吳志明 向艷茹 祝小波 郭健

【摘 要】 淫羊藿苷是一種從植物藥淫羊藿中提取出來(lái)的具有治療作用的黃酮類單體。當(dāng)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷具有對(duì)抗炎癥、抑制腫瘤、延緩衰老、改善與治療骨質(zhì)疏松、增強(qiáng)生殖內(nèi)分泌性能、改善心血管疾病、調(diào)節(jié)免疫等多種功效。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)淫羊藿苷在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕病中具有免疫抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于淫羊藿苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)，總結(jié)歸納淫羊藿苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理作用及最新研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;淫羊藿苷;作用機(jī)制;藥理作用;研究進(jìn)展;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，約1%的人群受影響，女性發(fā)病率高于男性，發(fā)病年齡40～50歲，且發(fā)病率在老年人群中不斷增加[1]。RA以滑膜炎癥、關(guān)節(jié)骨破壞和全身并發(fā)癥為特征，是致殘、生活質(zhì)量下降和預(yù)期壽命降低的常見原因之一[2-3]。美國(guó)醫(yī)療統(tǒng)計(jì)分析顯示，被RA困擾的患者年度直接醫(yī)療費(fèi)用相較于無(wú)RA患者平均多出2000美元[4]。由此可見，RA除了使患者的生活和工作質(zhì)量大打折扣，還明顯增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。RA發(fā)病機(jī)制涉及多種類型的免疫細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞以及自身抗體和細(xì)胞因子[5]。目前，RA的治療依賴于長(zhǎng)期口服改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素或生物制劑，主要集中在炎癥的控制及后遺癥的治療方面，并發(fā)癥多，不良反應(yīng)大[6]。因此，探索RA的有效治療方法至關(guān)重要。淫羊藿苷（Icariin，ICA）是一種從植物藥淫羊藿中提取出的具有治療作用的黃酮類單體，化學(xué)結(jié)構(gòu)為C33H40O15d，分子大小為676.67 g·mol-1，其在乙酸乙酯、乙醇溶液中具有很好的溶解性[7]。ICA作為淫羊藿的藥理藥效質(zhì)量標(biāo)志，為淫羊藿中提取分離的260多種單體中含量最多且非常重要的一員，我國(guó)藥典明確表明，淫羊藿飲片中ICA含量必須≥5%[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)ICA具有多種多樣的藥理活性。

1 ICA的藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，ICA具有對(duì)抗炎癥、抑制腫瘤、延緩衰老、改善與治療骨質(zhì)疏松、增強(qiáng)生殖內(nèi)分泌性能、改善心血管疾病、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理功效[9]。在對(duì)抗炎癥方面，KONG等[10]通過(guò)骨關(guān)節(jié)炎體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，ICA可以通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺素軸進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，抑制炎癥反應(yīng);在潰瘍性結(jié)腸炎中發(fā)現(xiàn)，負(fù)載ICA的靶向微球通過(guò)抑制結(jié)腸黏膜炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)而發(fā)揮結(jié)腸保護(hù)作用[11]。在抑制腫瘤方面研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因腺癌小鼠前列腺中，ICA可提高小鼠存活率，降低炎癥評(píng)分和細(xì)胞因子水平，證實(shí)ICA可通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子抑制小鼠前列腺癌的進(jìn)展[12]。在延緩衰老方面，ICA通過(guò)誘導(dǎo)抗氧化蛋白超氧化物歧化酶（SOD）活性和氧化標(biāo)志物丙二醛（MDA）的降低減少氧化應(yīng)激，通過(guò)減少DNA雙鏈斷裂和下調(diào)DNA損傷反應(yīng)基因，維持基因組的穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)壽命并保持基因組穩(wěn)定性，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[13]。在治療骨質(zhì)疏松方面，WEI等[14]在不同的骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，ICA具有顯著成骨作用，主要通過(guò)Wnt/catenin信號(hào)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)通路介導(dǎo);在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)ICA對(duì)骨密度有正向影響[15]。在增強(qiáng)生殖內(nèi)分泌性能方面的研究表明，ICA可用于治療勃起功能障礙，因?yàn)樗芴岣吆＞d體平滑肌細(xì)胞活性[16]。在改善心血管疾病方面發(fā)現(xiàn)，ICA具有促進(jìn)干細(xì)胞分化為搏動(dòng)的心肌細(xì)胞，這表明它可能應(yīng)用于心臟細(xì)胞治療[17];另外發(fā)現(xiàn)，ICA能減少血小板黏附和聚集，可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成[18]。在免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)現(xiàn)，ICA可以改善免疫器官、免疫細(xì)胞等相關(guān)功能及作用，從而調(diào)控免疫功能[19]。

2 ICA治療RA的作用機(jī)制

2.1 ICA通過(guò)調(diào)控miR-223-3p/NLRP3信號(hào)通路促進(jìn)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡 miRNAs是一大類具備高度遺傳穩(wěn)定性及保守性的內(nèi)源性不編碼蛋白質(zhì)的單鏈小RNA。miRNA經(jīng)過(guò)與靶基因mRNA的3'端非翻譯區(qū)互補(bǔ)配對(duì)，抑制靶基因mRNA翻譯或促進(jìn)其降解，從而調(diào)控細(xì)胞的各種復(fù)雜活動(dòng)[20]。在20世紀(jì)初，NAKASA等[21]首次公開miRNA與RA之間相互作用，隨后大量研究證實(shí)，miRNA在RA的各類細(xì)胞、組織及體液中出現(xiàn)異常表達(dá)[22]。由此提示，miRNA與RA之間具有非同尋常的關(guān)系，在RA發(fā)病過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。DUNAEVA等[23]發(fā)現(xiàn)，miR-223-3p在RA血清中低表達(dá)，可作為診斷和治療RA的潛在作用靶點(diǎn)。NLRP3小體主要由起分子識(shí)別作用的NLRP3、凋亡相關(guān)點(diǎn)狀蛋白ASC及胱天蛋白酶1前體構(gòu)成。NLRP3小體被證實(shí)為促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18炎癥因子成熟和釋放的重要基地[24]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NLRP3小體參與了自身免疫病的發(fā)病，且發(fā)現(xiàn)NLRP3小體的激活對(duì)RA發(fā)病起到至關(guān)重要的作用[25]。

WU等[26]用ICA處理人RA成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS），利用StarBase軟件預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-223-3p與NLRP3存在潛在結(jié)合位點(diǎn)，雙熒光素酶報(bào)告基因證實(shí)miR-223-3p與NLRP3之間存在相互作用，miR-223-3p負(fù)向調(diào)控NLRP3的表達(dá)，最終發(fā)現(xiàn)ICA通過(guò)上調(diào)miR-223-3p表達(dá)、下調(diào)NLRP3，從而抑制RA-FLS細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)RA-FLS細(xì)胞凋亡，可能成為緩解RA的潛在治療靶點(diǎn)。

2.2 ICA通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路活化促進(jìn)RA-FLS細(xì)胞凋亡 磷脂酰肌醇激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）信號(hào)通路為目前公認(rèn)的經(jīng)典信號(hào)通路，其在RA-FLS細(xì)胞增殖與凋亡過(guò)程中起到雙向調(diào)節(jié)作用[27]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康滑膜比較，RA滑膜中PI3K與AKT表達(dá)明顯上調(diào)，在RA活動(dòng)期，炎性細(xì)胞因子通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路激活使RA-FLS細(xì)胞大量增殖，增殖的RA-FLS反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步刺激炎性細(xì)胞合成及釋放，PI3K/AKT信號(hào)通路與RA密切相關(guān)[28]。向蕾等[29]使用ICA處理RA-FLS細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ICA使RA-FLS細(xì)胞增殖能力明顯下降，凋亡增加，RA-FLS細(xì)胞中PI3K與AKT的表達(dá)顯著下調(diào)，炎性細(xì)胞因子分泌明顯減少，抗凋亡相關(guān)蛋白B淋巴細(xì)胞瘤2基因（Bcl-2）表達(dá)明顯下調(diào)，凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2相關(guān)蛋白（Bax）、裂解的半胱氨酸蛋白酶3、裂解的半胱氨酸蛋白酶9表達(dá)增加，推測(cè)ICA可能通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路活化控制炎性細(xì)胞因子合成釋放、促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)、抑制抗凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)緩解RA。

2.3 ICA通過(guò)抑制膠原組織蛋白酶K活性控制RA活動(dòng) 組織蛋白酶K是一種由破骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞表達(dá)的半胱氨酸蛋白酶，在正常骨骼生理和RA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，能夠降解骨和軟骨的關(guān)鍵成分，包括Ⅰ型和Ⅱ型膠原、骨連接素等[30]。RA患者血清組織蛋白酶K濃度高于健康對(duì)照組，組織蛋白酶K的上調(diào)與Larsen評(píng)分呈正相關(guān)，能夠反映RA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。因此，組織蛋白酶K可能是防止進(jìn)一步關(guān)節(jié)破壞的靶向治療的一個(gè)理想對(duì)象[31]。SUN等[32]研究ICA能否抑制組織蛋白酶K的活性，以及對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)ICA在體外和小鼠RA模型中能夠抑制組織蛋白酶K活性，小鼠關(guān)節(jié)炎的癥狀減輕，軟骨和骨降解改善，在類似于人類RA的CIA小鼠模型中發(fā)揮了作用，提示ICA可能通過(guò)抑制組織蛋白酶K的活性控制人類RA。

2.4 ICA通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3/Th17/IL-17軸緩解RA 信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）是一類能與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子家族。STAT3是STAT家族的重要成員之一，參與細(xì)胞增殖、生存、分化、血管生成等諸多生物學(xué)過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織中STAT3的表達(dá)水平顯著高于骨關(guān)節(jié)炎患者[33]。Th17細(xì)胞是一種特異性合成分泌IL-17的輔助性CD4+ T細(xì)胞亞群。IL-17與Th17細(xì)胞之間相輔相成，能夠使炎癥反應(yīng)加重。在RA疾病活動(dòng)過(guò)程中，炎癥反應(yīng)進(jìn)行性加重;首先，炎性細(xì)胞因子IL-6誘導(dǎo)STAT3磷酸化使STAT3活化，STAT3通路激活后促使Th17細(xì)胞分化，炎性細(xì)胞因子IL-6和腫瘤壞死因子-α協(xié)同使T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，激活的STAT3通路通過(guò)上調(diào)維甲酸相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）的表達(dá)促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-6及IL-17等炎性細(xì)胞因子，上述過(guò)程循環(huán)級(jí)聯(lián)放大，使炎癥不斷加重[34]。CHI等[35]用水和ICA分別處理CIA小鼠，發(fā)現(xiàn)ICA處理的小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀輕、發(fā)病率低，炎癥總評(píng)分低，體內(nèi)Th17低于水處理組，CD4+IL-17+細(xì)胞比例也下降;ICA處理組小鼠注射IL-17后，關(guān)節(jié)炎、評(píng)分、發(fā)病率出現(xiàn)反彈;同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ICA能夠抑制T細(xì)胞STAT3活化及IL-17的產(chǎn)生。綜上提示，ICA通過(guò)抑制STAT3的激活，減少Th17細(xì)胞，抑制IL-17的產(chǎn)生，從而改善RA癥狀;即ICA通過(guò)作用于STAT3/Th17/IL-17軸使其活性減弱及IL-17釋放減少治療RA。

2.5 ICA通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL/OPG平衡改善RA骨破壞 核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）是一種由腫瘤壞死因子配體的超家族成員11（TNFSF11）基因編碼合成的蛋白質(zhì)[36]。骨保護(hù)素（OPG）是主要由成骨細(xì)胞分泌的一種TNFRSF非典型成員，為RANKL的天然誘餌，主要抑制RANKL/RNNK相結(jié)合，從而減少破骨細(xì)胞成熟分化，抑制骨破壞，RANKL/OPG在RA發(fā)病過(guò)程中起重要的作用，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)骨質(zhì)破壞及吸收[37]。WEI等[38]利用免疫抗原誘導(dǎo)新西蘭兔關(guān)節(jié)炎并給予ICA治療發(fā)現(xiàn)，ICA處理后軟骨細(xì)胞破壞降低，骨密度值和骨結(jié)構(gòu)水平明顯高于對(duì)照組;免疫組化和RT-PCR顯示，ICA能夠抑制RANKL表達(dá)，提高OPG表達(dá)水平。綜上表明，ICA通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL/OPG改善關(guān)節(jié)骨丟失，防止關(guān)節(jié)破壞。

3 小結(jié)與展望

截至目前，雖然國(guó)內(nèi)及國(guó)外期刊上關(guān)于ICA治療RA的研究偏少，但是臨床上淫羊藿治療RA的良好療效已被廣大風(fēng)濕科醫(yī)生認(rèn)同。ICA作為淫羊藿的主要藥理藥效活性單體成分，對(duì)RA的治療效果已逐漸通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。筆者認(rèn)為，ICA主要通過(guò)如下機(jī)制改善RA：①通過(guò)miR-223-3p/NLRP3信號(hào)通路促進(jìn)RA-FLS細(xì)胞凋亡;②通過(guò)抑制PI3K/AKT通路活化促進(jìn)RA-FLS細(xì)胞凋亡;③通過(guò)抑制組織蛋白酶K活性控制RA活動(dòng);

④通過(guò)STAT3/Th17/IL-17軸使其活性減弱及IL-17釋放減少緩解RA;⑤通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL/OPG平衡改善RA骨破壞。目前綜述總結(jié)的ICA治療RA的機(jī)制主要為5種，但筆者認(rèn)為ICA治療RA的機(jī)制遠(yuǎn)不止上述5種，今后有待各位學(xué)者進(jìn)一步研究證實(shí)，目前研究主要為針對(duì)RA-FLS凋亡、抑制骨破壞及抑制炎癥因子方面;筆者認(rèn)為還可以進(jìn)一步從細(xì)胞焦亡、鐵死亡及免疫細(xì)胞參與RA炎癥反應(yīng)中的分子機(jī)制等方面研究。這對(duì)進(jìn)一步探索RA中炎癥相關(guān)的分子機(jī)制和尋找新的治療策略具有重大的意義。

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收稿日期：2022-02-01;修回日期：2022-03-22