魏玉惠，王娜，袁江，王欽，劉彤宇，武星星，王云甫

抗γ-氨基丁酸B受體（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABAB-R）腦炎是自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的一種類型，發(fā)病率不高，且臨床陽性檢出率低，以癲癇起病，伴有精神行為異常及意識改變[1,2]?，F(xiàn)將我院確診為抗GABAB受體腦炎的1例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查以及診治過程進行總結(jié)，合并文獻分析，為臨床早期的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男，57歲，主訴“發(fā)作意識障礙6 h”于2019年4月10日收入我院，文化程度為大學(xué)本科，既往有肺結(jié)節(jié)及吸煙病史。至發(fā)病12 d共發(fā)生3次全面強直陣攣發(fā)作，第12天開始出現(xiàn)定向力、近期記憶力、計算力障礙，伴有不自主手部摸索動作，煩躁不安、來回走動、入睡困難，進行性加重。第20天再發(fā)全面強直陣攣發(fā)作，伴口咽自動癥。簡易智力狀況檢查法（mini-mentalstate examination，MMSE）評估認(rèn)知功能變化（病程第1天、13天、20天、31天，134天），見表1。血生化提示：肌酸激酶2 589 IU/L，肌酸激酶同工酶30 IU/L；梅毒螺旋體ELISA陽性，快速血漿反應(yīng)素試驗陰性，HIV、丙肝、乙肝陰性；腫瘤標(biāo)志物正常；長程視頻腦電圖正常；腦脊液壓力170 mmH2O，白細(xì)胞28×106/L，單核細(xì)胞95%，糖、氯化物、蛋白均正常，梅毒+，HIV陰性；AE抗體（腦脊液）：抗GABABR抗體IgG 1∶32，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體、抗α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體1抗體、抗a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體2抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體陰性（微量樣本多指標(biāo)流式蛋白定量技術(shù)）。PET-CT：左肺癌并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，見圖1。超聲引導(dǎo)下縱膈淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)病理：轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌，見圖2。發(fā)病半年前胸部CT提示左肺下葉小結(jié)節(jié)（約0.6 cm）；發(fā)病當(dāng)天及病程第18天胸部CT提示感染及縱膈淋巴結(jié)腫大；患者已出現(xiàn)右側(cè)第四組淋巴結(jié)腫大，故無手術(shù)指征。經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療及放化療3月后肺結(jié)節(jié)明顯縮?。庖咧委熉?lián)合EP方案：帕博利珠單抗注射液200 mg d1，依托泊苷0.1 g d1～5，順鉑30 mg d1～5；放療：PTV50Gy/25F），淋巴結(jié)明顯消退，見圖3。頭顱MRI發(fā)病初至病程2周無異常；病程第25天左側(cè)海馬異常信號（T2WI、FLAIR高信號）；病程第45天左側(cè)海馬異常信號較前縮??；病程2月左側(cè)海馬高信號面積明顯縮小；病程4月左側(cè)海馬區(qū)異常信號消失，見圖4。診斷：①抗GABAB受體腦炎；②轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。給予靜脈注射丙種球蛋白（0.4 mg/kg，每日1次，連續(xù)7 d），口服奧卡西平（300 mg，每天2次），化療等。病程4月后，患者無癲癇發(fā)作，認(rèn)知功能恢復(fù)至基線水平，MMSE評分28分。

表1 患者病程中MMSE評分（分）

圖1 PET-CT

圖2 患者病理檢查

圖3 患者胸部CT演變

1.2 方法

對本例患者的流行病學(xué)資料、影像學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查，治療及預(yù)后進行回顧性分析總結(jié)，通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，通過輸入“gamma-aminobutyric acid B receptor、autoimmune encephalitis”收集所有相關(guān)文獻（檢索時間截至2021年11月1日），得到所有與抗GABA-R腦炎相關(guān)的病例報道，采用描述性統(tǒng)計方法對臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)特點進行分析。

2 結(jié)果

共檢索英文文獻74篇，累計分析抗GABAB受體腦炎患者134例。患者多以急性、亞急性起病，50~60歲多見，臨床表現(xiàn)多見癲癇（93%），精神行為異常（67%），記憶障礙（45%），認(rèn)知功能障礙（36%），意識水平改變（30%），其中意識障礙18%，其他少見的臨床癥狀如發(fā)熱、視覺幻覺、心律失常、低血壓[3]、共濟失調(diào)、失語、構(gòu)音困難等。約57%的患者顱腦MRI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬區(qū)異常信號，以T2WI、FLAIR高信號多見，治療后部分患者顱腦MRI病灶消失。常規(guī)腦電圖異常多為顳區(qū)、額區(qū)慢波多見，部分伴異常癲癇波發(fā)放（36%）。伴有小細(xì)胞肺癌患者約占31%，胸腺瘤約占13%，前列腺癌1例，黑色素瘤1例。大部分患者使用類固醇激素、免疫球蛋白單用或聯(lián)用，伴癲癇癥狀患者抗癲癇治療，伴惡性腫瘤患者同時予以放化療治療。不伴惡性腫瘤患者，預(yù)后一般良好，部分遺留記憶障礙，伴小細(xì)胞肺癌及其他惡性腫瘤患者生存期較短，主要與腫瘤進展相關(guān)。

3 討論

AE是指自身神經(jīng)中樞抗原被識別為外源抗原，免疫殺傷功能激化，而發(fā)生的一系列炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[4]?？笹ABAB受體腦炎屬AE的一類，其抗GABABR抗體陽性，對免疫治療反應(yīng)良好?？笹ABAB受體腦炎自2010年Lancaster等[5]報道以來，國內(nèi)外也相繼有病例報道，由于臨床表現(xiàn)、腦脊液改變與普通病毒性腦炎相似，且AE抗體檢出率不高，因此對該病的診斷并不容易，極易誤診為病毒性腦炎。

抗GABAB受體腦炎的臨床表現(xiàn)多以急性或者亞急性癲癇發(fā)作起病[6]，多為全面強直性-陣攣發(fā)作，伴有精神行為異常，以及意識改變，以中老年男性多發(fā)，抗癲癇治療效果一般欠佳。本例患者為57歲中老年男性，以癲癇首發(fā)，至發(fā)病12 d共抽搐發(fā)生3次，第20天再發(fā)抽搐，均表現(xiàn)為全面強直陣攣發(fā)作。發(fā)病初期雖及時予以抗癲癇藥物治療，但效果欠佳，于前12 d病程反復(fù)癲癇發(fā)作3次，后逐漸出現(xiàn)行為障礙、學(xué)習(xí)、記憶障礙及認(rèn)知功能障礙等。因此，對于成年以后起病，以癲癇為首發(fā)癥狀，合并認(rèn)知功能急劇下降，尤其是抗癲癇藥物后效果不佳時，需考慮到免疫相關(guān)性可能。

抗GABAB受體腦炎診斷依靠AE抗體檢測，血清和腦脊液標(biāo)本均可進行，但因血清標(biāo)本存在一定的假陽性和假陰性，故確診主要依靠腦脊液[7]，故而我院本例患者僅送檢腦脊液標(biāo)本，未送檢血清標(biāo)本?？笹ABAB受體腦炎作為AE的一種類型，發(fā)病率不高，且臨床陽性檢出率低，Guan等[8]對4 106例不明原因腦炎患者進行檢測，僅12.9%患者AE抗體陽性，其中抗GABAB受體腦炎只占AE陽性的1.3%。且抗體檢測費用及花費時長均較高，本例患者于入院1周后，腦脊液抗體檢測出抗GABABR抗體陽性。因此陽性率低，花費高昂，耗時長的抗體檢測，在一定程度上，對疾病的早期診療存在局限性，對于中老年患者，癲癇發(fā)作，尤其是全面強直陣攣發(fā)作，病因不明，盡管腦電圖、頭部影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)異常，仍需完善腦脊液AE檢查追查病因，即使抗體檢測陰性，也不能輕易排除，沒有條件進行自身抗體檢查或自身免疫抗體陰性的患者，需密切隨訪患者病情變化、動態(tài)復(fù)查頭顱及其他影像學(xué)改變，畢竟，癲癇發(fā)作是AE最常見臨床表現(xiàn)，發(fā)生率高達80%[9]。對于臨床表現(xiàn)符合AE的患者，需醫(yī)師仔細(xì)甄別，全面思考，輔助其他檢查，盡早明確診斷。

抗GABAB受體腦炎患者腦電圖檢查多數(shù)無特異性，少數(shù)異常對定位診斷存在指導(dǎo)意義，可為AE提供部分線索。本例患者長程視頻腦電圖檢查未見明顯異常，未能為明確診斷提供線索。顱腦MRI檢查對診斷該疾病具有參考價值[10,11]。Lancaster發(fā)現(xiàn)約66%患者MRI影像學(xué)檢查會出現(xiàn)異常信號改變，表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)海馬或顳葉內(nèi)側(cè)面T1WI低信號、T2WI/FLAIR高信號，或其他區(qū)域的T2WI/FLAIR異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中），但并不是抗GABAB受體腦炎特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也就是說，如果MRI檢查正常也不能排除該病可能[12]，需要長期密切隨訪。研究顯示對本病長時間隨訪發(fā)現(xiàn)病程最長的患者顱腦MRI異常是在起病120 d以后出現(xiàn)[13]。本例患者病程25 d才出現(xiàn)海馬（顳葉內(nèi)側(cè)面）MRI信號異常，而患者癥狀卻遠(yuǎn)在病灶出現(xiàn)前就存在，后期MRI海馬區(qū)病灶消失，這種動態(tài)演變，需要反復(fù)復(fù)查顱腦MRI。因此動態(tài)復(fù)查顱腦MRI，利于發(fā)現(xiàn)病灶演變過程，可為診斷進一步提供影像學(xué)依據(jù)。

據(jù)報道，抗GABAB受體腦炎患者合并腫瘤發(fā)生概率高，約占50%左右，以小細(xì)胞肺癌多見[14,15]。本例患者發(fā)病半年前胸部CT提示右肺下葉小結(jié)節(jié)，發(fā)病時胸部CT見縱膈淋巴結(jié)腫大，后行PET-CT及穿刺活檢，明確小細(xì)胞肺癌伴縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。PET-CT能更早發(fā)現(xiàn)病灶的存在，建議盡早完善。一旦確診AE尤其抗GABAB受體腦炎，即使胸部CT或其他部位檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變，強烈推薦完善PET-CT檢查，無條件患者動態(tài)復(fù)查影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等檢查。

抗GABAB受體腦炎治療上推薦使用一線治療，類固醇激素，免疫球蛋白、血漿置換等，二線治療可選擇利妥昔單抗、麥考酚酯等[16,17]。本例患者選用靜脈注射丙種球蛋白，聯(lián)合使用奧卡西平治療，針對非小細(xì)胞肺癌行免疫調(diào)節(jié)及放化療，繼續(xù)隨訪，病程4月，患者無癲癇發(fā)作，認(rèn)知功能恢復(fù)基線水平。本例患者有梅毒感染史，在發(fā)病早期考慮過血漿快速反應(yīng)素陰性的神經(jīng)梅毒可能，也需注意與AE鑒別：該病臨床表現(xiàn)隱匿多樣，可出現(xiàn)癲癇、認(rèn)知功能障礙等，影像學(xué)檢查多缺乏特異性，極易誤診，當(dāng)前神經(jīng)梅毒診斷依賴于血清學(xué)試驗、腦脊液檢查、神經(jīng)癥狀和體征的綜合分析[18]。

綜上所述，抗GABAB受體腦炎患者診斷應(yīng)依靠臨床表現(xiàn)特征（尤其是抗癲癇治療效果差的全面強直陣攣發(fā)作），影像學(xué)上雙側(cè)或單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，腦脊液或血清自身免疫性抗體檢測，同時腫瘤篩查、腦電圖等綜合檢查。該病鑒別診斷上要與病毒性腦炎進行區(qū)別，一般抗病毒治療無效。不明原因的反復(fù)癲癇發(fā)作，合并認(rèn)知功能急劇下降，頭顱MRI等影像學(xué)早期未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異?；蚱渌缤鈧让鞔_病因的病史，尤其是抗癲癇藥物后效果不佳時，同時合并縱膈淋巴結(jié)腫大，需高度懷疑該病，進一步結(jié)合腦脊液抗體檢測可明確診斷?？笹ABAB受體腦炎易合并小細(xì)胞肺癌，積極行腫瘤篩查至關(guān)重要，早發(fā)現(xiàn)利于盡早行免疫及抗腫瘤治療，從而提高患者生存期及生活質(zhì)量。本文通過動態(tài)復(fù)查顱腦MRI，清晰地反映顱腦病灶的演變過程，為本病的診斷提供了新的影像學(xué)依據(jù)，為臨床早期診療提供參考。