細胞信號通路;靶向基因;腫瘤微環(huán)境

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.029

Research progress of traditional Chinese medicine intervention in gastric

cancer by regulating MicroRNA

FU Yue CHEN Cheng XIE Mengzhou LEI Huijun LI Liang LI Feng

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Provincial Key Laboratory of TCM Diagnostics of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Key Laboratory of TCM Cardiopulmonary Disease Syndrome Differentiation & Medicine Diet Therapy of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 4. Changsha Medical University， Changsha， Hunan 410219， China）

〔Abstract〕 gastric cancer （GC） is a malignant tumor with high morbidity and mortality. MicroRNA （miRNA） is an essential regulatory factor in tumor genesis and development. By affecting related cellular signaling pathways and manipulating the expression of target genes， miRNA plays an important regulatory role in the mechanism of carcinogenesis， tumorigenic environment and tumor inhibition of various tumors including GC. The mechanism of traditional Chinese medicine （TCM） intervening in GC through miRNA can be analyzed from the following aspects： TCM mediates the changes in the internal and external environment of GCr cells via miRNA; TCM can effectivelty intervene against specific miRNA of GC; TCM regulates immune function through miRNA. By summarizing the main ways of miRNA playing a role in GC and analyzing the mechanism of TCM regulating miRNA intervening in GC， the importance of miRNA in the diagnosis and treatment of GC is clarified， which provides a valuable reference for the prevention and treatment of GC by TCM.

〔Keywords〕 gastric cancer; microRNA; traditional Chinese medicine; cellular signaling pathway; targeted gene; tumor microenvironment

胃癌（gastric cancer， GC）是一種分子和表型具有高度異質性的惡性腫瘤[1]，其危險因素主要包括幽門螺桿菌感染、人類皰疹病毒4型（epstein-barr virus， EBV）感染[2]、家族及遺傳因素、環(huán)境暴露因素等[3]。微小核糖核酸（microRNA， miRNA）是一類小的非編碼RNA，在基因表達中起關鍵性的調控作用。miRNA通過調控相關細胞信號通路以及靶向參與細胞遷移、侵襲和增殖的基因影響胃癌的發(fā)生發(fā)展進程，在胃癌的診斷、治療、預后評價中可以作為主要生物標志物。因此，miRNA在胃癌等腫瘤的發(fā)生、轉移以及耐藥性的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用，其表達譜分析可能成為包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的重要診斷和預后工具[4-5]。

1 miRNA對胃癌發(fā)揮作用的途徑

1.1? miRNA通過調節(jié)細胞信號通路的表達影響胃癌

miRNA是調控基因表達和影響功能發(fā)揮的重要因素之一，細胞信號通路則是調控細胞分裂、增殖、凋亡及其所包含基因表達的關鍵效應機制。因此，miRNA和細胞信號通路的相互協(xié)同作用對于維系機體正常有序運行有十分重要的意義。細胞信號通路能將細胞受到的多種激素、生長因子和細胞因子等刺激信號傳入細胞內(nèi)，引起一系列酶促反應[6]，參與調控miRNA轉錄、加工成熟、翻譯等過程;miRNA可以通過調節(jié)靶向細胞信號通路中的特定蛋白質的表達，影響細胞信號通路的信號級聯(lián)放大，并通過不同細胞信號通路間的相互作用使機體應對外界環(huán)境干擾時能作出反饋調節(jié)[7]。miRNA和細胞信號通路之間的相互作用調節(jié)著細胞信號通路上關鍵成分的表達，如果細胞信號傳導失調，細胞增殖、轉移和凋亡等細胞生理過程則受到影響，這些由miRNA特異調控的腫瘤細胞相關信號傳導通路上的異常組分，可能是癌癥診治的潛在選擇靶點[8]。

細胞外信號調節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase， ERK/MAPK）通路是參與胃癌增殖、侵襲、遷移和轉移的重要途徑之一[9]。多項研究證實，不同的miRNA可以通過該信號途徑調控胃癌的發(fā)生和發(fā)展。例如，miRNA-128通過介導相應的ERK/MAPK1調控因子來抑制該信號通路蛋白的表達，參與胃癌的發(fā)病機制[10]。miRNA-95在胃癌細胞中呈現(xiàn)高表達，而抑制miRNA-95可以下調MAPK蛋白的表達，從而降低癌細胞的增殖并抑制腫瘤細胞的上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）過程[11]。miRNA-206通過介導MAPK2信號通路促進胃癌細胞凋亡并抑制順鉑耐藥性的產(chǎn)生[12]。miRNA還可以通過調控胃癌細胞中磷酸酶及張力蛋白同源物/磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten/phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B， PTEN/PI3K/PKB）信號通路影響腫瘤組織的形成和腫瘤進展，典型代表有miRNA-29家族、miRNA-221、miRNA-21等[13]。miRNA-301a-3p在胃癌缺氧環(huán)境外泌體中的表達顯著升高，同時與缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）呈正相關，在胃癌腹膜轉移患者中也呈現(xiàn)高表達。因此，miRNA-301a-3p/HIF-1α信號通路可以作為胃癌預測因子和胃癌轉移后的潛在治療靶點[14]。miRNA-200c和miRNA-139在胃潰瘍中的敏感性和特異性最高，其表達在胃癌患者血清中顯著下調，與炎癥標志物成纖維細胞生長因子18/成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor-18/fibroblast growth factor receptor 2， FGF-18/FGFR2）存在顯著相關性。因此，miRNA-200c/miRNA-139和FGF-18/FGFR2信號通路參與了炎癥向胃癌進展的過程[15]。

1.2? miRNA通過調節(jié)靶向下游基因影響胃癌

miRNA可以通過抑制下游信使核糖核酸（messenger RNA， mRNA）的翻譯或促進mRNA降解的方式來調控靶向基因的表達，它們可以作為抑癌因子或致癌因子，參與腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等。因此，miRNA及其識別的靶點mRNA為腫瘤診斷、治療和預后提供了潛在的生物標志物。例如，miRNA-96-5p通過下調轉錄因子叉頭框蛋白Q1（fork head box Q1， FoxQ1）來抑制胃癌細胞的增殖、遷移和上皮間充質轉化[16]。miRNA-12129通過靶向沉默信息調節(jié)蛋白1（sirtuin 1， SIRT1）調節(jié)細胞周期進程并抑制胃癌細胞增殖[17]。miRNA-146b-5p通過靶向腫瘤壞死因子受體相關因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6， TRAF6）抑制胃癌的惡性發(fā)展，其表達水平與胃癌的淋巴轉移和遠處轉移率呈負相關[18]。miRNA-484的過表達可抑制胃癌細胞的皮下致瘤性，但細胞趨化因子配體18（C-C chemokine ligand 18， CCL-18）過表達后，miRNA-484的抑制作用被阻斷，提示miRNA-484可以通過靶向CCL-18基因從而抑制胃癌的增殖[19]。miRNA-212在胃癌組織呈現(xiàn)表達下調，其異常表達通過直接靶向性別決定基因-區(qū)域轉錄因子4（sex determining region Y-box transcriptim factor 4， SOX4）來抑制腫瘤細胞的增殖并誘導細胞凋亡，低水平的 miRNA-212可以作為胃癌檢測和不良預后的潛在生物標志物[20]。

2 中醫(yī)藥調節(jié)miRNA干預胃癌的作用機制

中醫(yī)古籍中并未記載“胃癌”這一病名，但是綜合胃癌出現(xiàn)的惡心嘔吐、食欲減退、上腹痛、持續(xù)性腹部不適、黑便、消瘦等癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學“反胃”“胃脘痛”“噎膈”“便血”等范疇。

現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，大多數(shù)疾病的發(fā)生與基因表達受到環(huán)境因素與其他因素的交互影響引起調控異常密切相關[21-22]。miRNA作為具有調控功能的RNA，其調節(jié)同樣受到來自人體內(nèi)部變化和外部整體環(huán)境改變的共同影響，同時miRNA參與機體的一系列生理和病理進程[23]。中醫(yī)理論體系的核心理念包括人體與自然環(huán)境、社會環(huán)境是一個整體的內(nèi)涵，認為環(huán)境對人體的影響是疾病發(fā)生的關鍵因素之一。中醫(yī)藥在預防、診治疾病時注重對人體整體狀態(tài)的調節(jié)，不拘泥于疾病個別現(xiàn)象和局部表征而施治。因此，現(xiàn)代基因理論與中醫(yī)藥體系均認同疾病的發(fā)生發(fā)展離不開內(nèi)、外整體環(huán)境的影響，胃癌的發(fā)生也是機體與整體環(huán)境共同作用的結果，中醫(yī)藥防治胃癌的機制分析和研究方向可以結合miRNA介導機體內(nèi)、外環(huán)境這一方面進行思考。

另一方面，來源于腫瘤中的miRNA參與并形成有利于腫瘤生長、轉移、免疫逃逸和化學耐藥的微環(huán)境，即腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）[24]。miRNA的表達具有組織特異性和動態(tài)變化性，即腫瘤發(fā)生在不同部位、或處于不同發(fā)展階段，其TME所包含的miRNA種類和數(shù)量也是有差異的。因此，特異性的miRNA標志物可以作為診治腫瘤的重要靶點。中醫(yī)認為，胃癌的發(fā)生發(fā)展是由于機體脾胃運化功能受損，氣血津液代謝障礙，同時遭到多種病理因素侵襲而形成的。胃癌發(fā)展過程中產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)，大都因為受到不同病理因素、存在不同部位病變或處于不同病理時期等影響所致[25]，與上述腫瘤微環(huán)境中miRNA表現(xiàn)出的特性一致。中醫(yī)藥治療胃癌的關鍵步驟之一就是針對不同病理變化制定不一樣的診療方案。因此，找到特異性的miRNA是預防和診治胃癌的重要環(huán)節(jié)，也是中醫(yī)藥干預胃癌的科學依據(jù)之一[26]。

除此之外，miRNA異常表達還可以通過重新編程胃癌中的免疫微環(huán)境[27]，或者調控胃癌中免疫細胞不同程度的浸潤[28]等方式，參與胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的免疫功能調節(jié)。因此，免疫功能在miRNA干預胃癌的機制中占據(jù)著重要地位。中醫(yī)理論強調“正氣存內(nèi)，邪不可干”的重要性，正氣充足是人體維持正常功能活動的重要基礎，具有維護自身機能平衡與穩(wěn)定的作用。正氣充足與否也是腫瘤發(fā)生發(fā)展轉歸的關鍵條件。因此，中醫(yī)藥通過介導miRNA調節(jié)免疫功能的方式達到干預胃癌的目的是可行的。

2.1? 中藥單體化合物通過調節(jié)miRNA干預胃癌

研究表明，中藥及其活性成分可抑制胃癌細胞生長、增強機體免疫力、增強化療藥物的敏感性、改善癌因性疲勞及骨髓抑制等不良反應，對胃癌的預防、治療及預后有著積極作用和獨特優(yōu)勢[29-30]。中藥單體化合物是從單味中藥中提取出來的，經(jīng)過分離純化后得到的有效成分，具有成分清晰、效用價值明確、藥效穩(wěn)定等優(yōu)點。目前，針對中藥單體化合物通過調節(jié)miRNA干預胃癌的研究也越發(fā)豐富起來。例如，從姜黃中提取出來的β-欖香烯是一種廣譜抗癌的新型植物源性藥物，通過抑制miRNA-1323表達、調控表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）-ERK/PKB通路上的原癌基因和基質金屬蛋白酶來抑制胃癌細胞轉移，減少轉移性腫瘤結節(jié)生成，可作為胃癌的潛在抗轉移藥物[31]。苦參中的重要活性成分苦參堿，除了具有抗炎、抗過敏、抗纖維化的作用之外，還能抑制miRNA-93-5p表達、增加下游靶基因核蛋白水平，抑制胃癌細胞增殖、侵襲和遷移[32]。石菖蒲、莪術、天南星等多種常用中藥材里廣泛存在的姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化等作用，它可以通過上調miRNA-34a表達、降低胃癌細胞中B細胞淋巴瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）和周期蛋白依賴性激酶4（cyclin-dependent kinases 4， CDK4）的水平，從而抑制胃癌細胞的增殖并誘導細胞凋亡[33]。藏紅花素是藏紅花的主要生物活性化合物之一，具有明顯的抗腫瘤作用，通過提高miRNA-320表達、krüppel樣轉錄因子5（krüppel-like factor 5， KLF5）/HIF-1α信號通路上關鍵基因的表達，進而抑制胃癌細胞的EMT、遷移和侵襲[34]。藤黃酸的抗腫瘤作用機制主要是通過顯著增加miRNA-26a-5p的表達，介導Wnt（wingless與Int1基因的合稱）信號通路中Wnt5a蛋白的負調控，從而誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖并抑制新生血管生成[35]。

2.2? 中藥復方通過調節(jié)miRNA干預胃癌

中藥復方藥味豐富、成分多樣，君、臣、佐、使各司其職，具有增強療效的優(yōu)點。因此，對于中藥復方的深入研究不僅可以挖掘中醫(yī)藥理論的科學內(nèi)涵，還能提高中藥復方制劑活性成分的有效性和內(nèi)在質量的可控性[36]。中醫(yī)方劑通過調節(jié)miRNA發(fā)揮療效是基于各種成分、多個靶點共同作用的結果。研究發(fā)現(xiàn)，新加良附方（高良姜、香附、穿山龍）可能通過調控miRNA-34a/SIRT1/p53（一種腫瘤抑制基因，因蛋白條帶標尺出現(xiàn)在53KDa處而得名）通路、miRNA-34a相關靶蛋白和半胱天冬氨酸水解蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific protease， Caspase）凋亡通路，抑制胃癌細胞增殖遷移，誘導其凋亡，從而抑制移植瘤生長，改善機體基本狀態(tài)，提高生存率[37]?；瞪⒔Y方（半夏、天南星、浙貝母、牡蠣、全蝎、地龍、守宮、烏賊骨、炙甘草、木蝴蝶、鳳凰衣、刺猬皮、穿山甲、蜈蚣、藤梨根）能上調miRNA-506-3p的表達水平，通過調節(jié)ERK-2、基質金屬蛋白酶9的表達，最終上調E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達從而抑制原位瘤的生長[38]。健脾清化化瘀湯（黨參、丹參、莪術、白術、茯苓、甘草、大黃、蒲公英、白花蛇舌草、三七、土茯苓、陳皮、半夏）可以通過下調胃黏膜miRNA-21表達，進一步調控PTEN下游信號通路，阻斷胃癌前病變向胃癌進展[39]。消痞顆粒（黨參、百合、烏藥、香櫞皮、丹參、三七、莪術、蒲公英、白花蛇舌草）也通過抑制miRNA-21異常表達，調控PTEN/PI3K/PKB信號通路來干預胃癌前病變的發(fā)生[40]。養(yǎng)正散結湯（黃芪、半枝蓮、佛手、姜黃、天南星、山慈菇、山楂）對胃癌發(fā)揮作用的可能機制之一是抑制miRNA-7靶向EGFR介導的胃癌細胞增殖并誘導其凋亡[41]。

3 總結與展望

綜合以上闡述，通過抑制或增強胃癌相關miRNA表達，調控相關細胞信號通路和靶基因，發(fā)揮直接抑制胃癌細胞增殖及轉移、約束胃癌組織生長、誘導胃癌細胞凋亡，或通過增強機體自身免疫功能來抵御胃癌侵襲等，對胃癌的防治起到了雙向調節(jié)的積極作用。中醫(yī)藥通過調節(jié)miRNA干預胃癌的作用機制可能與以下方面有關：中醫(yī)藥可以通過調節(jié)miRNA來影響胃癌發(fā)生發(fā)展的內(nèi)、外環(huán)境;特異性miRNA標志物是中醫(yī)藥干預胃癌的重要依據(jù)之一;中醫(yī)藥通過miRNA調節(jié)機體免疫功能干預胃癌發(fā)展進程。多個中藥單體化合物如β-欖香烯、苦參堿、姜黃素、藏紅花素、藤黃酸等，中藥復方如新加良附方、化痰散結方、健脾清化化瘀湯、消痞顆粒、養(yǎng)正散結湯等，均被證實可以通過影響胃癌相關信號通路或調控miRNA下游靶基因達到抑制胃癌發(fā)展。miRNA轉錄組學與中醫(yī)藥理論之間的密切聯(lián)系存在著深遠意義，中醫(yī)藥可以通過調節(jié)miRNA干預胃癌的防治逐漸成為了國內(nèi)外研究的趨勢和共識[42]。

雖然目前未能完全闡明中醫(yī)藥通過調節(jié)miRNA干預胃癌的機制，但是運用新技術和新方法找到針對不同個體顯著特異性和精確靈敏度的miRNA標志物仍然是后續(xù)研究中的關鍵環(huán)節(jié)，同時繼續(xù)深入探索中醫(yī)藥干預胃癌的miRNA作用機制，進一步拓展基礎研究和臨床試驗，找到更有效的診斷和治療手段，也是今后努力的方向和目標。

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（本文編輯? 李路丹）