李蘇艷 楊修軍 游慶華

早期糖尿病腎臟疾?。╡arly diabetic nephropathy，EDN）是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，若不能及時(shí)檢出進(jìn)而有效控制，患者有可能從早期的輕度損傷進(jìn)展到終末期的腎功能衰竭［1-2］。因此，早期及時(shí)的診斷出EDN 對(duì)患者的治療及病情控制顯得尤為重要。糖化血紅蛋白A1c（Hemoglobin A1c，HbA1c）是一種反映近期血糖控制水平的良好指標(biāo)，在T2DM 病情評(píng)定及預(yù)后評(píng)估中有重要價(jià)值［3-4］。尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio，ACR）作為近年來(lái)研究人員提出的臨床新指標(biāo)，可早期反映患者腎臟損傷情況［5］。本研究將HbA1C、ACR 作為評(píng)估EDN 的檢查手段，比較單純T2DM、EDN 患者中HbA1C、ACR 水平的差異，并探究?jī)芍笜?biāo)對(duì)EDN 的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取準(zhǔn)南朝陽(yáng)醫(yī)院2018年4月至2021年8月期間確診的46 例EDN 患者為研究對(duì)象（EDN組），平均年齡（59.94±9.42）歲；同期選取本院治療的49 例單純T2DM 患者作為T(mén)2DM 組，平均年齡（60.26±9.73）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM 患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，EDN 經(jīng)臨床診斷符合《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》［7］；②受試者病歷資料齊全，且研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；③年齡＞18 歲者；④1 個(gè)月內(nèi)未使用免疫抑制劑或影響腎功能的藥物。⑤所有患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有貧血、腎炎及其他腎臟疾病者；②伴有甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等甲狀腺疾病者；③伴有腫瘤等惡性疾病者；④伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、感染性疾病者。收集受試者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2h 血糖（2h plasma glucose，2hPG）等一般資料。

1.2 主要試劑與儀器

CysC ELISA 試劑盒（廠家：上海聚創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格：48T，批號(hào)：210537）；U-malb ELISA試劑盒（廠家：上海聚創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格：96T，批號(hào)：210501）。全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：7600）購(gòu)自日本日立公司；全自動(dòng)糖化血紅蛋白儀（型號(hào)：MQ-2000PT）購(gòu)自上海伊沐醫(yī)療器械有限公司。

1.3 研究方法

1.3.1 樣品采集及保存

采集受試患者入院后晨起空腹靜脈血樣及晨尿，血樣離心后收集上層血清，均置于-80℃保存待測(cè)。

1.3.2 血清HbA1C、ACR 及腎功能指標(biāo)測(cè)定

采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白儀及其配套試劑檢測(cè)血清HbA1C 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)血清胱抑素C（cystatinC，CysC）、尿微量白蛋白（urinary microalbumin，U-malb）水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿肌酐（creatinine，Cr）水平，ACR=U-malb/Cr，操作步驟均按試劑盒及儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用校正eMDRD 方程計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR），GFR（mL/min/1.73 m2）=186 ×［CX3Pcr］-1.154×［年齡］-0.208×［女性×0.742］×［中國(guó)人×1.233］。其中女性系數(shù)為0.742，男性系數(shù)為1.000，中國(guó)人系數(shù)為1.233，CX3Pcr 為校正后的Cr 值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；計(jì)量資料符合正態(tài)分布并以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；采用Pearson 法分析EDN 患者血清HbA1C、ACR 水平與各指標(biāo)的相關(guān)性；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析HbA1C、ACR 對(duì)EDN的診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM 組、EDN 組一般臨床資料比較

T2DM 組、EDN 組男性比例、年齡、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EDN 組病程、FPG、2hPG 高于T2DM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 T2DM 組、EDN 組一般臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general clinical data between T2DM group and EDN group［n（%），（±s）］

表1 T2DM 組、EDN 組一般臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general clinical data between T2DM group and EDN group［n（%），（±s）］

項(xiàng)目男性年齡（歲）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）病程（年）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）T2DM 組（n=49）17（34.69）60.26±9.73 24.08±2.12 121.16±13.72 75.70±8.97 6.54±2.31 1.94±0.37 4.48±0.65 1.12±0.28 2.71±0.52 8.79±1.03 9.85±2.14 EDN 組（n=46）18（39.13）59.94±9.42 23.82±2.16 123.89±14.13 77.36±8.72 10.86±2.53 2.01±0.35 4.59±0.82 1.09±0.38 2.75±0.59 11.54±2.71 12.76±1.94 t/x2值0.201 0.163 0.592 0.955 0.914 8.699 0.946 0.727 0.440 0.351 6.614 6.929 P 值0.654 0.871 0.555 0.342 0.363 0.000 0.347 0.469 0.661 0.726 0.000 0.000

2.2 T2DM 組、EDN 組腎功能指標(biāo)水平比較

EDN 組、T2DM 組BUN 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EDN 組CysC 水平高于T2DM 組，GFR 低于T2DM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 T2DM 組、EDN 組腎功能指標(biāo)水平比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between T2DM group and EDN group（±s）

表2 T2DM 組、EDN 組腎功能指標(biāo)水平比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between T2DM group and EDN group（±s）

組別T2DM 組EDN 組t 值P 值n 49 46 GFR（mL/min/1.73 m2）105.72±9.13 66.75±7.86 22.230 0.000 BUN（mmol/L）4.52±1.11 4.57±1.34 0.199 0.843 CysC（mg/L）0.82±0.23 1.16±0.31 6.096 0.000

2.3 T2DM 組、EDN 組血清HbA1C、ACR 水平比較

EDN 組血清HbA1C、ACR 高于T2DM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 T2DM 組、EDN 組血清HbA1C、ACR 水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum HbA1Cand ACR levels between T2DM group and EDN group（±s）

表3 T2DM 組、EDN 組血清HbA1C、ACR 水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum HbA1Cand ACR levels between T2DM group and EDN group（±s）

組別T2DM 組EDN 組t 值P 值n 49 46 HbA1C（%）8.72±1.78 10.98±1.64 6.424 0.000 ACR（mg/g）12.42±3.31 80.43±16.45 28.345 0.000

2.4 EDN 患者血清HbA1C、ACR 水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson 法分析結(jié)果顯示，EDN 患者HbA1C 與ACR 呈正相關(guān)（P＜0.05），且HbA1C、ACR 與病程、FPG、2hPG、CysC 呈正相關(guān)（P＜0.05），與GFR 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與BUN 無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 EDN 患者血清HbA1C、ACR 水平與各指標(biāo)的相關(guān)性Table 4 Correlation between serum HbA1C，ACR levels and various indexes in patients with EDN

2.5 血清HbA1C、ACR 水平對(duì)EDN 的診斷價(jià)值

以HbA1C、ACR 單個(gè)指標(biāo)檢驗(yàn)值及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)概率值為檢驗(yàn)變量繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，血清HbA1C、ACR 及二者聯(lián)合診斷EDN 的曲線下面積（AUC）分別為0.850（95%CI：0.794～0.906）、0.898（95%CI：0.856～0.941）、0.935（95%CI：0.902～0.968），其中HbA1C、ACR 單獨(dú)診斷AUC 均小于聯(lián)合診斷AUC（Z=1.876、2.595，P＜0.05），特異度分別為0.63、0.80、0.75，敏感度分別為0.97、0.84、0.99。見(jiàn)圖1。

圖1 血清HbA1C、ACR 診斷EDN 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of serum HbA1C and ACR in diagnosis of EDN

3 討論

T2DM 患者體內(nèi)代謝異常，會(huì)導(dǎo)致其微血管發(fā)生病理性改變，進(jìn)而引發(fā)EDN 等各種并發(fā)癥［8］。EDN 早期腎損傷無(wú)特異性臨床癥狀，其尿常規(guī)檢查中尿蛋白也可能是陰性，易造成漏診、誤診［9］。許多T2DM 患者因未察覺(jué)而并沒(méi)有充分重視，導(dǎo)致最終發(fā)展為尿毒癥等終末期疾病，治療會(huì)比早期腎臟疾病更加棘手，嚴(yán)重威脅其生命健康［10］。

BUN、CysC、GFR 是目前臨床中檢測(cè)腎功能損傷常用的生化指標(biāo)，但受人體腎臟強(qiáng)大的代償功能影響，BUN 在腎功能出現(xiàn)輕度損傷時(shí)水平變化并不明顯，只有在腎功能損傷的終末期才能檢測(cè)到其水平的明顯變化［11-12］。本研究結(jié)果同樣顯示，EDN 組CysC水平高于T2DM 組，GFR 低于T2DM 組，而兩組BUN水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了以上觀點(diǎn)。

U-malb 是檢測(cè)腎損傷較為敏感的一項(xiàng)指標(biāo)，也是EDN 的重要標(biāo)志物［13］。24 h 尿白蛋白排泄率是檢測(cè)U-malb 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其標(biāo)本收集較為費(fèi)時(shí)、過(guò)程繁瑣、患者依從性較差，且U-malb 受尿液濃度影響較大，往往會(huì)引起結(jié)果出現(xiàn)誤差［14］。因此，目前國(guó)內(nèi)外研究人員推薦檢測(cè)隨機(jī)尿或晨尿ACR 來(lái)代替U-malb［15］。本研究結(jié)果中，EDN 患者ACR 水平高于單純T2DM 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)腎功能正常的人體內(nèi)，尿Cr 的濃度維持在一定范圍內(nèi)，而U-malb 變化范圍可能與尿Cr 濃度呈正比，因此二者比值A(chǔ)CR 基本固定，而T2DM 患者腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性發(fā)生改變，使得腎功能及腎小球重吸收能力下降，U-malb 大量生成，ACR 出現(xiàn)大幅升高。因此提示ACR 可一定程度表征T2DM 的早期腎損傷。HbA1C 是體內(nèi)血紅蛋白與葡萄糖結(jié)合后生成的一種物質(zhì)，當(dāng)其檢測(cè)濃度升高，代表患者疾病程度加重［16］。本研究結(jié)果表明，EDN 患者血清HbA1C 水平明顯升高，且其濃度高低與ACR 呈正相關(guān)。有關(guān)研究顯示，血糖較高可造成腎臟等相應(yīng)靶器官損害，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)的異生及腎微小血管出現(xiàn)狹窄，血流量減少，腎臟負(fù)擔(dān)加重，腎功能下降，U-malb 檢測(cè)量升高，最終出現(xiàn)EDN［17］。而本研究中HbA1C、ACR 與腎功能指標(biāo)CysC、GFR 均有一定相關(guān)性，進(jìn)一步提示HbA1C、ACR 與腎臟損傷的關(guān)系密切。進(jìn)一步采用ROC 曲線分析HbA1C、ACR 對(duì)EDN 的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合后能有效提升診斷AUC，且敏感度也有一定提升，提示臨床中可將兩指標(biāo)結(jié)合盡早評(píng)估T2DM 患者早期腎損傷，在臨床應(yīng)用中有十分可觀的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，血清HbA1C、尿ACR 可作為EDN的早期標(biāo)志物，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可一定程度提高檢出率，避免漏診和誤診。臨床中確診T2DM的患者可定期進(jìn)行血清HbA1C、尿ACR 聯(lián)合檢測(cè)，有利于早期發(fā)現(xiàn)EDN 的發(fā)生。同時(shí)提示臨床控制血糖，降低血清HbA1C 濃度及尿ACR 水平，對(duì)防治T2DM 并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有重要意義。但本研究樣本量有限，HbA1C、ACR 的臨床價(jià)值仍需多中心、大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。