曾子玲 佟琳 劉思鴻 張磊 高宏杰 陳廣坤 張華敏

【摘 要】 目的：采用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)古代方劑中治療腎陰虛證方劑的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，為臨床以腎陰虛為基礎(chǔ)證候疾病的辨治施藥提供參考。方法：檢索古代方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選治療腎陰虛證的處方，制定選方標(biāo)準(zhǔn)，采用古今醫(yī)案云平臺(tái)統(tǒng)計(jì)用藥頻次、藥物性味歸經(jīng)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)癥藥關(guān)聯(lián)及藥物配伍規(guī)律，并進(jìn)行層次聚類(lèi)分析尋找核心組方;采用Pajek 64 5.11進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析找出核心中藥;采用Cytoscape 3.8.2將癥-藥關(guān)聯(lián)結(jié)果進(jìn)行可視化展示。結(jié)果：篩選出符合要求的處方122首，包含癥狀148個(gè)，中藥155種，常見(jiàn)癥狀為口干渴、遺精、耳鳴等;頻次最高的中藥為熟地黃，中藥四氣以平為主，五味以甘為主，中藥歸經(jīng)以腎經(jīng)為主;常見(jiàn)的癥藥組合為口干渴-熟地黃，遺精-熟地黃，盜汗-熟地黃;常用的藥對(duì)前三位為山茱萸-熟地黃，茯苓-熟地黃，山藥-山茱萸;常用藥物可聚類(lèi)為3類(lèi);核心藥物為熟地黃、茯苓、麥冬、五味子等。結(jié)論：采用數(shù)據(jù)挖掘方法初步揭示了古代治療腎陰虛證用藥開(kāi)闔相濟(jì)、通補(bǔ)并施;以六味地黃丸為祖方;常配伍補(bǔ)養(yǎng)肝陰、肺陰藥物的用藥規(guī)律，并獲得了核心組方和核心中藥，可為臨床治療腎陰虛證提供參考。

【關(guān)鍵詞】 腎陰虛;數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律;核心藥物

【中圖分類(lèi)號(hào)】R289 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2022）13-0008-06

Analysis of the Distribution of Kidney Yin Deficiency Symptoms and Medication Rules from Ancient Prescriptions

ZENG Ziling1 TONG Lin1 LIU Sihong1 ZHANG Lei1 GAO Hongjie1 CHEN Guangkun1 ZHANG Huamin2*

1.Institute of Information on Traditional Chinese Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China;2.Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China

Abstract：Objective The data mining method was used to analyze the medication pattern of ancient prescriptions for the treatment of kidney yin deficiency syndrome， and to provide reference for the clinical treatment of diseases with kidney yin deficiency as the basis.Methods Search the database of ancient prescriptions，select the prescriptions for kidney yin deficiency syndrome， and formulate the standard of prescription selection， use the ancient and modern medical case cloud platform to count the frequency of drug use， drug properties and ascriptions， use association rule analysis to discover the symptom-drug associations and drug combination patterns， and hierarchical cluster analysis was performed to find the core group prescriptions; use Pajek64 5.11 to perform complex network analysis to find the core Chinese medicines; and use Cytoscape 3.8.2 visualize the results of symptom-drug association.Results 122 prescriptions were selected， including 148 symptoms and 155 kinds of traditional Chinese medicine. The common symptoms were thirst， spermatorrhea and tinnitus; Rehmannia glutinosa is the most frequently used Chinese medicine. The four properties of the drugs is mainly flat， the five flavors is mainly sweet， the meridian of the drugs is mainly kidney meridian; The common symptomatic drug combinations were thirst - Rehmannia glutinosa， spermatorrhea - Rehmannia glutinosa， night sweat - Rehmannia glutinosa; The top three commonly used drug pairs were Cornus officinalis rehmanniae， Poria cocos rehmanniae， and yam Cornus officinalis; The commonly used drugs can be clustered into three categories; The core drugs are Rehmannia glutinosa， Poria cocos， Ophiopogon japonicus， Schisandra chinensis， etc.Conclusion Data mining method is used to preliminarily reveal the ancient treatment of kidney yin deficiency syndromewith the use of medicine to open and close the body，and the combination of generalization and supplementation; Liuwei Dihuang Pill was used as the original prescription. It can provide certain reference for clinical treatment of kidney yin deficiency syndrome.

Key words：Kidney Yin Deficiency; Data Mining;Medication Rules; Core Drug

腎陰虛證為臨床常見(jiàn)證候之一，在《中醫(yī)診斷學(xué)》中將其定義為腎陰虧損，失于滋養(yǎng)，出現(xiàn)的虛熱內(nèi)擾的證候，多由熱病傷陰、房室不節(jié)、過(guò)服香燥之品所致，臨床表現(xiàn)為腰酸而痛、遺精、經(jīng)少等，常見(jiàn)于消渴、虛勞等病[1]?！端貑?wèn)·逆調(diào)論》認(rèn)為[2]“腎脂枯不長(zhǎng)，水不能勝二火”，言明腎陰常虛的特性，歷代醫(yī)家在不斷總結(jié)與完善腎陰虛證治療的經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上創(chuàng)立了許多方劑。本文采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探索古代方劑中腎陰虛證的用藥規(guī)律，以期為腎陰虛的臨床診療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 以“已上市經(jīng)典名方數(shù)據(jù)庫(kù)”（http：//210.73.61.107：8011/）中的“古代方劑數(shù)據(jù)”（包含了從秦漢時(shí)期至民國(guó)時(shí)期共8萬(wàn)余首方劑）為數(shù)據(jù)來(lái)源，通過(guò)檢索方名或功效主治中含有“腎陰虛”“腎陰不足”“腎經(jīng)不足”“腎經(jīng)虛火”“腎水虧”“腎水少”“腎水枯”等關(guān)鍵詞獲得治療腎陰虛的方劑，共檢索到方劑195首。

1.2 處方篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：明確治療腎陰虛的方劑，方劑中主治功效包含“腎陰虛”“腎陰不足”等關(guān)鍵詞;包含腎陰虛的臟腑兼病證候，如“肝腎陰虛” “肺腎陰虛”。排除標(biāo)準(zhǔn)：外治法中使用的方劑;重復(fù)出現(xiàn)的方劑;兼夾其他證候，如“濕熱證”“血瘀證”。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)122首方劑，包含癥狀148個(gè)，中藥155味。參照《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[3]《中醫(yī)臨床常見(jiàn)癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范》[4]對(duì)方劑中的主治癥狀進(jìn)行規(guī)范。如 “小溲不利”“尿短欠”統(tǒng)一為“小便不利”;“肌肉消瘦” “形體蒼瘦”統(tǒng)一為“形體消瘦”;“咳喘”拆分為“咳嗽”“氣喘”。參照2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]和“十三五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]對(duì)方劑中涉及藥物名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范。如 “真山藥”“淮山藥”統(tǒng)一為“山藥”;“山萸肉”“山芋肉”統(tǒng)一為“山茱萸”;“生地黃”“熟地黃”因炮制后藥性、功效發(fā)生了改變，故分別錄入。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及分析 將規(guī)范后的方劑錄入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.3的“醫(yī)案統(tǒng)計(jì)分析”，創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫(kù)，并反復(fù)核對(duì)以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。使用數(shù)據(jù)挖掘分析模塊對(duì)腎陰虛古代方劑中的癥狀和藥物進(jìn)行癥狀統(tǒng)計(jì)、用藥統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、層次聚類(lèi)分析。使用Pajek 64 5.11軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。并用Cytoscape 3.8.2軟件將癥-藥關(guān)聯(lián)結(jié)果進(jìn)行可視化。

2 結(jié)果

2.1 癥狀分布 在122個(gè)治療腎陰虛證的古代方劑中治療癥狀出現(xiàn)頻次前20位包括口干渴、遺精、耳鳴、咳嗽、小便不利等。見(jiàn)表1。

2.2 常用藥物 治療陰虛證的古代方劑中共包含155味中藥，使用頻次排序前20位為熟地黃、山茱萸、茯苓等，其中熟地黃使用頻次最高，為78次，占總頻次63.93%。見(jiàn)表2。

2.3 藥物屬性 在122個(gè)治療陰虛證的處方藥物中，四氣為平性的藥物所占頻次最高，為235次，五味中以甘味頻次最高為620次，藥物歸經(jīng)以腎經(jīng)為主，為590次。藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分布見(jiàn)表3。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)分析 采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行挖掘，選擇置信度≥0.75、支持度≥0.1的條目，共得到包含13個(gè)滿(mǎn)足閾值要求的藥對(duì)，置信度和支持度較高的藥物組合為山茱萸-熟地黃、茯苓-熟地黃、山藥-山茱萸、山藥-熟地黃等。見(jiàn)表4。

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的癥藥分析 采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，選擇治療陰虛證的古代方劑中置信度≥0.5、支持度≥0.08的條目，共得到包含24個(gè)滿(mǎn)足閾值要求的癥-藥關(guān)聯(lián)條目，見(jiàn)表5。由表5可知，治療口干渴常用熟地黃、牡丹皮、山茱萸、山藥;治療遺精常用熟地黃、茯苓、山藥、山茱萸;治療盜汗常選用熟地黃、山茱萸、牡丹皮、茯苓、山藥;治療咳嗽以熟地黃、五味子為主;治療小便不利常選擇熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓;治療耳鳴常選用牡丹皮、茯苓、山茱萸、熟地黃。

2.6 基于層次聚類(lèi)的核心組方分析 采用層次聚類(lèi)的方法對(duì)前15味高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，選擇“歐氏距離”“最長(zhǎng)距離法”進(jìn)行藥物聚類(lèi)分析時(shí)共得到3類(lèi)。其中類(lèi)1：熟地黃、茯苓、牡丹皮、澤瀉、山茱萸、山藥;類(lèi)2：五味子、麥冬;類(lèi)3：枸杞、黃柏、知母、當(dāng)歸、白芍、生地黃、甘草。如圖2所示。

2.7 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的核心藥物分析 在臨床診療的實(shí)踐中，醫(yī)者多采用復(fù)方對(duì)患者進(jìn)行治療。因而，本文采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的方法分析中藥的聯(lián)合使用情況，選擇節(jié)點(diǎn)度排序前20位的核心藥物繪制網(wǎng)絡(luò)圖，并根據(jù)節(jié)點(diǎn)度來(lái)設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小，同時(shí)在邊上標(biāo)出兩種核心藥物的共現(xiàn)頻次。如圖3所示。節(jié)點(diǎn)度排序前20位的核心藥物的節(jié)點(diǎn)度及其權(quán)重節(jié)點(diǎn)度見(jiàn)表6。排名前20位的核心中藥包括：熟地黃、茯苓、麥冬、五味子、牡丹皮、生地黃、當(dāng)歸、山茱萸、牛膝、白芍、枸杞子、山藥、甘草、知母、黃柏、澤瀉、人參、菟絲子、龜甲、芡實(shí)。

3 討論

3.1 腎陰虛的常見(jiàn)癥狀分析 “陰虛者，水虧其源”，虛火內(nèi)生則見(jiàn)口干渴、盜汗、骨蒸潮熱、消瘦、咽痛等虛熱癥狀?！澳I主骨，生髓，通腦，又主二便，開(kāi)竅于耳”，故腎陰虧虛則小便不利、小便渾濁、腰膝酸軟、耳聾、耳鳴、頭暈;相火妄動(dòng)則見(jiàn)遺精?！澳I液不營(yíng)，肝風(fēng)乃張”，腎陰虧損不能涵養(yǎng)肝木，陽(yáng)亢于上，亦會(huì)出現(xiàn)頭暈、耳鳴、目昏等癥;“腎陰不足，虛火上擾心神”則心煩;“火爍肺金”可見(jiàn)咳嗽痰喘、咳血等。由此可見(jiàn)，腎陰虛證的癥狀是由陰虛、腎陰虛的特征組成，并常合并心、肝、肺三臟的癥狀。

3.2 腎陰虛中藥藥性分析 古代方劑中治療腎陰虛證的155味中藥，四氣以平性為主，其次為寒與微寒。平性藥，性平力緩，繆希雍言其“性稟沖和，無(wú)猛悍之氣”，味以甘居多，有緩補(bǔ)之功效[7]，較多應(yīng)用于補(bǔ)益劑中，可緩復(fù)腎陰之虧損。腎為水火之宅，陰不足則陽(yáng)易亢，形成虛熱的證候，故使用苦寒之藥可以瀉虛火，助腎陰，以瀉為補(bǔ)。除使用針對(duì)虛熱病機(jī)的平性和寒性中藥外，古代醫(yī)家還重視溫?zé)犷?lèi)藥物在腎陰虛證中的使用。腎陰虧虛則相火妄動(dòng)浮于上，須將溫?zé)崴幖尤胱剃幩幹幸砸鹣滦?，如王肯堂言：“同氣相求，火必下降矣。且火從腎出者，是水中之火也。火可以水折，而水中之火不可以水折……得水則熾，得火則熄。”[8]

五味除甘味和苦味應(yīng)用較多以外，辛味藥的應(yīng)用也較為常見(jiàn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之?！盵2]治療腎陰虛常使用辛潤(rùn)補(bǔ)腎之品，可開(kāi)腠理、通氣機(jī)，行津液，散內(nèi)熱。

中藥歸經(jīng)以腎經(jīng)為主，其次歸肺、肝、心、脾經(jīng)。五臟一體，腎與其他四臟皆相關(guān)，五臟之陰藏于腎，腎陰虧損也勢(shì)必影響其他臟腑而出現(xiàn)相應(yīng)的病理改變，而他臟陰精充足亦會(huì)補(bǔ)養(yǎng)于腎。

3.3 藥物配伍規(guī)律分析

3.3.1 癥藥關(guān)聯(lián)分析 通過(guò)癥狀與藥物之關(guān)聯(lián)性研究可知，腎陰虛所致的虛火上炎、相火妄動(dòng)的癥狀如口干渴、耳鳴、遺精等均以熟地滋填攝納補(bǔ)真陰治其本，可退勞熱、利耳目。并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用山茱萸、五味子收澀之藥固精止汗，牡丹皮清虛火，并以茯苓、山藥健脾補(bǔ)腎固澀腎中精氣。

3.3.2 常用藥對(duì)分析 通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘的13個(gè)藥對(duì)，熟地黃最常與其他中藥組成藥對(duì)，多與山茱萸、茯苓、五味子、牡丹皮、枸杞子、牛膝聯(lián)合使用。配伍山茱萸、枸杞子能佐其滋陰填精之功。五味子、山茱萸酸澀收斂，配熟地黃滋陰固精。茯苓、澤瀉淡滲利濕，可減熟地黃滋膩之性，還可引導(dǎo)澀味以固精，如唐宗海所言：“利水則陰益暢。”[9]牛膝性善下行，走而能補(bǔ)，既補(bǔ)肝腎，又引藥下行，與熟地黃配伍可增熟地補(bǔ)腎之功效，亦防其滯澀。澤瀉除與熟地組對(duì)以外，還常與山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓組成藥對(duì)，均是以其通利之性，或減他藥固澀之性，或入水臟瀉水中之火，或相須為用共奏利濕瀉濁之效。

3.3.3 核心組方分析 通過(guò)層次聚類(lèi)方法對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)，得到4類(lèi)藥物組合。類(lèi)1：熟地黃、茯苓、牡丹皮、澤瀉、山茱萸、山藥;類(lèi)2：五味子、麥冬;類(lèi)3：枸杞、黃柏、知母、當(dāng)歸、白芍、生地黃、甘草。類(lèi)1是養(yǎng)陰名方六味地黃丸，其由宋代醫(yī)家錢(qián)乙所創(chuàng)，歷代醫(yī)家對(duì)其推崇倍至，《吳醫(yī)匯講》稱(chēng)贊其“制方周備，兼補(bǔ)五臟，久服偏盛之虞，為萬(wàn)世不易之祖方”[10]，歷為補(bǔ)腎陰之基本方，其補(bǔ)瀉并施，有平補(bǔ)腎陰之功。類(lèi)2用麥冬、五味子補(bǔ)肺腎之陰。腎陰虧虛于下，虛火灼于上則易傷肺陰，且肺為腎之母，補(bǔ)肺則補(bǔ)腎，故而用麥冬、五味子上能斂肺氣，下可補(bǔ)腎陰。如《本草新編》所言：“古人所以用麥冬必加入五味子，非取其斂肺，正取其補(bǔ)腎也?！盵11]類(lèi)3用當(dāng)歸、白芍、生地黃、枸杞滋補(bǔ)肝腎之陰，肝腎母子相生，精血同源互化，陰陽(yáng)互資，共寄相火，肝腎陰虧常同時(shí)出現(xiàn)。補(bǔ)腎的同時(shí)常合用補(bǔ)肺肝之藥，是以補(bǔ)肝血亦填腎陰。方中用黃柏、知母苦寒堅(jiān)陰，繆希雍謂其為“專(zhuān)治陰虛生熱諸證……非常藥可比”。由類(lèi)2和類(lèi)3可知，肺、肝作為與腎聯(lián)系最為緊密的臟器，在生理上有“肺腎同源”“乙癸同源”的關(guān)系，在治療上則體現(xiàn)為金水相生、肝腎同治，補(bǔ)腎的同時(shí)常合用補(bǔ)肺肝之藥。

3.3.4 高頻中藥與核心中藥分析 高頻藥物中，補(bǔ)陰施以熟地黃、生地黃、山茱萸、當(dāng)歸等品。其中熟地黃能補(bǔ)真陰，歷代醫(yī)家均以熟地為補(bǔ)腎要藥，如張景岳贊其“陰虛而神散者，非熟地之守不足以聚之，陰虛而火生者，非熟地之重不足以降之;陰虛而躁動(dòng)者，非熟地之靜不足以鎮(zhèn)之”[12]19。生地可益腎水，李東垣認(rèn)為其可療手足心熱，適用于陰虛熱象較重者[13]。當(dāng)歸能生血滋陰，可用于陰分虧損之證。高頻藥物中又用山茱萸、五味子等收澀之品，既可補(bǔ)腎中之陰，又可澀腎中之精。陰虛者多兼有火動(dòng)，在滋養(yǎng)腎陰的同時(shí)多加入黃柏、知母、牡丹皮等以達(dá)降火益陰之功。又以茯苓、澤瀉、牛膝等藥去腎中邪氣，即利水濕，又可泄相火。山藥、人參既補(bǔ)腎又健脾，先后天并補(bǔ)，以資化源;山茱萸、枸杞，肝腎同補(bǔ)，母子相生，麥冬、天冬補(bǔ)肺之陰，以達(dá)金水相生之用。

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法得到治療陰虛證的核心中藥除龜甲、芡實(shí)外均包含在高頻中藥中。龜甲“屬金而有水，為陰中至陰之物”，張景岳謂其能“清陰火，去勞熱”[12]107，可治療腎陰虛所致骨蒸勞熱、盜汗遺精等癥。芡實(shí)有收澀之性，具補(bǔ)腎固精之功，并能健脾養(yǎng)陰，能療腎陰虛引起的腰膝酸軟、遺精等癥。高頻和核心中藥包括補(bǔ)腎養(yǎng)陰、滋陰降火類(lèi)中藥，還有收澀固精以及泄利腎濁之品，可體現(xiàn)古代醫(yī)家治療腎陰虛通補(bǔ)并施的思想，如葉天士認(rèn)為非通無(wú)以導(dǎo)澀，非澀無(wú)以固精[14]。只補(bǔ)不固乃是徒勞空補(bǔ)耳，只固不通則收斂太過(guò)，通藥可以引導(dǎo)澀味藥固精，使其能更好的發(fā)揮補(bǔ)腎的作用，又如《本草綱目》中所說(shuō)：“古人用補(bǔ)藥，必兼瀉邪，邪去則補(bǔ)藥得力。一辟一闔，此乃玄妙?！盵15]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘可知，高頻和和核心中藥與腎陰虛內(nèi)熱的病機(jī)相契合，符合臨床實(shí)際。龜甲、芡實(shí)雖使用頻次不高，但其作為常用佐使藥與君藥等配伍，亦是完善治療腎陰虛不可或缺的核心藥物。高頻中藥和核心中藥不僅是治療腎陰虛方劑中的重要組成部分，亦可作為對(duì)陰虛證進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

腎陰虛用藥特點(diǎn)主要為：治療腎陰虛的方劑用藥開(kāi)闔相濟(jì)、通補(bǔ)并施，常將固澀陰精之品與通利之藥合用;六味地黃丸為治療腎陰虛的祖方，古代治療陰虛證的高頻及核心中藥、常用藥對(duì)、核心處方中皆有六味地黃丸的組方，由此可見(jiàn)六味地黃丸確為療腎陰虛的祖方，后世醫(yī)家在創(chuàng)立治療腎陰虛的方劑時(shí)大多受其影響，由其加減演變而來(lái);補(bǔ)腎時(shí)常合并使用補(bǔ)肝肺之藥， 肺為腎母，肝為腎子，三者在生理上有相生之理， 在病理有相傳之能， 在臨床治療中則同舟共濟(jì)。

總之，辨證論治是中醫(yī)優(yōu)勢(shì)所在，腎陰虛為臨床常見(jiàn)證候，中醫(yī)在陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的指導(dǎo)下，恰當(dāng)運(yùn)用補(bǔ)腎養(yǎng)陰之法，往往能取得較好的療效。筆者通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘手段，探索腎陰虛證證治規(guī)律，總結(jié)了古代方劑中的常見(jiàn)癥狀、癥藥組合、常用藥對(duì)、核心中藥與組方，探討了古代醫(yī)家治療腎陰虛證的用藥規(guī)律，挖掘結(jié)果與臨床實(shí)踐相符。

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[15]明·李時(shí)珍.本草綱目[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2016：2448.

（收稿日期：2021-10-08 編輯：陶希睿）