周月　方銳　劉迅　謝樂　王瑋　童驕　易亞喬　羅運(yùn)花　伍大華　張堃　葛金文　彭驊

〔摘要〕 目的 探討血脂、凝血功能、總膽紅素與高血壓（hypertension， HT）合并腦白質(zhì)病變（white matter lesions， WML）程度的相關(guān)性。方法 納入2020年7月至2021年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、常德市第一中醫(yī)醫(yī)院篩檢的273例HT合并WML患者，根據(jù)核磁結(jié)果與Fazekas量表評(píng)分將WML程度分為輕、中、重度，采集患者人口學(xué)資料，檢測血壓、血脂、凝血功能、總膽紅素;通過單因素方差分析、非參數(shù)檢驗(yàn)比較不同分級(jí)WML患者血脂、凝血功能、總膽紅素間的差異，Logistic回歸分析二者之間的相關(guān)性。結(jié)果 HT合并輕度WML患者的年齡顯著低于合并中、重度WML患者（P<0.05）;文化程度和飲酒影響HT合并WML的分級(jí)（P<0.01）。HT合并輕度WML患者的凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）顯著低于HT合并重度WML患者，而活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thrombin time， APTT）顯著高于HT合并中、重度者（P<0.05），3組間其余檢測指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二分類Logistic回歸分析表明，年齡、APTT、文化程度與HT合并WML的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。結(jié)論 年齡、APTT、文化程度可能是HT合并WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，監(jiān)測凝血功能相關(guān)指標(biāo)可以作為初篩或診斷HT合并WML病情的輔助手段之一。

〔關(guān)鍵詞〕 高血壓;腦白質(zhì)病變;血脂;凝血;總膽紅素

〔中圖分類號(hào)〕R256? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.017

Correlation analysis of blood lipid， coagulation function and total bilirubin with

hypertension combined with white matter lesions

ZHOU Yue FANG Rui LIU Xun XIE Le WANG Wei TONG Jiao YI Yaqiao LUO Yunhua WU Dahua ZHANG Kun GE Jinwen PENG Hua

（1. College of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Academy of Chinese Medicine Affiliated Hospital， Changsha， Hunan 410006， China; 3. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 4. The First Chinese Medicine Hospital of Changde， Changde， Hunan 415000， China; 5. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China; 6. Changsha Health Vocational College， Changsha， Hunan 410100， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the relationship between blood lipid， coagulation function， total bilirubin and the degree of hypertension （HT） combined with white matter lesions （WML）. Methods 273 patients with HT combined with WML who were screened in The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Academy of Chinese Medicine Affiliated Hospital and The First Chinese Medicine Hospital of Changde from July 2020 to December 2021. According to MRI imaging results and Fazekas scale score， WML was divided into mild， moderate and severe WML. Demographic data of patients were collected to detect blood pressure， blood lipids， coagulation function and total bilirubin. The differences of blood lipid， coagulation function and total bilirubin in patients with different grades of VML were compared by one-way ANOVA and non-parametric test， and the correlation between them was analyzed by Logistic regression analysis. Results The age of patients with HT complicated with mild WML was significantly lower than that of patients with moderate or severe WML （P<0.05）; education level and alcohol consumption influence the classification of HT combined with WML （P<0.01）. Prothrombin time （PT） in patients with HT combined with mild WML was significantly lower than that in patients with HT combined with severe WML， while activated partial thrombin time （APTT） was significantly higher than that in patients with HT combined with moderate or severe WML （P<0.05）， other laboratory tests showed no statistical difference among the three groups. Binary Logistic regression analysis showed that age， APTT and education level were correlated with the severity of HT combined with WML. Conclusion Age， APTT and education level may be independent risk factors for the severity of HT combined with WML， and monitoring indicators related to coagulation function may be one of the supplementary means to screen and diagnose the disease of HT combined with WML.

〔Keywords〕 hypertension; white matter lesions; blood lipid; blood coagulation; total bilirubin

高血壓腦小血管病（hypertensive cerebral small vessel disease， HT-CSVD）是因高血壓（hypertension， HT）損傷腦微小動(dòng)脈、微小靜脈及毛細(xì)血管所導(dǎo)致的臨床、病理與影像綜合改變的疾病[1]，臨床表現(xiàn)以認(rèn)知障礙、步態(tài)異常、睡眠異常等為主[2-3]。隨著HT患病率的逐年升高[4]，HT-CSVD的發(fā)生率可能也隨之增加。當(dāng)前，HT-CSVD以HT病史和CSVD的腔隙性梗死（lacunar infarction， LI）、腦白質(zhì)病變（cerebral white matter lesion， WML）、擴(kuò)張的周圍血管間隙（dilated virchow-robin spaces， dVRS）及腦微出血（cerebral-microbleed， CMB）等影像學(xué)特征為定性診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。作為HT-CSVD影像學(xué)亞型之一的WML，與老年人步態(tài)不穩(wěn)有關(guān)[7]，并影響HT-CSVD的預(yù)后。近些年，關(guān)于HT合并WML相關(guān)靶器官損害指標(biāo)的特征性研究的臨床樣本量較少，并且血液指標(biāo)與HT合并WML的相關(guān)性研究并不多見。不同病變分級(jí)的WML是否與血脂、低膽紅素存在明確的相關(guān)性，目前尚存爭議[7]。因此，本研究主要探討血脂、凝血功能四項(xiàng)、總膽紅素水平與HT合并WML的關(guān)系，從血液相關(guān)指標(biāo)初步判斷HT患者發(fā)生WML甚至CSVD的可能性或嚴(yán)重程度，提高WML甚至CSVD的早期篩查率，為臨床防治WML或CSVD提供診療策略。

1 資料與方法

1.1? 研究對(duì)象

2020年7月至2021年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、常德市第一中醫(yī)醫(yī)院篩檢的HT合并WML患者。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? HT診斷標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[8]，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg;或既往經(jīng)?？漆t(yī)生診斷為HT，目前正在使用降壓藥物者。

1.2.2? WML診斷標(biāo)準(zhǔn)? 所有患者行磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）+磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging， SWI）+彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging， DWI）檢查，參考《中國腦小血管病診治共識(shí)》與國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組（STRIVE）關(guān)于CSVD中WML的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，WML影像學(xué)特征如下：腦白質(zhì)異常信號(hào)，范圍大小不等，T1呈等或低信號(hào)，T2或T2 FLAIR呈高信號(hào)，其內(nèi)無空腔，如圖1。WML的嚴(yán)重程度以Fazekas量表的評(píng)分為依據(jù)，且該量表將腦室旁和深部白質(zhì)病變分別進(jìn)行評(píng)分，詳見表1。并將腦室旁高信號(hào)和深部白質(zhì)信號(hào)的評(píng)分相加，1～2分為輕度，3～4分為中度，5～6分為重度。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡在40～75歲;（2）符合HT和WML的診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）自愿參加試驗(yàn)且簽署知情同意書;（4）性別、病程不受限制。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、腦出血等心血管和腦大血管疾病者;（2）合并有嚴(yán)重肝、腎、消化系統(tǒng)或造血系統(tǒng)等疾病者;（3）患有精神疾病或意識(shí)模糊不清者;（4）服用降壓藥，血壓無法控制者[收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg];（5）患有糖尿病，但血糖控制不良者;（6）未配合進(jìn)行顱腦MRI檢查;（7）其他非血管源性疾病導(dǎo)致的WML，如多發(fā)性硬化、白質(zhì)營養(yǎng)不良等。

1.5? 倫理審查與質(zhì)控

本項(xiàng)目已于2020年4～5月分別通過了湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審查（審查批件號(hào)分別為HN-LL-KY-2020-004-01與〔202005〕14號(hào)），所有患者均簽署知情同意書。

為了保證不同中心采集參數(shù)的一致性，本研究啟動(dòng)前，由神經(jīng)內(nèi)科、影像學(xué)專家根據(jù)最新指南制定了統(tǒng)一的影像學(xué)指標(biāo)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)各分中心影像學(xué)醫(yī)師進(jìn)行了規(guī)范化培訓(xùn)。

1.6? 血脂、凝血功能、膽紅素值檢測

患者需要在清晨空腹抽取外周靜脈血3～5 mL，離心分離血清或血漿，其中總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三脂（triglyceride， TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol， LDL-C）采用酶法檢測，總膽紅素（total bilirubin， TBIL）采用重氮法檢測，全自動(dòng)血凝分析儀檢測凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen， FIB）、凝血酶時(shí)間（thrombin time， TT）。以上指標(biāo)均由3家臨床中心的檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)檢測和出具相應(yīng)檢查結(jié)果。

1.7? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)原始調(diào)查問卷資料雙人雙機(jī)錄入Epi data數(shù)據(jù)庫，以Microsoft Excel 2019導(dǎo)出相關(guān)分析資料，采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用“x±s”表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比描述。計(jì)量資料符合正態(tài)性檢驗(yàn)者，采用多樣本單因素方差分析（one-way ANOVA）;不符合正態(tài)性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料采用多樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。一般資料、血脂、凝血功能、總膽紅素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)與HT合并WML的關(guān)系采用二分類Logistic多元回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 一般資料

共初篩292例HT患者，剔除19例臨床資料不完整者后，最終納入273例患者。其中HT合并輕度WML患者共195例，合并中度WML共51例，合并重度WML共27例，最終3組的基線資料結(jié)果表明，HT合并不同分級(jí)WML的年齡存在差異（P=0.005<0.01），差別主要是HT合并輕度WML與HT合并中、重度WML （P=0.047<0.05;P=0.038<0.05）。HT合并不同分級(jí)WML的飲酒史存在差異（P=0.000<0.01），差別主要是HT合并輕度WML與HT合并中、重度WML （P=0.000<0.01;P=0.000<0.01）。HT合并不同分級(jí)WML的文化程度存在差異（P=0.004<0.01），差別主要是HT合并輕度WML與HT合并中度WML（P=0.004<0.01）。3組間其余基線資料未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。詳見表2。

2.2? HT合并不同分級(jí)WML與血壓、血脂、凝血功能、膽紅素的比較

HT合并輕度WML患者的PT顯著低于HT合并重度WML患者（P=0.016<0.05），而APTT顯著高于HT合并中、重度WML患者（P=0.018<0.05;P=0.011<0.05）。

3組間其余檢測指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表3。

2.3? HT合并輕度WML與血壓、凝血功能等的Logistic回歸分析

以HT合并輕度WML （Y=1，是;Y=0，否）作為因變量，同時(shí)選擇3組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的年齡、文化程度（X=1，小學(xué)或文盲;X=2，初高中或中專;X=3，大專及以上）、飲酒史（X=0，無;X=1，有）、PT、APTT變量作為自變量納入二分類Logistic多元回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，年齡的偏回歸系數(shù)為-0.050，P=0.015<0.05;APTT的偏回歸系數(shù)為0.099，P=0.000<0.01;文化程度（1）[初高中或中專相對(duì)于小學(xué)或文盲文憑]的P=0.000<0.01;文化程度（2）[大專及以上相對(duì)于小學(xué)或文盲文憑]的P=0.068>0.05。PT及飲酒等變量未進(jìn)入回歸方程。詳見表4。

3 討論

腦白質(zhì)位于大腦灰質(zhì)之下，在脊髓灰質(zhì)的表層，幾乎占據(jù)了大腦的一半，在腦內(nèi)構(gòu)成含有軸突束組成的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)[9]，介導(dǎo)不同關(guān)鍵皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)和認(rèn)知區(qū)之間的基本連接。任何導(dǎo)致髓鞘纖維化學(xué)成分改變、損傷或缺血的過程都可以在T2加權(quán)MRI上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)，這也是目前診斷WML的重要手段和金標(biāo)準(zhǔn)。WML發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為氧化應(yīng)激、促炎/抑炎失衡、內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞與功能紊亂、血腦屏障受損、β-淀粉樣蛋白積累等在WML發(fā)病機(jī)制扮演重要角色[10-12]。

WML會(huì)導(dǎo)致白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性受損，引起神經(jīng)纖維環(huán)路受損，破壞神經(jīng)元之間、皮質(zhì)間信號(hào)傳遞障礙，進(jìn)而產(chǎn)生執(zhí)行或認(rèn)知功能障礙[13-14]，因此，WML被認(rèn)為是老年人記憶和認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素。同時(shí)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)輕微認(rèn)知功能障礙患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的含量與WML評(píng)分呈正相關(guān)[10]，這亦說明WML影響老年人的認(rèn)知功能，年齡影響WML的嚴(yán)重程度[15]。這與本研究發(fā)現(xiàn)HT合并中重度WML患者的年齡顯著高于HT合并輕度WML者的結(jié)果基本一致。且Logistic回歸分析結(jié)果亦顯示，年齡可能是HT合并輕度WML的保護(hù)因素，即年齡越低，HT合并中重度WML的可能性愈小。因此，隨著老齡化趨勢的增加，及早地診斷WML對(duì)于臨床預(yù)防和治療、減緩病情進(jìn)展具有重要的指導(dǎo)意義。

此外，本次研究亦發(fā)現(xiàn)HT合并重度WML患者相比HT合并輕度WML者，PT顯著增高、FIB稍高、APTT則顯著降低。這說明WML的分級(jí)與外源性和內(nèi)源性凝血途徑密切相關(guān)，中醫(yī)亦強(qiáng)調(diào)從絡(luò)脈榮氣虛滯角度治療CSVD相關(guān)疾病[16]。但進(jìn)一步的Logistic回歸分析結(jié)果表明，APTT延長可能是HT合并輕度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即APTT值愈大，HT合并輕度WML的可能性愈大，但轉(zhuǎn)為中重度WML可能性愈小。這可能是因?yàn)槿梭w血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為人體腦部微小血管病變首個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致人體血清凝血標(biāo)志物水平如APTT發(fā)生改變，病變累積到一定程度會(huì)影響人體認(rèn)知功能[17]。但由于APTT延長會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性凝血途徑障礙，機(jī)體可能出現(xiàn)出血現(xiàn)象，而不是轉(zhuǎn)為中、重度的WML。

HT合并不同分級(jí)WML的發(fā)病與血清中血脂四項(xiàng)并無明確相關(guān)性，且血脂相關(guān)指標(biāo)在輕度、中重度WML的發(fā)展趨勢與目前的部分研究結(jié)論存在差異[7]。因?yàn)檠逯懈邼舛鹊腖DL-C經(jīng)氧化修飾后形成的氧化LDL-C，能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，是老年人WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18];且高膽固醇血癥大鼠在白質(zhì)區(qū)會(huì)出現(xiàn)軸索損傷、髓鞘脫失和膠質(zhì)細(xì)胞異常激活的變化[19]。但也有研究表明，高水平的LDL-C可能是WML的保護(hù)因素[20]。本次研究結(jié)果亦顯示，HT合并WML的嚴(yán)重程度與膽紅素水平的相關(guān)性不明確，這與其他學(xué)者關(guān)于WML嚴(yán)重程度和膽紅素的相關(guān)性研究結(jié)果基本一致[21]。但亦有研究顯示，膽紅素具有抗氧化劑功效，能拮抗內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，改善腦小血管的自我調(diào)節(jié)能力，修復(fù)受損的血腦屏障，降低活性氧水平和減輕WML病情，即膽紅素水平的輕度升高對(duì)WML具有保護(hù)作用[22]，低膽紅素水平則是WML的危險(xiǎn)因素[23]，這與本次研究顯示HT合并重度WML的膽紅素水平最低的結(jié)果一致。因此，血脂與膽紅素是否與HT合并WML分級(jí)存在相關(guān)性，目前仍不明晰。

CSVD在中醫(yī)并無確切病名，根據(jù)癥狀和體征可以歸屬于“偏枯”“抑郁”等范疇。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)痰、虛、風(fēng)、火與瘀是HT-CSVD的主要發(fā)病因素與病理樞機(jī)，血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)與中醫(yī)證型具有相關(guān)性[24]。本研究中HT合并輕度WML患者相較于其他2組，年齡偏低、BMI偏高、血脂相關(guān)值偏高，因此，證型可能以痰濕瘀等實(shí)證為主，痰則脈絡(luò)氣血阻滯，久則化瘀;HT合并中重度WML患者年齡偏高，多氣血津液虛損，虛則脈絡(luò)氣血不行，進(jìn)一步加重血瘀的征象。此外，文化程度作為HT合并WML的潛在危險(xiǎn)因素，與腦主神明的中醫(yī)理論密切相關(guān)，而腦主神明離不開心的指揮和調(diào)控[25]。因此，文化程度越高的HT患者，合并輕度WML的概率越低，即越容易合并中重度WML者?；贖T-CSVD的年齡、BMI等癥狀與血脂存在相關(guān)性，根據(jù)中醫(yī)辨癥論治的理論探討痰、虛、瘀等證和化痰、活血化瘀、補(bǔ)氣等治則治法在HT-CSVD中的診療作用[16]，對(duì)于中醫(yī)藥防治HT-CSVD具有重要意義。

CSVD屬于全腦疾病，局部白質(zhì)病變可影響其他區(qū)域的灰質(zhì)，而減緩WML的進(jìn)展可能有助于預(yù)防繼發(fā)性腦萎縮和認(rèn)知障礙[26]。年齡和APTT作為HT合并WML病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為輔助手段幫助臨床初篩與診斷。但本研究尚未深入分析深部腦白質(zhì)、腦室旁高信號(hào)與相關(guān)血液指標(biāo)的關(guān)系，且本次研究針對(duì)血脂、膽紅素與HT合并WML病變程度的相關(guān)性尚不明確，與其他學(xué)者的研究存在部分爭議。這需要我們今后增設(shè)更多臨床研究中心、擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行大型前瞻性隊(duì)列研究以闡明它們之間的相互關(guān)系。

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（本文編輯? 蘇? 維）