林麗婷，羅 霄，王繼森，廖 婉*，高天慧，楊青松，楊 鵬，林 薇*，代文東，孔 穎

基于Copula函數(shù)研究莪術(shù)-三棱藥對(duì)治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量耦合效應(yīng)

林麗婷1，羅 霄2#，王繼森2，廖 婉1*，高天慧1，楊青松1，楊 鵬1，林 薇1*，代文東3，孔 穎3

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué) 西南特色中藥資源國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，藥學(xué)院，智能醫(yī)學(xué)學(xué)院，四川 成都 611137 2. 成都市藥品檢驗(yàn)研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中藥材質(zhì)量監(jiān)測評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610045 3. 四川全泰堂中藥飲片有限公司，四川 遂寧 629000

構(gòu)建Copula函數(shù)，研究莪術(shù)-三棱藥對(duì)治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量耦合效應(yīng)。從自建方劑數(shù)據(jù)庫中收集治療“氣滯血瘀”證并含莪術(shù)-三棱藥對(duì)的中醫(yī)方劑，對(duì)其中莪術(shù)劑量和三棱劑量進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和檢驗(yàn)，從阿基米德Copula函數(shù)族、橢圓Copula函數(shù)族中選擇出最佳的Copula函數(shù)建立數(shù)學(xué)模型，描繪聯(lián)合分布函數(shù)圖，測算Kendall秩相關(guān)系數(shù)和Spearman秩相關(guān)系數(shù)，監(jiān)測莪術(shù)劑量和三棱劑量數(shù)據(jù)間的相關(guān)性。整理歸納出505首方劑。Gaussian Copula函數(shù)模型能較好地反映莪術(shù)劑量和三棱劑量之間的相關(guān)性，莪術(shù)劑量和三棱劑量的Kendall秩相關(guān)系數(shù)為0.225 6，Spearman秩相關(guān)系數(shù)為0.333 0，說明莪術(shù)劑量和三棱劑量之間具有較強(qiáng)的非線性關(guān)系，且呈正相關(guān)，當(dāng)劑量增加時(shí)，兩者之間的耦合效應(yīng)會(huì)增強(qiáng)?；贑opula函數(shù)模型，研究莪術(shù)-三棱藥對(duì)在中醫(yī)方劑配伍中的劑量相關(guān)性，從數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)理統(tǒng)計(jì)角度為傳統(tǒng)經(jīng)典藥對(duì)相須為用提供依據(jù)，為研究中藥藥對(duì)在中醫(yī)藥方劑配伍中的劑量關(guān)系提供新思路。

莪術(shù)-三棱藥對(duì)；氣滯血瘀；Copula函數(shù)；劑量相關(guān)性；耦合效應(yīng)

藥對(duì)又稱對(duì)藥，是中醫(yī)臨床遣藥組方的經(jīng)典配伍形式，是方劑的最小組成單位，也是連接中藥和方劑的重要橋梁。莪術(shù)和三棱藥性相通，均具有行氣破血、消積止痛的功效[1]。莪術(shù)為氣中之血藥，善破氣中之血，三棱為血中之氣藥，長破血中之氣，故二者在中醫(yī)臨床用藥上常常相須配伍，使破血行氣之功倍增，行一身之氣血，散一切瘀血?dú)饨Y(jié)。莪術(shù)-三棱二藥配伍使用首見于《經(jīng)驗(yàn)良方》中三棱丸[2]?！拜g(shù)湯”“京蓬術(shù)丸”“棱莪散”等經(jīng)典方也均用此藥對(duì)?！夺t(yī)林改錯(cuò)》有言：“藥味要緊，分量更要緊”。在中醫(yī)方劑組方配伍研究中，劑量對(duì)于臨床功效的發(fā)揮至關(guān)重要，不同劑量的藥物配伍產(chǎn)生的結(jié)果可能差異性較大，說明了中藥劑量在中醫(yī)“辨證論治”體系中的重要性[3]。

Copula函數(shù)是由Sklar[4]最早提出，是一類將聯(lián)合分布函數(shù)與邊緣分布函數(shù)連接在一起的函數(shù)，可以用于捕捉變量間非線性、非對(duì)稱以及尾部相關(guān)關(guān)系。對(duì)于二元Copula函數(shù)來說，令(,) 為二元聯(lián)合分布函數(shù)，如果其邊緣分布為() 和()，那么就存在著一個(gè)Copula函數(shù)(,)，滿足關(guān)系(,)＝[(),()]。如果() 和() 均為連續(xù)函數(shù)，那么(,) 唯一存在[5]。Copula函數(shù)包含多個(gè)分布族，較為常見的有阿基米德函數(shù)族（Gumbel Copula函數(shù)、Clayton Copula函數(shù)、Frank Copula函數(shù)）、橢圓Copula函數(shù)族（Gaussian Copula函數(shù)、t-Copula函數(shù)）。耦合是指一個(gè)別系的功效輸出與另一個(gè)別系的功效輸出相配合，體系之間產(chǎn)生功能互補(bǔ)、彼此交融、彼此促進(jìn)的聯(lián)動(dòng)[6]，與中藥配伍規(guī)律中的“相須、相使”有異曲同工之處。本研究從自建方劑庫中收集整理含莪術(shù)-三棱藥對(duì)治療“氣滯血瘀”證的中醫(yī)藥方劑，尋找擬合后的Copula函數(shù)模型，對(duì)方劑中莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量進(jìn)行數(shù)學(xué)描述，研究莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量與“氣滯血瘀”證的相互關(guān)系，深入認(rèn)識(shí)其配伍規(guī)律。利用Copula函數(shù)，從數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)理統(tǒng)計(jì)2個(gè)角度探究莪術(shù)-三棱經(jīng)典藥對(duì)劑量的耦合效應(yīng)，從劑量相關(guān)性的角度計(jì)算莪術(shù)-三棱藥對(duì)的秩相關(guān)系數(shù)，探索中藥“相須、相使”配伍關(guān)系的數(shù)理模型，為研究中藥藥對(duì)劑量關(guān)系提供新思路，也為中醫(yī)藥臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)來源

收集宋、金、元、明、清至近現(xiàn)代的經(jīng)典方書、名醫(yī)所著方書、地方中藥成方選集、地方用藥規(guī)范、《中國藥典》等，如宋代《圣濟(jì)總錄》《太平惠民和劑局方》《太平圣惠方》，金代《宣明論方》《內(nèi)外傷辨》《蘭室秘藏》，元代《丹溪心法》《御藥院方》《醫(yī)方大成》，明代《普濟(jì)方》《古今醫(yī)鑒》《壽世保元》，清代《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》《鄭氏家傳女科萬金方》《醫(yī)方簡義》，近代《幼科金針》，現(xiàn)代歷版《中國藥典》《全國中藥成藥處方集》等，建立方劑庫。

為保證獲得具有代表性和準(zhǔn)確性的莪術(shù)和三棱劑量指標(biāo)，從方劑庫篩選方劑的條件包括：①方劑中包含莪術(shù)、三棱2味藥物，主治為“氣滯血瘀”證；②方劑中藥物的劑量描述準(zhǔn)確。從符合條件的505首方劑中提取莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量數(shù)據(jù)，由于藥方單位不統(tǒng)一，不同年代的計(jì)量單位與現(xiàn)代計(jì)量單位的換算關(guān)系不同，按照現(xiàn)代計(jì)量換算原則對(duì)藥對(duì)劑量進(jìn)行換算統(tǒng)一[7-8]，見表1，方劑示例見表2。

2 數(shù)據(jù)處理和檢驗(yàn)

2.1 數(shù)據(jù)處理

對(duì)篩選出的治療“氣滯血瘀”證的莪術(shù)劑量和三棱劑量進(jìn)行換算，經(jīng)換算后其劑量分布見圖1。本研究使用Matlab R2020a和SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和模型擬合。

表1 方劑劑量單位換算原則

Table 1 Principle of unit conversion of prescription dose

傳統(tǒng)計(jì)量單位換算成標(biāo)準(zhǔn)單位/g宋金元明清近代 1斤661.00661.00661.00596.80596.80500.00 1兩 41.31 41.31 38.10 37.30 37.30 31.25 1錢 4.13 4.13 3.81 3.73 3.73 3.12 1分 0.41 0.41 0.38 0.37 0.37 0.31

表2 含莪術(shù)-三棱藥對(duì)的經(jīng)典方劑示例

Table 2 Some prescriptions containing Curcuma Rhizoma and Sparganii Rhizoma and their dosages

序號(hào)方名朝代莪術(shù)劑量/g三棱劑量/g 1化癖丸宋20.65520.655 2分氣丸宋30.00030.000 3三棱消積丸金21.00021.000 4積氣丹金41.31041.310 5消塊丸元 5.720 5.720 6十膈氣散元30.00030.000 7三棱丸明13.05513.055 8大七氣湯明45.00045.000 9棱莪散清11.19011.190 10化氣湯清15.00015.000 11三棱散近代32.81032.810 12阿魏化痞膏現(xiàn)代20.00020.000

圖1 莪術(shù)-三棱藥對(duì)的劑量分布

根據(jù)方劑劑量單位換算原則，依據(jù)換算后的劑量進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析，分別計(jì)算其中位數(shù)（M）、四分位數(shù)間距（IQR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），見表3。結(jié)果表明，“氣滯血瘀”證的方劑組別里，莪術(shù)劑量多集中在19.76～21.99 g，中位數(shù)為18.65 g，三棱劑量多集中在19.89～22.15 g，中位數(shù)為18.65 g。

表3 莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量的描述性統(tǒng)計(jì)

Table 3 Descriptive statistics of Curcumae Rhizoma and Sparganii Rhizoma pair dosage

變量數(shù)量M (IQR)95% CI 莪術(shù)劑量50518.65 g（26.00）19.76～21.99 三棱劑量50518.65 g（26.00）19.89～22.15

2.2 數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)

針對(duì)治療“氣滯血瘀”證的莪術(shù)和三棱劑量，進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，繪制數(shù)據(jù)的Q-Q圖，見圖2、3。結(jié)果表明，莪術(shù)劑量KS值為0.165、三棱劑量KS值為0.171，值均小于0.001，莪術(shù)和三棱的劑量數(shù)據(jù)均呈現(xiàn)出非正態(tài)的特征，判斷數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，在已知的分布中較難找到合適的分布進(jìn)行擬合，需要使用非參數(shù)的方法來確定莪術(shù)和三棱劑量的分布。

圖2 莪術(shù)劑量的Q-Q圖

圖3 三棱劑量的Q-Q圖

2.3 數(shù)據(jù)擬合邊緣分布

由于數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，而非參數(shù)估計(jì)法是在經(jīng)驗(yàn)分布和核分布估計(jì)的基礎(chǔ)上展開，因Ksdensity函數(shù)常用于計(jì)算一維或二維核密度或分布估計(jì)，故本研究應(yīng)用Ksdensity函數(shù)[4]分別計(jì)算莪術(shù)、三棱劑量的邊緣分布。為避免經(jīng)驗(yàn)分布函數(shù)因連續(xù)性及光滑度不好而引起誤差，采用核分布函數(shù)來擬合經(jīng)驗(yàn)分布函數(shù)，見圖4、5。結(jié)果表明，莪術(shù)劑量和三棱劑量的核分布函數(shù)和經(jīng)驗(yàn)分布函數(shù)擬合較好。

圖4 莪術(shù)劑量核估計(jì)圖

圖5 三棱劑量核估計(jì)圖

在確定各自邊緣分布后，得到莪術(shù)劑量和三棱劑量（，）的二元分布直方圖（圖6、7），其中（）、（）。根據(jù)頻數(shù)分布直方圖和頻率分布直方圖可知，莪術(shù)劑量和三棱劑量尾部相關(guān)性較強(qiáng)。從頻率分布直方圖可以發(fā)現(xiàn)其數(shù)據(jù)均具有非對(duì)稱的尾部特征，可采用Copula函數(shù)對(duì)莪術(shù)劑量與三棱劑量之間的非線性關(guān)系進(jìn)行全面分析。

圖6 莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量的頻數(shù)分布

圖7 莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量的頻率分布

3 運(yùn)用Copula函數(shù)分析藥對(duì)劑量相關(guān)性

從阿基米德函數(shù)族（Gumbel Copula函數(shù)、Clayton Copula函數(shù)、Frank Copula函數(shù)）、橢圓Copula函數(shù)族（Gaussian Copula函數(shù)、t-Copula函數(shù)）中選擇最佳的Copula函數(shù)，刻畫莪術(shù)和三棱劑量之間的關(guān)系。通過平方歐式距離算法，將多種Copula函數(shù)與經(jīng)驗(yàn)分布函數(shù)求解平方歐氏距離，在該標(biāo)準(zhǔn)下選取的最佳Copula函數(shù)就是其對(duì)應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)Copula函數(shù)之間所得距離最短的Copula函數(shù)。

將治療“氣滯血瘀”證的505首方劑中莪術(shù)劑量群和三棱劑量群代入Copula函數(shù)，測算二者相應(yīng)的平方歐式距離、Copula函數(shù)的參數(shù)估計(jì)值及相關(guān)系數(shù)，見表4。

結(jié)果表明，由于Gaussian Copula函數(shù)的平方歐式距離最小為0.004 3，參數(shù)估計(jì)值為0.347 0，故最佳函數(shù)取Gaussian Copula函數(shù)。Gaussian Copula函數(shù)Kendall秩相關(guān)系數(shù)為0.225 6，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.333 0，說明莪術(shù)和三棱劑量之間有較強(qiáng)的非線性相關(guān)關(guān)系，且二者呈正相關(guān)，體現(xiàn)了協(xié)同效應(yīng)。當(dāng)莪術(shù)劑量和三棱劑量變化較大時(shí)，二者之間的協(xié)同效應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，即莪術(shù)的劑量增大，三棱的劑量也會(huì)明顯增大。采用Gaussian Copula能較好地?cái)M合莪術(shù)劑量和三棱劑量之間的關(guān)系，其表達(dá)式如下。

表4 莪術(shù)-三棱藥對(duì)治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量Copula函數(shù)相關(guān)參數(shù)

Table 4 Parameter estimation of Copula function on doseof Curcuma Rhizoma and Sparganii Rhizoma pair in treatment of “qi stagnation and blood stasis” syndrome

Copula函數(shù)平方歐氏距離參數(shù)估計(jì)Kendall相關(guān)系數(shù)Spearman相關(guān)系數(shù) Clayton Copula0.012 41.194 40.373 90.531 1 Frank Copula0.008 32.795 00.289 10.423 6 Gumbel Copula0.008 71.350 50.259 50.376 8 Gaussian Copula0.004 30.347 00.225 60.333 0 t-Copula0.024 10.479 00.328 00.436 7

依據(jù)Gaussian Copula繪制莪術(shù)、三棱劑量的聯(lián)合分布函數(shù)Copula(，)，其中莪術(shù)劑量的邊緣分布函數(shù)為（），三棱劑量的邊緣分布函數(shù)為（）。密度函數(shù)的尾部擁有更厚的形態(tài)特征，可以更好地捕捉莪術(shù)和三棱劑量之間的尾部相關(guān)性特征，說明采用Gaussian Copula函數(shù)建立的關(guān)于莪術(shù)和三棱劑量的模型，能較好地反映莪術(shù)和三棱劑量之間的秩相關(guān)性，見圖8、9。

4 討論

4.1 莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量與“氣滯血瘀”證的關(guān)系

藥對(duì)衍生于“七情和合”的中醫(yī)理論，是復(fù)方的重要組成部分。兩藥和合、搭配巧妙，很好地詮釋中藥“合群妙用”之特點(diǎn)，中藥配伍之核心[9]?！爸嗅t(yī)不傳之秘在量上，中醫(yī)治病的巧處在量上”，中藥劑量一直被視為方家的“不傳之秘”，是中醫(yī)配伍用藥的精髓所在，直接影響組方臨床療效，因此找出藥對(duì)劑量配伍的規(guī)律，揭示中藥臨床劑量的神秘面紗至關(guān)重要。

圖8 莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量的Copula聯(lián)合分布函數(shù)

圖9 莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量的Copula聯(lián)合概率密度函數(shù)

“氣滯血瘀”證是中醫(yī)臨床常見證候，中醫(yī)認(rèn)為氣血是構(gòu)成和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)。病理上，無論是氣滯無法推動(dòng)血行，還是血瘀致使氣行不暢，都可造成氣滯血瘀發(fā)生[10]。現(xiàn)代研究表明，“氣滯血瘀”證的病機(jī)與現(xiàn)代臨床微循環(huán)障礙[11]、血液流變學(xué)改變[12]、炎癥[13]、凝血-纖溶系統(tǒng)失衡[14]、血管內(nèi)皮功能障礙[15]、血脂異常[16]和免疫功能紊亂[17]具有潛在聯(lián)系，現(xiàn)代臨床常表現(xiàn)為血栓[18]、動(dòng)脈粥樣硬化[19]、高脂血癥[20]、原發(fā)性痛經(jīng)[21]等疾病。莪術(shù)和三棱作為破血化瘀的代表藥物，兩藥配伍具有抗纖維化[22-23]、抑制血管新生[24]、抑制炎癥因子[25]、抑制細(xì)胞凋亡及增殖[26]、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平[27]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[28]、抗血栓[2]、抗腫瘤[29]等作用，在治療子宮肌瘤[30]、卵巢囊腫[31]、肝硬化[32]、慢性胃炎[33]、慢性腎病[34]、肺纖維化[35]等方面具有顯著的協(xié)同增效作用。

4.2 Copula函數(shù)分析莪術(shù)-三棱藥對(duì)的劑量耦合效應(yīng)

數(shù)據(jù)挖掘是從大量的、模糊的、隨機(jī)的數(shù)據(jù)中提取有價(jià)值的信息和知識(shí)的過程，是一種隨著信息化時(shí)代誕生的新興數(shù)據(jù)處理技術(shù)，融匯了人工智能、模糊數(shù)學(xué)、模式識(shí)別、數(shù)據(jù)庫、數(shù)理統(tǒng)計(jì)等多種技術(shù)方法[36]。與傳統(tǒng)數(shù)據(jù)處理方法不同，數(shù)據(jù)挖掘能以線性、非線性以及模糊、多維度的方式解析數(shù)據(jù)，又能進(jìn)行高維度的知識(shí)整合，可以反映多維數(shù)據(jù)之間的相互映射關(guān)系，在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究中的可行性和適用性已經(jīng)得到眾多研究者的認(rèn)可[37]。Copula函數(shù)模型已經(jīng)用于分析中藥有效成分群譜效及臨床中西藥聯(lián)合用藥的劑量關(guān)系[38]，如李智慧等[39]通過構(gòu)建適合的二元Copula函數(shù)模型，對(duì)中藥有效成分群指紋圖譜與藥物活性進(jìn)行分析，探索簡單易行的中藥質(zhì)量控制方法。Gasparini[40]在Copula函數(shù)的基礎(chǔ)上提出了一類新的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，評(píng)估臨床中西醫(yī)聯(lián)合治療時(shí)相關(guān)性。Yin等[41]提出了一種基于Copula模型的貝葉斯自適應(yīng)劑量發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)，以解釋2種或多種藥物組合使用時(shí)劑量的協(xié)同作用。

本研究通過對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，呈非線性、非對(duì)稱的趨勢。通過討論莪術(shù)-三棱藥對(duì)治療“氣滯血瘀”證的方劑所對(duì)應(yīng)的頻數(shù)圖和頻率圖，利用Copula函數(shù)得到聯(lián)合分布函數(shù)及概率密度函數(shù)。莪術(shù)與三棱組方多以1∶1的劑量形式出現(xiàn)。通過Copula函數(shù)模型分析結(jié)果表明，在治療“氣滯血瘀”證方劑中，莪術(shù)劑量和三棱劑量均是正相關(guān)，當(dāng)二者的劑量變化較大時(shí)，兩者之間的耦合效應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，即莪術(shù)的劑量增大時(shí)，三棱的劑量也會(huì)明顯增大。莪術(shù)-三棱藥對(duì)的現(xiàn)代研究也大多是針對(duì)配伍前后藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)分析、化學(xué)成分、藥理藥效的變化，均未對(duì)組方配伍劑量深入探討，故應(yīng)用Copula函數(shù)研究莪術(shù)-三棱藥對(duì)的劑量耦合效應(yīng)具有一定的意義。莪術(shù)-三棱藥對(duì)劑量存在其他不同配比對(duì)臨床療效也有較大影響，且藥對(duì)的耦合效應(yīng)不僅體現(xiàn)在藥理藥效方面，還體現(xiàn)在藥代、藥化等方面，深入了解其劑量組方配比，闡釋配伍規(guī)律，揭示配伍機(jī)制，這也是下一步要研究的重點(diǎn)。

中醫(yī)藥是中華民族在數(shù)千年的發(fā)展過程中產(chǎn)生的瑰寶，豐富的中醫(yī)藥學(xué)理論是中醫(yī)藥學(xué)術(shù)文脈與思想的重要載體，療效確切的臨證方劑是創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)的重要源泉。通過歸納分析藥對(duì)的劑量使用規(guī)律，不僅可以奠定中藥在臨床應(yīng)用中從劑量變化到效應(yīng)變化的研究基礎(chǔ)，也可為現(xiàn)代中醫(yī)臨床用藥提供更加豐富的劑量參考和依據(jù)，促進(jìn)中醫(yī)臨床合理用藥。Copula函數(shù)模型能科學(xué)闡釋傳統(tǒng)經(jīng)典藥對(duì)的配伍規(guī)律，本研究通過討論莪術(shù)-三棱藥對(duì)的劑量耦合效應(yīng)，從劑量相關(guān)性的角度測定莪術(shù)-三棱藥對(duì)的秩相關(guān)系數(shù)，探索中藥“相須、相使”配伍關(guān)系的數(shù)理模型，為挖掘古方數(shù)據(jù)和指導(dǎo)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床用藥研究的一種新模式，為研究中藥藥對(duì)劑量關(guān)系提供新思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中國藥典 [S]. 一部. 2020: 13, 286.

[2] 唐榮霜, 石洲, 李晉奇, 等. 三棱莪術(shù)藥對(duì)的研究進(jìn)展 [J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志, 2021, 18(5): 226-229.

[3] 汪瓊. 基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師應(yīng)用解表類藥物的劑量及相關(guān)研究 [D]. 武漢: 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2017.

[4] Li D X. On default correlation [J]., 2000, 9(4): 43-54.

[5] Aas K, Czado C, Frigessi A,. Pair-Copula constructions of multiple dependence [J]., 2009, 44(2): 182-198.

[6] 陳雪龍, 姜坤. 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的并發(fā)型突發(fā)事件鏈建模方法 [J]. 中國管理科學(xué), 2021, 29(10): 165-177.

[7] 陳穎. 古方劑量規(guī)范處理和分析方法研究 [D]. 成都: 成都中醫(yī)藥大學(xué), 2006.

[8] 趙曉軍. 中國古代度量衡制度研究 [D]. 合肥: 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué), 2007.

[9] 王勝鵬, 陳美婉, 王一濤. 中藥藥對(duì)的系統(tǒng)研究(I): 理論與物質(zhì)基礎(chǔ)研究 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2012, 14(2): 1317-1321.

[10] 何浩強(qiáng), 陳光, 高嘉良, 等. 氣滯血瘀證生物學(xué)基礎(chǔ)研究進(jìn)展 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2019, 34(9): 4167-4171.

[11] 王婷婷, 賈乘, 陳宇, 等. 大鼠氣滯血瘀證模型的建立及影響因素分析 [J]. 中國中藥雜志, 2012, 37(11): 1629-1633.

[12] 劉劍剛, 史大卓. 影響血液流變學(xué)的活血化瘀中藥藥物研究 [J]. 中國血液流變學(xué)雜志, 2004, 14(1): 133-137.

[13] 胡文娟, 趙鳳達(dá), 張秉韜, 等. 不同血瘀證亞型血小板活化及炎癥反應(yīng)改變的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2011, 6(11): 931-934.

[14] 孔令鈞, 李魯揚(yáng), 唐占府. 老年氣滯血瘀、氣虛血瘀患者與CD62p、CD63及TSP關(guān)系的臨床觀察 [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2001, 21(8): 588-590.

[15] 寧天一, 王婷婷, 姜靜, 等. 氣滯血瘀證大鼠NO/NOS體系的變化 [J]. 世界中醫(yī)藥, 2013, 8(1): 71-73.

[16] 余冬嚴(yán), 魏康伯, 沃興德. 血府逐瘀湯對(duì)氣滯血瘀型高脂血癥降脂作用的臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合雜志, 1988, 8(10): 601-603.

[17] 陳志偉, 顧美華, 鄧迎蘇, 等. 206例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中醫(yī)證型與免疫學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性研究 [J]. 中醫(yī)雜志, 2000, 41(4): 234-236.

[18] 石志蕓, 施賽珠, 陳劍秋, 等. 中醫(yī)血瘀證與血栓相關(guān)分子標(biāo)志物的研究 [J]. 中醫(yī)研究, 2003, 16(6): 21-23.

[19] 胡坤, 何浩強(qiáng), 朱爽, 等. 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病氣滯血瘀證客觀化研究現(xiàn)狀 [J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志, 2021, 28(2): 132-137.

[20] 甄翔興, 安冬青. 高脂血癥中醫(yī)證型與復(fù)方治療的研究進(jìn)展 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2017, 15(7): 812-815.

[21] 勾明慈. 王昕教授治療氣滯血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié) [D]. 沈陽: 遼寧中醫(yī)藥大學(xué), 2018.

[22] 譚靜, 林紅強(qiáng), 王亞茹, 等. 三棱的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 [J]. 特產(chǎn)研究, 2018, 40(4): 109-113.

[23] 徐速, 曾莉. 三棱丸方對(duì)腸上皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化TGFβ1/Smads信號(hào)通路的影響 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2017, 44(1): 125-127.

[24] 翁維良, 牛宗新. 活血化瘀治療疑難病[M]. 北京: 學(xué)苑出版社, 1993: 65-67.

[25] 程杰, 曹秀蓮, 曹文利, 等. 三棱莪術(shù)配方顆粒配伍對(duì)子宮內(nèi)膜異位模型大鼠的改善作用及機(jī)制初探 [J]. 中藥藥理與臨床, 2018, 34(4): 134-138.

[26] 王振興, 李水芹, 趙梓亦, 等. 三棱、莪術(shù)提取物聯(lián)合熱療對(duì)結(jié)腸癌SW620細(xì)胞凋亡及遷移、侵襲能力的影響 [J]. 中國藥房, 2018, 29(24): 3386-3391.

[27] 付煜, 徐秋霞, 張黎, 等. “三棱-莪術(shù)”組分配伍對(duì)子宮肌瘤大鼠下丘腦和垂體激素的影響 [J]. 中藥與臨床, 2020, 11(2): 31-36.

[28] 李楊, 周嵐, 汪典, 等. 不同劑量活血、破血中藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠主動(dòng)脈PTGS2、PADI4、ITGAM基因表達(dá)的影響 [J]. 疑難病雜志, 2016, 15(11): 1182-1186.

[29] 張磊, 程健, 余瑩, 等. 活血祛瘀藥對(duì)三棱-莪術(shù)治療胃癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作用機(jī)制研究 [J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 44(8): 773-782.

[30] 肖紅妮, 劉志杰. “三棱-莪術(shù)”組分配伍介導(dǎo)PI3K-AKT通路治療大鼠子宮肌瘤的研究 [J]. 世界中醫(yī)藥, 2019, 14(9): 2267-2271.

[31] 沈東成, 徐秋霞, 余舒鵬, 等. “生三棱-生莪術(shù)”配伍對(duì)卵巢囊腫大鼠C3、IGG、FSH、TNF-α的影響 [J]. 現(xiàn)代中醫(yī)藥, 2016, 36(4): 75-79.

[32] 趙曉威, 尚爾壽. 三棱莪術(shù)湯為主治療肝硬化腹水40例 [J]. 湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2001, 7(12): 590-606.

[33] 趙剛, 鄒迪新. 三棱莪術(shù)粉治療62例慢性萎縮性胃炎的臨床療效 [J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢, 2014, 12(11): 192-193.

[34] 趙延棟, 李夏玉, 王云卿, 等. 益氣養(yǎng)陰活血祛瘀法治療慢性腎臟病1～4期慢性腎功能不全臨床研究 [J]. 新中醫(yī), 2020, 52(8): 97-99.

[35] 王英豪, 姚欣, 邱頌平, 等. 破血化瘀藥三棱莪術(shù)對(duì)大鼠肺纖維化干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國中醫(yī)藥科技, 2011, 18(3): 188-189.

[36] 周雯靜, 金周慧, 劉靈力. 數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用述評(píng) [J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志, 2014, 21(10): 131-133.

[37] 聶佳, 鄧都, 雄呷, 等. 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究民族醫(yī)藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ教接?[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2015, 30(3): 926-927.

[38] 林薇, 趙荷, 郝怡雯, 等. 基于Copula函數(shù)研究柴胡-白芍藥對(duì)在治療“肝郁血虛”方劑中的劑量相關(guān)性[J].中草藥, 2021, 52(13): 4007-4013.

[39] 李智慧, 陸濤, 楊中林, 等. 基于Copula函數(shù)的中藥有效成分群譜效分析 [J]. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì), 2013, 30(5): 650-653.

[40] Gasparini M. General classes of multiple binary regression models in dose finding problems for combination therapies [J]., 2013, 62(1): 115-133.

[41] Yin G S, Yuan Y. Bayesian dose finding in oncology for drug combinations by Copula regression [J]., 2009, 58(2): 211-224.

Dose coupling effect ofandpair in treatment of “stagnation and blood stasis” syndrome based on Copula function

LIN Li-ting1, LUO Xiao2, WANG Ji-sen2, LIAO Wan1, GAO Tian-hui1, YANG Qing-song1, YANG Peng1, LIN We1, DAI Wen-dong3, KONG Ying3

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, School of Intelligent Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Key Laboratory of Quality Monitoring and Evaluation of Chinese Medicinal Materials, National Medical Products Administration, Chengdu Institute for Drug Control, Chengdu 610045, China 3. Sichuan Quantaitang Chinese Herbal Slices Co., Ltd., Suining 629000, China

To study the dose coupling effect of Ezhu () and Sanleng () pair in the treatment of “stagnation and blood stasis” by constructing Copula function.The traditional Chinese medicine prescriptions containingandpair for the treatment of “stagnation and blood stasis” syndromewere collected from the self-established prescription database. The data of the dosage ofandwere processed and tested. The best Copula function was selected from Archimedes Copula function family and elliptic Copula function family to establish mathematical model and depict the joint distribution function diagram. Kendal and Spearman rank correlation coefficients were calculated and correlation between the dose data ofandwas monitored.A total of 505 traditional Chinese medicine prescriptions containingandwere collected from the self-established prescription database. The dosage correlation betweenandcould be better reflected by Gaussian Copula function model. The correlation coefficient of Kendall rank and Spearman rank ofdose anddose were 0.225 6 and 0.333 0, respectively, which indicates that there was a strong nonlinear correlation betweendose anddose. And the correlation was positive. The coupling effect between the two increased with the increase of dose.Based on the Copula function model, the dose correlation ofandpair in the compatibility of traditional Chinese medicine prescriptions was studied. From the perspective of data mining and mathematical statistics, it provides a basis for the mutual promotion use of traditional drug pair and new ideas for the study of the dose relationship of traditional Chinese medicines in the compatibility of traditional prescriptions.

anddrug pair;stagnation and blood stasis; Copula function; dosage correlation; coupling effect

R283.21

A

0253 - 2670(2022)11 - 3425 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.019

2022-02-03

四川省科技計(jì)劃重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2020YFN0152）；四川省首批中醫(yī)藥學(xué)科建設(shè)重點(diǎn)項(xiàng)目（藥用植物學(xué)，川中醫(yī)藥函[2020]84號(hào)）

林麗婷，女，在讀碩士，研究方向?yàn)橹兴幹苿┬录夹g(shù)、新劑型和炮制研究。Tel: 15928086785 E-mail: 1069590640@qq.com

廖 婉，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥炮制工藝與機(jī)制、中藥藥劑研究。E-mail: liaowan@cdutcm.edu.cn

林 薇，女，講師，主要從事中醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)與應(yīng)用研究。E-mail: linwei@cdutcm.edu.cn

#共同第一作者：羅 霄，男，副主任中藥師，主要從事中藥材質(zhì)量監(jiān)測評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)研究。E-mail: 76209608@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]