郭定波，曾國飛，楊華，李雪嬌，歐芳元

作者單位：重慶市中醫(yī)院放射科，重慶 400021

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和病死率有持續(xù)上升的趨勢[1]。Gleason分級是判斷PCa 生物學(xué)活性和侵襲性的重要因素，并可作為PCa 預(yù)后的主要病理預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)疾病管理和治療策略[2]。PCa 的術(shù)前確診仍需依靠穿刺活檢并獲得Gleason 評分(Gleason score，GS)，而有創(chuàng)性活檢的檢出率約為62.2%[3]。因此，應(yīng)用準(zhǔn)確可靠的無創(chuàng)技術(shù)對PCa 的術(shù)前診斷和評估至關(guān)重要。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)利用組織間水分子擴(kuò)散差異，顯示出改進(jìn)PCa 檢測的潛能，但經(jīng)單指數(shù)模型DWI 計算所得的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficients，ADC)不同程度混有微循環(huán)灌注成分，不能代表體素內(nèi)的真實水分子擴(kuò)散，而體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)-DWI 通過多b 值擬合可更精確地反映水分子的信號衰減情況，將真性擴(kuò)散系數(shù)(true diffusion coefficient，D)和灌注相關(guān)假性擴(kuò)散系數(shù)(perfusion-related pseudo-diffusion coefficient，D*)區(qū)分開來，并獲得反映腫瘤微循環(huán)的灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)[4-5]。本文采用Meta分析方法旨在評估IVIM 各參數(shù)在PCa 鑒別診斷和Gleason分級中應(yīng)用的價值。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

于PubMed、Embase、Medline和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫檢索建庫至2021年8月應(yīng)用IVIM 各參數(shù)對PCa進(jìn)行鑒別診斷和Gleason分級評估的相關(guān)英文文獻(xiàn)。檢索 詞 為 ：“DWI”“diffusion weighted imaging”“ADC”“apparent diffusion coefficient”“IVIM”“intravoxel incoherent motion” “prostate carcinoma”“prostate”、“cancer”“neoplasm”和“tumor”。由兩名研究者獨立檢索文獻(xiàn)，不一致時經(jīng)協(xié)商確定。為盡可能覆蓋相關(guān)文獻(xiàn)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方法，并對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再次檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)公開發(fā)表的關(guān)于IVIM 各參數(shù)用于區(qū)分PCa 與健康外周帶(peripheral zone，PZ)組織和/或 低 級 別(low-grade，LG) PCa 與 中/高 級 別(intermediate/high-grade，HG) PCa 的前瞻性或回顧性英文研究；(2)可提取到至少包含D、D*、f 的均值和標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)據(jù)；(3)以病理學(xué)和/或臨床長期隨訪結(jié)果為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；(4)相同主題文獻(xiàn)補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新發(fā)表的研究，采用最新研究數(shù)據(jù)；(5)對照組的感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)為健康PZ 組織。本研究經(jīng)重慶市中醫(yī)院倫理委員會審批，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號：2020-ky-51。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)

采用診斷準(zhǔn)確性試驗質(zhì)量評價工具2 (quality assessment of diagnostic accuracy studies 2，QUADAS-2)對納入研究進(jìn)行分級評估，評價文獻(xiàn)質(zhì)量及發(fā)生偏倚的可能性，并作出“是”(低度偏倚或適用性好)、“否”(高度偏倚或適用性差)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷[6]。并提取納入各項研究的基本特征、PCa灶和健康外周帶組織的IVIM各參數(shù)值、LG PCa和HG PCa的IVIM各參數(shù)值等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 15.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，連續(xù)性變量數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI作為統(tǒng)計效應(yīng)量，并繪制森林圖。采用Cochran-Q檢驗及I2值分析研究間的異質(zhì)性，I2＞50%且P＜0.1 表示研究存在異質(zhì)性[7]。若存在明顯異質(zhì)性，則需對異質(zhì)性來源進(jìn)行探討，利用亞組分析排除可能與本研究相關(guān)的異質(zhì)性因素。通過Begg檢驗評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與質(zhì)量評價

按預(yù)先制訂的標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入13 篇文章[8-20]，涉 及504 例 患 者 和821 個ROIs (464 個PCa ROIs，357個PZ ROIs)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，基本特征見表1，IVIM 關(guān)于前列腺癌的特征資料見表2 和表3。本研究主要從PCa的鑒別診斷和Gleason分級兩部分進(jìn)行討論。鑒別診斷部分共包含11 篇[8-18]文獻(xiàn)，其中1 篇[15]沒有ADC 相關(guān)數(shù)據(jù)。Gleason 分級部分納入5 篇[16-20]文獻(xiàn)，其中2 篇[19-20]僅有PCa Gleason 分級相關(guān)數(shù)據(jù)。依據(jù)GS 將PCa 分為LG (GS≤6)和HG (GS＞6)兩組。納入13 篇文獻(xiàn)的質(zhì)量均較高，文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。Fig.1 Flowchart of literature screening.

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價圖。Fig.2 Risk bias assessment for included studies.

表1 納入研究的基本資料Tab.1 The basic data in studies included

表2 IVIM參數(shù)鑒別PCa和PZ的特征資料Tab.2 The characteristic data of IVIM parameters for PCa and PZ regions

表3 IVIM參數(shù)區(qū)分LG PCa和HG PCa的特征資料Tab.3 The characteristic data of IVIM parameters for LG PCa and HG PCa

2.2 IVIM參數(shù)鑒別診斷PCa與PZ組織的合并結(jié)果

與PZ 比較，PCa 的ADC、D 與f 值均明顯減低{WMD=-0.82 [95%CI(-1.01～-0.64)]，Z=8.69，P＜0.0001；WMD=-0.54 [95%CI(-0.78～-0.29)]，Z=4.34，P＜0.0001；WMD=-6.91 [95%CI(-12.12～-1.70)]，Z=2.60，P＜0.0001}；然而，PCa和PZ之間D*值差異無統(tǒng)計 學(xué) 意 義{WMD=0.21 [95%CI(-0.56～0.97)]，Z=0.53，P=0.60}。此外，與ADC 值比較，PCa 組織中D 值明顯減低{WMD=-0.20 [95%CI(-0.38～-0.03)]，Z=2.26，P=0.02}，見圖3。

圖3 IVIM 參數(shù)鑒別PCa 和PZ 的森林圖。3A：ADC 的森林圖；3B：D 的森林圖；3C：f 的森林圖；3D：PCa 中D 值和ADC 值差異結(jié)果的森林圖。注：IVIM：體素內(nèi)不相干運動；PCa：前列腺癌；PZ：外周帶。Fig.3 Forest plots of IVIM parameters for PCa and PZ regions.3A:Forest plot of ADC;3B:Forest plot of D;3C:Forest plot of f;3D:Forest plot showing results of the difference between D and ADC in PCa Note:IVIM:intravoxel incoherent motion;PCa:prostate cancer;PZ:peripheral zone.

2.3 亞組分析結(jié)果

ADC、D 和f 值合并結(jié)果的異質(zhì)性均較高(I2=96.1%，P＜0.01；I2=98.8%，P＜0.01；I2=94.1%，P＜0.01)，因此對可能影響本研究異質(zhì)性的因素(發(fā)表年份，地區(qū)，研究類型，磁共振場強(qiáng)大小，b 值個數(shù)和最大b 值)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：ADC 值中亞洲地區(qū)的研究相應(yīng)異質(zhì)性水平有所下降(I2=50.1%，P=0.14)，PCa 的ADC 值 相較于PZ 顯著減低{WMD=-0.95[95%CI(-1.04～-0.85)]，Z=19.19，P＜0.0001}；D值中發(fā)表年份≤2015 的研究具有低水平異質(zhì)性(I2=0.0%；P=0.70)，PCa 的D 值相較于PZ 顯著減低{WMD=-0.41 [95%CI(-0.47～-0.35)]，Z=13.44，P＜0.001}；f 值中最大b 值＜1000 的研究對應(yīng)較低水平的異質(zhì)性(I2=40.5%，P=0.17)，然而PCa 的f 值減低相較于PZ 差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義{WMD=-2.59 [95%CI(-5.50～0.31)]，Z=1.75，P=0.08}。

2.4 發(fā)表偏倚分析

Begg 檢驗結(jié)果顯示：擴(kuò)散參數(shù)(ADC 和D)及灌注參數(shù)(D*和f)均未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚(P值分別為1.00、0.64、1.00、0.16)。

2.5 IVIM參數(shù)區(qū)分LG PCa與HG PCa的合并結(jié)果

與LG 組 比 較，HG 組ADC 值 和D 值 均 明 顯 減 低{WMD=-0.24 [95%CI(-0.30～-0.19)]，Z=8.06，P＜0.001；WMD=-0.25 [95%CI(-0.33～-0.17)]，Z=5.99，P＜0.001}，見圖4。

圖4 IVIM參數(shù)區(qū)分PCa和PZ的森林圖。4A：ADC的森林圖；4B：D的森林圖。注：IVIM：體素內(nèi)不相干運動；PCa：前列腺癌；PZ：外周帶。Fig.4 Forest plots of IVIM parameters for HG PCa and LG PCa regions.4A:Forest plot of ADC;4B:Forest plot of D Note:IVIM:intravoxel incoherent motion;PCa:prostate cancer;PZ:peripheral zone.

3 討論

DWI 已被公認(rèn)為腫瘤的影像生物標(biāo)記，是腫瘤檢測和表征的關(guān)鍵工具[21],可區(qū)分腫瘤和非腫瘤組織，甚至可監(jiān)測和預(yù)測治療反應(yīng)[22]。從IVIM-DWI 數(shù)據(jù)中確定擴(kuò)散和灌注信息可提高對腫瘤和正常組織的鑒別能力，有助于對腫瘤組織惡性程度進(jìn)行分級。近年來，多項研究對不同類型癌癥的IVIM-DWI 各參數(shù)價值進(jìn)行了探討[23-25]，在PCa患者中結(jié)果不盡相同，尤其是灌注分?jǐn)?shù)f。因此，本文采用Meta分析的方法以探討IVIM 各參數(shù)關(guān)于PCa 研究結(jié)果中的不一致性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI 適用于PCa 的鑒別診斷和Gleason 分級，參數(shù)D 值更是具有較大的表征價值和腫瘤分級作用，這是國內(nèi)首次使用Meta 分析對PCa與健康PZ 組織進(jìn)行鑒別診斷與分級評估，通過大樣本量數(shù)據(jù)分析獲得更加穩(wěn)定和可靠的結(jié)果。在臨床工作中，D 值或有望成為無創(chuàng)性篩查PCa 和預(yù)測PCa侵襲性及預(yù)后的有效影像指標(biāo)。

3.1 PCa鑒別診斷的Meta分析結(jié)果

本研究中，合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCa 的ADC 值、D 值均明顯低于PZ 組織，PCa 灶上皮細(xì)胞增殖迅速且排列緊密，細(xì)胞內(nèi)水分子的擴(kuò)散運動顯著受限，表現(xiàn)為PCa組織的ADC值、D值降低。與PZ比較，PCa的灌注參數(shù)f 值減小，而D*值無顯著差異。對于D*及f 值的研究報道結(jié)果不一[12,16]，其原因可能與選擇的b 值范圍及最高b值有關(guān)。更多的低b值分布有利于D*值對微循環(huán)灌注信息表達(dá)，但同時易受其他因素的影響，如松弛效應(yīng)和T2[26]，從而導(dǎo)致D*穩(wěn)定性欠佳。高b 值下PCa中f值可能受微循環(huán)血流灌注量及血管通透性的雙重影響，其減小可能與癌灶中的血管通透性異常有關(guān)[27]。此外，本文還比較了PCa 的D 值與ADC 值差異，合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADC 值顯著大于D 值，驗證了兩種不同擴(kuò)散的存在[16]，證明IVIM 模型較單指數(shù)模型能夠更好地擬合信號衰減，剔除灌注成分影響的D值更能真實反映腫瘤組織內(nèi)的擴(kuò)散特征[28]。

3.2 PCa Gleason分級的Meta分析結(jié)果

Zhang 等[29]研究表明IVIM 定量參數(shù)值可作為術(shù)前預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，這對未來預(yù)后研究有一定指導(dǎo)意義，因為IVIM參數(shù)評估PCa預(yù)后價值時，需要校正疾病的分期及分級。據(jù)此，本文進(jìn)一步分析了IVIM 參數(shù)在PCa Gleason 分級預(yù)測中的價值。合并結(jié)果顯示HG 組的ADC 值、D 值明顯低于LG組，研究結(jié)果與Peng 等[30]的一致，但Pesapane 等[16]發(fā)現(xiàn)ADC 值能有效鑒別低、高危PCa，但其他IVIM 參數(shù)并無顯著差異，其原因可能是與所設(shè)置的b值過低有關(guān)。GS 越高，ADC 值、D 值越低，這可能與惡性腫瘤分化程度不同導(dǎo)致的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞密度差異有關(guān)[31]。此外，LG組和HG組的ADC值與D值之間并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，這說明ADC值和D值對高、低級別PCa的鑒別能力相當(dāng)，但有待在未來擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3.3 異質(zhì)性及亞組分析

我們發(fā)現(xiàn)IVIM各參數(shù)鑒別PCa與PZ組織時存在較高的異質(zhì)性。亞組分析結(jié)果顯示發(fā)表年份、地區(qū)和最大b值可能是異質(zhì)性的來源，引起的異質(zhì)性可能與IVIM 掃描參數(shù)的設(shè)置日趨完善、地區(qū)差異以及合理b值的選擇有關(guān)。Riexinger等[32]推薦理想情況下應(yīng)該使用不少于16個b值來擬合IVIM信號，同時低b值比高b值更應(yīng)受到重視。

3.4 局限性

本Meta 分析依然存在一些局限性。首先，研究存在一定異質(zhì)性；其次，納入各研究采用不同b 值組合方案，b 值選擇和個數(shù)差異會影響結(jié)果的可比性，未來研究應(yīng)集中在b 值的最優(yōu)組合以及確定IVIM 參數(shù)的最優(yōu)模型；第三，納入的部分研究[10,13]樣本量偏小，存在影響結(jié)論穩(wěn)定性的潛在可能。最后，中央帶和移行帶PCa 關(guān)于IVIM 的研究較少，故未納入本次Meta分析，日后有待更全面、深入的擴(kuò)展研究。

綜上所述，IVIM 參數(shù)適用于PCa 的鑒別診斷，D值可能比ADC 值在PCa 灶上的表征價值更大。另外，ADC 值與D 值可進(jìn)一步區(qū)分Gleason 低級別和中/高級別PCa。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。