李婷 蔣總 唐芳 馬武開(kāi) 蘭維婭 金澤旭 彭金龍 高月 秦瑤 江瑤 陸婷

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常合并關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，間質(zhì)性肺病則是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常受累的表現(xiàn)和最常見(jiàn)的死亡原因之一，嚴(yán)重影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后，早期的診斷和治療對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后十分重要。近年來(lái)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的檢查技術(shù)和治療手段得到了很大的發(fā)展，總結(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的危險(xiǎn)因素、相關(guān)檢查和臨床治療，以期為臨床提供參考。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;間質(zhì)性肺病;生物制劑;研究進(jìn)展;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是由細(xì)胞因子參與介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，病變常累及眼、心臟、肺等多個(gè)器官，而間質(zhì)性肺?。↖LD）是肺部最具破壞性的并發(fā)癥，RA患者出現(xiàn)的ILD被稱為RA-ILD。ILD診斷的平均年齡為67.4歲，RA-ILD的中位時(shí)間為4.9年[1]，患病率為2.5%[2]?，F(xiàn)將RA-ILD研究進(jìn)展綜述如下。

1 RA-ILD概述

RA-ILD起病隱匿，除自身關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，早期肺部癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為乏力、咳嗽，容易被患者忽視，隨著病情的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)氣促、勞力性呼吸困難、胸悶、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，嚴(yán)重時(shí)影響日?；顒?dòng)，需要吸氧維持正常呼吸，晚期可出現(xiàn)肺纖維化以及呼吸衰竭，預(yù)后不良，最終可能導(dǎo)致死亡。ILD存在于多種結(jié)締組織病，RA-ILD的病理類型中，以普通間質(zhì)性肺炎（UIP）和非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）最為常見(jiàn)[3]，其中，UIP在RA患者中尤其普遍，UIP的平均生存率約為55.2%，NSIP為65.0%[1]。

2 RA-ILD危險(xiǎn)因素

臨床上RA-ILD具有高病死率的特點(diǎn)[4]，應(yīng)該及早發(fā)現(xiàn)并對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)檢查，以便早期確診及治療。目前已有研究表明，RA-ILD危險(xiǎn)因素可能與男性、吸煙、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、黏蛋白5B（MUC5B）等有關(guān)[5-6]，這可能有助于早期識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的患者。GAO等[7]對(duì)20年內(nèi)RA-ILD患者死亡率和潛在死亡原因的變化進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，RA-ILD的死亡率雖然呈下降趨勢(shì)，但是這種趨勢(shì)并不影響ILD降低RA的存活率，且男性患者的患病率較女性高，這可能與男性抽煙人數(shù)多相關(guān)[8]。KHAN等[9]發(fā)現(xiàn)，高滴度抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）與嚴(yán)重的肺中疾病相關(guān);另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，年齡大和抗CCP抗體陽(yáng)性為RA-ILD的危險(xiǎn)因素[10]。在一項(xiàng)研究中，13例服用甲氨蝶呤（MTX）的患者，因被懷疑藥物性肺炎而停用MTX，其中有2例被認(rèn)為有ILD的惡化，4例被懷疑有肺部疾病[11]。MUC5B中的啟動(dòng)子變異體rs35705950是已知的RA-ILD最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，單純的RA不會(huì)受到MUC5B的影響，MUC5B變異體的攜帶者狀態(tài)是RA-ILD預(yù)后降低和病情加重的指標(biāo)[12]。

3 RA-ILD相關(guān)檢查

3.1 影像學(xué) 常用來(lái)輔助診斷RA-ILD的影像學(xué)檢查有X線、高分辨CT（HRCT）。HRCT是一種無(wú)創(chuàng)簡(jiǎn)便的檢查方法，分辨率較高，敏感性強(qiáng)，掃描層面影像不重疊，被推薦為RA-ILD的首選檢查[13];ILD在HCRT上的特征性表現(xiàn)有磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、蜂窩樣改變、支氣管擴(kuò)張及結(jié)節(jié)影，其中，網(wǎng)格狀影伴或不伴蜂窩樣囊腔為UIP患者HRCT表現(xiàn)，磨玻璃影伴有輕度牽拉性支氣管擴(kuò)張為NISP患者HRCT表現(xiàn)，其余表現(xiàn)比較少見(jiàn)[3]。

3.2 血清學(xué) 類風(fēng)濕因子（RF）是一種針對(duì)人免疫球蛋白G（IgG）的Fc部分的自身抗體，成為第1個(gè)在RA中被描述的自身抗體;ACPA是一類針對(duì)含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗體系統(tǒng)，其中抗CCP抗體敏感性和特異性均很高;ACPA與RF較高滴度（為正常值上限的3倍）對(duì)RA具有特異性的診斷價(jià)值[14]，ACPA高滴度提示與RA肺部受累有關(guān)[15]。涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是表達(dá)于肺泡和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞表面的一種黏蛋白樣高分子量糖蛋白，它可反映肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細(xì)胞再生和多種ILD的活動(dòng)度。AVOUAC等[16]通過(guò)檢測(cè)血清KL-6水平發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)展的ILD患者相比，在經(jīng)歷ILD進(jìn)展的患者中，KL-6基線水平顯著升高。TANAKA等[17]研究表明，KL-6水平可以作為RA-ILD急性加重的預(yù)測(cè)指標(biāo)?？扇苄约?xì)胞黏附分子-1（sICAM-1）在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)有助于炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附，介導(dǎo)其跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移并滲出至肺組織，而肺泡上皮高表達(dá)sICAM-1有助于在肺泡腔內(nèi)富集活化的T細(xì)胞及多核白細(xì)胞，激發(fā)肺泡炎性病變過(guò)程，并參與肺間質(zhì)纖維化病變過(guò)程。謝立虎等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肺部進(jìn)展期RA-ILD患者的血清sICAM-1水平高于穩(wěn)定期患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清sICAM-1水平與患者用力肺活量、肺部一氧化碳擴(kuò)散能力呈負(fù)相關(guān)，與其他肺功能指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。KL-6和sICAM-1都可以作為ILD進(jìn)展期的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這有助于臨床上早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善患者的病情。

4 RA-ILD治療

4.1 免疫抑制劑治療 MTX是臨床推薦治療RA最常用的一線藥物，可防止關(guān)節(jié)破壞。ROJAS-SERRANO等[19]通過(guò)回顧分析發(fā)現(xiàn)，與MTX治療相比，未接受MTX治療的患者有更嚴(yán)重的肺部疾病，且老年患者和肺部疾病更嚴(yán)重的患者預(yù)后更差。其他學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)了接受MTX治療的RA-ILD患者比未接受MTX治療的患者有更好的生存率[20]，但是MTX有潛在的肺毒性，可以結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)選擇性地作為RA-ILD的治療用藥。陳良敏等[21]將依那西普作為對(duì)照組，環(huán)磷酰胺與依那西普作為觀察組治療RA-ILD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者的檢測(cè)指標(biāo)[DAS28評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、RF和腫瘤壞死因子（TNF）]顯著低于同組治療前（P < 0.05），對(duì)RA-ILD患者的臨床癥狀、體征、生命質(zhì)量和肺功能均有明顯的好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)也較小;YAMAKAWA等[22]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)ILD發(fā)病的最主要風(fēng)險(xiǎn)是長(zhǎng)期口服來(lái)氟米特，目前關(guān)于來(lái)氟米特治療RA-ILD的研究很少，它是否會(huì)加重ILD的發(fā)生，尚未清楚。

4.2 生物制劑治療 阿巴西普（ABT）是一種通過(guò)阻斷共刺激信號(hào)抑制T細(xì)胞的生物制劑，近年來(lái)被廣泛使用。FERN?NDEZ-D?AZ等[23]研究RA-ILD患者使用ABT的治療情況，對(duì)263例患者靜脈注射或皮下注射ABT，隨訪12個(gè)月后，患者的呼吸困難、用力肺活量、肺一氧化碳彌散量、胸部HRCT得到顯著改善，DAS28-ESR從4.5顯著降至3.1。另一項(xiàng)研究也表明，ABT在未來(lái)可以作為治療RA-ILD的有效藥物[24]，ABT還可以與DMARDs聯(lián)合治療，當(dāng)ABT聯(lián)合MTX治療出現(xiàn)不耐受或者不良反應(yīng)時(shí)，可以使用ABT聯(lián)合他克莫司（TAC）治療RA-ILD。一項(xiàng)研究表明，RA老年患者更傾向于接受ABT聯(lián)合TAC或柳氮磺砒啶，而不是MTX，原因是老年患者腎臟及相關(guān)器官功能降低所致[25]。

當(dāng)MTX和環(huán)磷酰胺治療RA-ILD不能改善肺部呼吸功能時(shí)，改用利妥昔單抗替代治療，可以改善肺部呼吸功能[26]，從確診RA-ILD到使用利妥昔單抗治療1～2年后，患者的肺功能有了大幅度的提高，DAS28-ESR也有了大幅度的降低，當(dāng)其他藥物治療RA-ILD療效不理想時(shí)，利妥昔單抗可以成為一種不錯(cuò)的選擇，具有一定的治療價(jià)值[27]，但是，RA患者使用利妥昔單抗時(shí)會(huì)使血清中的免疫球蛋白（IgG抗體）水平降低，導(dǎo)致低丙球蛋白血癥，因此，在治療RA的同時(shí)要兼顧低丙球蛋白血癥的發(fā)生，或停用利妥昔單抗[28]。

目前臨床上治療RA最常使用的TNF-α拮抗劑包括依那西普、英夫利西單抗以及阿達(dá)木單抗。但TNF-α拮抗劑治療RA-ILD的報(bào)道很少，一項(xiàng)回顧性研究確定了TNF-α治療對(duì)RA-ILD患者死亡率的影響，24例研究對(duì)象中，有23例（96%）患者在研究以前就存在ILD，其中有6例（26%）死亡，并且在開(kāi)始抗TNF治療的幾個(gè)月內(nèi)，大多數(shù)死亡患者的年齡≥70歲[29]，所以對(duì)于有ILD癥狀的老年RA患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮、合理用藥才會(huì)防止肺部并發(fā)癥的發(fā)生，或者考慮使用其他的治療方案。

JAK抑制劑包括巴瑞替尼（Baricitinib）和托法替布（Tofacitinib），兩者都是可以口服的小分子生物制劑。巴瑞替尼是一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑，對(duì)TYK2的活性中等，對(duì)JAK3的活性明顯較低;托法替布是一種有效的JAK1和JAK3抑制劑，但對(duì)JAK2和TYK2的活性較低[30]。托法替布可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的擴(kuò)增，并遷移到發(fā)炎的肺部，擴(kuò)增的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抑制Th17細(xì)胞，進(jìn)而抑制ILD的發(fā)展[31]，它的半衰期約為3 h，通過(guò)肝臟代謝（70%）和腎臟排泄（30%）從血清中清除[32]，因此，肝腎功能不好的患者，需謹(jǐn)慎用藥，定期復(fù)查肝腎功能。巴瑞替尼是一種安全的免疫調(diào)節(jié)劑，使用巴瑞替尼治療6個(gè)月后，患者的一秒用力呼氣容積從85%提高到102%，肺部一氧化碳擴(kuò)散能力從70.9%提高到85.0%，肺功能得到改善，KL-6、CRP、ESR顯著降低，這說(shuō)明巴瑞替尼可以降低RA患者肺纖維化和炎癥的生物標(biāo)記物的濃度，包括有肺間質(zhì)受累的亞組、初始治療無(wú)效的患者，可以考慮用巴瑞替尼代替治療[33]，且在巴瑞替尼治療期間，可以減少ILD的發(fā)生率[34]。

生物制劑廣泛應(yīng)用于多種風(fēng)濕病，然而，生物制劑的使用就像一把雙刃劍，在進(jìn)行自身免疫性疾病治療的同時(shí)，還會(huì)誘發(fā)其他不良反應(yīng)，如感染、腫瘤、胃腸道、皮疹、頭痛、發(fā)熱、惡心，對(duì)于JAK抑制劑、TNF-α拮抗劑誘發(fā)的感染和腫瘤應(yīng)該引起高度重視，對(duì)此類患者使用生物制劑前應(yīng)評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素并進(jìn)行結(jié)核篩查，如使用生物制劑后出現(xiàn)結(jié)核情況，應(yīng)立即停用。

4.3 激素治療 在臨床治療中，糖皮質(zhì)激素多為首選藥物，但單一用藥很難選到理想效果，黃嘉明等[35]應(yīng)用雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療RA-ILD，治療后觀察組咳嗽、呼吸困難積分、用力肺活量、一秒用力呼氣容積及治療效果優(yōu)于采用糖皮質(zhì)激素治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能取得更好的臨床療效，更利于咳嗽、呼吸困難等RA-ILD常見(jiàn)癥狀的恢復(fù)。另一位學(xué)者也指出甲潑尼龍聯(lián)合雷公藤多苷可以改善患者的肺功能[36]，醋酸潑尼松聯(lián)合活血通絡(luò)湯治療對(duì)患者的肺功能和臨床癥狀有顯著的改善，活血通絡(luò)湯中的丹參、蜈蚣對(duì)降低肺纖維化、防止血栓具有一定的作用[37]。使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意補(bǔ)充鈣劑和維生素D以防骨質(zhì)疏松，警惕感染、高血壓、血糖增高等不良反應(yīng)。

4.4 中醫(yī)藥治療 本病屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇[38]。以“宣肺通絡(luò)”為治療原則，兼補(bǔ)肺益腎、散寒宣痹、清熱化痰、活血化瘀等[39]。通痹顆粒聯(lián)合環(huán)磷酰胺以及甲潑尼龍治療RA-ILD能明顯改善患者的肺功能，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、KL-6纖維調(diào)節(jié)因子水平，提高患者的生存質(zhì)量[40]。在免疫抑制劑和激素治療的基礎(chǔ)上，加用益氣養(yǎng)陰湯能降低HCRT評(píng)分，改善患者的肺功能。王超群等[41]應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)肺化纖湯聯(lián)合吡非尼酮治療RA-ILD的效果比單用西藥或中藥效果好，由此可以看出，中藥抗纖維化具有一定的研究?jī)r(jià)值。

4.5 抗肺纖維化治療 免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合抗肺纖維化藥物治療RA-ILD是一種潛在策略，目前抗纖維化的藥物很少，常用的抗纖維化藥物有尼達(dá)尼布、吡非尼酮（PFD）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。尼達(dá)尼布是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化作用[42]，能夠延緩纖維化的發(fā)生和發(fā)展;一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，接受尼達(dá)尼布治療的患者肺功能年下降率明顯低于接受安慰劑治療的患者，使用此藥物的大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉、肝藥酶升高，其中腹瀉為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[43]，且中度或重度肝損傷患者禁用此藥[44];吡非尼酮具有抗炎、抗纖維化和抗氧化的特性，能夠延緩肺功能的降低，延長(zhǎng)患者的生存期，胃腸道疾病是吡非尼酮治療中出現(xiàn)的主要不良事件[45]，PFD還可以通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/GSK-3β/β-catenin和TGF-β1/Smad2/3信號(hào)通路減輕肺纖維化的發(fā)展[46]，NAC是一種具有抗氧化作用的黏液溶解藥物，具有黏液溶解、抗炎和抗氧化的特性[47]，NAC在石英誘導(dǎo)的肺纖維化中發(fā)揮肺保護(hù)作用，在未來(lái)可能會(huì)成為治療矽肺的藥物之一[48]，吡非尼酮聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化比單藥更有效，兩者聯(lián)合延緩疾病發(fā)展進(jìn)程，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[49]?；颊呤褂每估w維化藥物時(shí)，定期回訪，并讓患者定期復(fù)查胸部HRCT，記錄治療效果，積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)。

5 小 結(jié)

RA-ILD的病情比較復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床用藥應(yīng)該多方面考慮藥物本身是否會(huì)加重病情的發(fā)展，結(jié)合患者的臨床癥狀、相關(guān)檢查以及危險(xiǎn)因素合理用藥，吸煙會(huì)加重病情的發(fā)展及死亡率[8];同時(shí)也建議患者加強(qiáng)鍛煉、減少吸煙或直接戒煙、鍛煉肺功能，保護(hù)關(guān)節(jié)，避免過(guò)度勞累。希望在將來(lái)可以研究出更多治療RA-ILD的新藥物，為更多的患者提供福利。

參考文獻(xiàn)

[1] ZAMORA-LEGOFF JA，KRAUSE ML，CROWSON CS，et al.Patterns of interstitial lung disease and mortality in rheumatoid arthritis[J].Matology（Oxford，England），2017，56（3）：344-350.

[2] FAZELI MS，KHAYCHUK V，WITTSTOCK K，et al.

Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：epidemiology，risk/prognostic factors，and treatment landscape[J].Clin Exp Rheumatol，2021，39（5）：1108-1118.

[3] 許云云，何宏軍，王玲，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變相關(guān)因素臨床分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：33-35.

[4] IZUKA S，YAMASHITA H，IBA A，et al.Acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：clinical features and prognosis[J].Rheumatology（Oxford），2021，60（5）：2348-2354.

[5] 周寒松，沈杰.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變預(yù)測(cè)因素的研究近況[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（10）：71-74.

[6] 王超，雷潔，邱曉暉，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素分析[J].放射學(xué)實(shí)踐，2021，36（7）：868-872.

[7] GAO J，XIN L，GUO Q，et al.Twenty-year changes in mortality rates and underlying causes of death in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Scand J Rheumatol，2021，50（5）：360-364.

[8] SPARKS JA，KARLSON EW.The roles of cigarette smoking and the lung in the transitions between phases of preclinical rheumatoid arthritis[J].Curr Rheumatol Rep，2016，18（3）：15.

[9] KHAN T，JOSE RJ，RENZONI EA，et al.A closer look at the role of anti-CCP antibodies in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease and bronchiectasis[J].Rheumatol Ther，2021，8（4）：1463-1475.

[10] 楊金良，鄭學(xué)軍，羅寰，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變相關(guān)因素分析[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2016，19（9）：1297-1300.

[11] NIKIPHOROU E，NEGOESCU A，F(xiàn)ITZPATRICK JD，et al.

Indispensable or intolerable？Methotrexate in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis：a retrospective review of discontinuation rates from a large UK?cohort[J].Clin Rheumatol，2014，33（5）：609-614.

[12] JUGE PA，LEE JS，EBSTEIN E，et al.MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease[J].N Engl J Med，2018，379（23）：2209-2219.

[13] 余世勇，李新偉，彭燕.HRCT在間質(zhì)性肺疾病診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2018，11（3）：341-343.

[14] KADURA S，RAGHU G.Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease：manifestations and current concepts in pathogenesis and management[J].Eur Respir Rev，2021，30（1）：1-18.

[15] 呂程娜，唐攀，郭倫，等.血清標(biāo)記物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病中的作用[J].生命的化學(xué)，2021，41（1）：41-48.

[16] AVOUAC J，CAUVET A，STEELANDT A，et al.Improving risk-stratification of rheumatoid arthritis patients for interstitial lung disease[J].PLoS One，2020，15（5）：e0232978.

[17] TANAKA N，NISHIMURA K，WAKI D，et al.Annual variation rate of KL-6 for predicting acute exacerbation in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Mod rheumatol，2021，31（6）：1100-1106.

[18] 謝立虎，歐大明，王衛(wèi)忠，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者血清sICAM-1變化特征及臨床意義研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2019，35（20）：3117-3119.

[19] ROJAS-SERRANO J，HERRERA-BRINGAS D，P?REZ-ROM?N DI，et al.Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease（RA-ILD）：methotrexate and the severity of lung disease are associated to prognosis[J].Clin Rheumatol，2017，36（7）：1493-1500.

[20] JUGE PA，LEE JS，LAU J，et al.Methotrexate and rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease[J].Eur Respir J，2020，57（2）：1-16.

[21] 陳良敏，江詠，邢麗娟，等.依那西普聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺炎患者相關(guān)指標(biāo)的影響[J].中國(guó)藥房，2018，29（2）：236-240.

[22] YAMAKAWA H，OGURA T，KAMEDA H，et al.Decision-making strategy for the treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease（RA-ILD）[J].J Clin Med，2021，10（17）：3806.

[23] FERN?NDEZ-D?AZ C，CASTA?EDA S，P?REZ-ALBADALEJO L，et al.Abatacept in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis：national multicenter study of 263 patients[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（12）：3906-3916.

[24] PICCHIANTI DIAMANTI A，MARKOVIC M，ARGENTO G，et al.Therapeutic management of patients with rheumatoid arthritis and associated interstitial lung disease：case report and literature review[J]. Ther Adv Respir Dis，2017，11（1）：64-72.

[25] SATO S，MATSUMOTO H，TEMMOKU J，et al.Sustained long-term retention rates of abatacept in combination with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis[J].Medicina，2021，57（9）：914.

[26] HARTUNG W，MAIER J，PFEIFER M，et al.Effective treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease by B-cell targeted therapy with ritux-imab[J].Case Reports Immunol，2012，20（12）：1-3.

[27] 葉路敏，趙美芳，應(yīng)婉倩.利妥昔單抗搶救治療在進(jìn)行性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者中的應(yīng)用價(jià)值[J].廣東醫(yī)學(xué)，2021，42（7）：854-857.

[28] TAVAKOLPOUR S，ALESAEIDI S，DARVISHI M，et al.A comprehensive review of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，38（11）：2977-2994.

[29] KOO BS，HONG S，KIM YJ，et al.Mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease treated with an anti-tumor necrosis factor?agent[J].Korean J Intern Med，2015，30（1）：104-109.

[30] MCINNES IB，BYERS NL，HIGGS RE，et al.Comparison of baricitinib， upadacitinib， and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：183.

[31] SENDO S，SAEGUSA J，YAMADA H，et al.Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：184.

[32] YAMAOKA K.Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis：an update[J].Expert Rev Clin Immunol，2019，15（6）：577-588.

[33] D'ALESSANDRO M，PERILLO F，REFINI R M，et al.Efficacy of baricitinib in treating rheumatoid arthritis：modulatory effects on fibrotic and inflammatory biomarkers in a real-life setting[J].Int Immunopharmacol，2020，86（6）：106748.

[34] SALVARANI C，SEBASTIANI M，DIEUDE P，et al.Baricitinib and the risk of incident interstitial lung disease：a descriptive clinical case report from clinical?trials[J].Rheumatol Ther，2021，8（3）：1435-1441.

[35] 黃嘉明，蔡小燕.雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的臨床療效觀察[J].醫(yī)學(xué)食療與健康，2021，19（14）：61-62.

[36] 陳紅，王小超，陶麗菊，等.雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的臨床療效[J].世界中醫(yī)藥，2020，15（4）：586-589，594.

[37] 徐冬，王傳德，呂曉偉.強(qiáng)的松聯(lián)合活血通絡(luò)湯對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)纖維化患者的療效[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，43（10）：1061-1064.

[38] 章懿婷.何煥榮教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的經(jīng)驗(yàn)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（7）：36-37，48.

[39] 李滿意，劉紅艷，陳傳榜，等.肺痹的證治[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（1）：54-57.

[40] 柳玉佳，廖亮英，吳伊瑩，等.通痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的療效及對(duì)TGF-β1、KL-6的影響[J].吉林中醫(yī)藥，2020，40（12）：1609-1613.

[41] 王超群，金朝暉.補(bǔ)肺化纖湯聯(lián)合吡非尼酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變30例[J].湖南中醫(yī)雜志，2020，36（5）：49-51.

[42] SHIGEKI M.Progressive fibrosing interstitial lung diseases：a new concept and indication of nintedanib[J].Mod rheumatol，2021，31（1）：13-19.

[43] WONG AW，RYERSON CJ，GULER SA.Progression of fibrosing interstitial lung disease[J].Respir Res，2020，21（1）：32.

[44] FLAHERTY KR，WELLS AU，COTTIN V，et al.Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung dise-ases[J].N Engl J Med，2019，381（18）：1718-1727.

[45] MAHER TM，CORTE TJ，F(xiàn)ISCHER A，et al.Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease：a double-blind，randomised，

placebo-controlled，phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2020，8（2）：147-157.

[46] LV Q，WANG J，XU C，et al.Pirfenidone alleviates pulmonary fibrosis in vitro and in vivo through regulating Wnt/GSK-3β/β-catenin and TGF-β1/Smad2/3 signaling pathways[J].Mol Med，2020，26（1）：49.

[47] 張明，張莉，楊俠，等.N-乙酰半胱氨酸對(duì)香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞線粒體過(guò)氧化損傷的保護(hù)作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，42（6）：837-842.

[48] HUANG H，CHEN M，LIU F，et al.N-acetylcysteine tiherapeutically protects against pulmonary fibrosis in a mouse model of silicosis[J].Biosci Rep，2019，39（7）：1-12.

[49] SAKAMOTO S，KATAOKA K，KONDOH Y，et al.Pirfenidone plus inhaled N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis：a randomised trial[J].Eur Respir J，2021，57（1）：1-39.

收稿日期：2022-01-08;修回日期：2022-02-26