董 琦，阮海蘭

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，海南 海口570311)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是一種病因不明的，以結(jié)腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎癥為特征的結(jié)腸炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、血便、腹痛、疲勞、體重減輕等，病情輕重不等，多呈活動(dòng)和緩解反復(fù)發(fā)作的慢性病程[1]。目前，UC的診斷、病情活動(dòng)度及治療效果評(píng)估主要依賴反復(fù)的結(jié)腸鏡檢查及黏膜活檢，但其有一定的禁忌癥與局限性，具有侵入性、費(fèi)用相對(duì)較高、體驗(yàn)差、價(jià)格高和可能加重UC病情等缺點(diǎn)，患者難以接受短期頻繁的內(nèi)鏡檢查，造成在臨床上難以實(shí)時(shí)評(píng)估腸黏膜炎癥活動(dòng)情況，而影響治療方案的選擇[2]。因此，尋找一些簡(jiǎn)單、敏感性和特異性高的非侵入性指標(biāo)代替內(nèi)鏡檢查是目前研究的熱點(diǎn)[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，一些傳統(tǒng)糞便和血清炎癥指標(biāo)包括糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin，F(xiàn)C)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等可一定程度上間接反映腸黏膜炎癥活動(dòng)程度，但靈敏度和特異性較差[4]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究[5-6]證實(shí)外周靜脈血中性粒細(xì)胞/血小板比值(neutrophil-to-platelet ratio，NPR)與惡性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥相關(guān)性疾病密切相關(guān)，提示NPR可能反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。然而，這些相關(guān)性在UC患者中的意義尚不清楚，也缺乏相關(guān)研究。因此，本研究探討NPR與UC患者病情活動(dòng)的相關(guān)性，以期為臨床醫(yī)生實(shí)時(shí)評(píng)估UC患者腸黏膜炎癥活動(dòng)情況提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至2021年1月間在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的UA患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；符合2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》中UC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[7]；完善全結(jié)腸鏡檢查的患者；在行結(jié)腸鏡檢查前已完善各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腹腔感染、感染性腸炎等急性感染性疾病者；合并腫瘤、活動(dòng)性結(jié)核、慢性肝炎、肝硬化及除UC以外的其他慢性消化系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾病者；近期3個(gè)月有服用非甾體消炎藥或阿司匹林史者；結(jié)腸鏡或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果缺失者。分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Mayo評(píng)分分為臨床緩解組與臨床活動(dòng)組；根據(jù)UC內(nèi)鏡下嚴(yán)重度指數(shù)(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity，UCEIS)評(píng)分分為鏡下緩解組與鏡下活動(dòng)組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究設(shè)計(jì)

1.2.1資料采集 采用回顧性調(diào)查研究方法，采用自行設(shè)計(jì)統(tǒng)一的調(diào)查表，收集 UC患者的資料。①一般情況：包括年齡、性別、UC病程、既往慢性疾病史情況；②患者于入院后腸鏡檢查前1-2 d，留取晨起第1次糞便標(biāo)本2 g以上和禁食8-10 h后抽取空腹靜脈血5 ml，測(cè)定血紅蛋白(hemoglobin，Hg)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、平均血小板體積(Meanplateletvolume，MPV)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(whiteblood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Neutrophilscount，NeuC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lymphocyte count，LymC)、白蛋白(albumin，ALB)、CRP、ESR及FC；③計(jì)算NPR與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)：NPR=NeuC/PLT×1000，NLR=NeuC/LymC。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定 采用羅氏日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定生化指標(biāo)；采用邁瑞全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血細(xì)胞計(jì)數(shù)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定FC濃度；上述指標(biāo)測(cè)定均于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.2.3Mayo評(píng)分方法及臨床活動(dòng)度分級(jí) 從排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)4個(gè)方面對(duì)UC患者病情進(jìn)行評(píng)估。排便次數(shù)(0-3分)：正常=0分，比正常增多1-2次/d =1分，比正常增多3-4次/d=2分，比正常增多>4次/d =3分；便血(0-3分)：未見(jiàn)出血=0分，大便時(shí)間少于一半見(jiàn)便中混血=1分，大部分時(shí)間內(nèi)便中混血=2分，一直存在便中混血=3分；內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)(0-3分)：正?；驘o(wú)活動(dòng)性疾病=0分，輕度疾病(紅斑、血管形態(tài)減少、輕度脆性)=1分，中度疾病(明顯紅斑、血管紋理缺乏、易碎、糜爛)=2分，嚴(yán)重疾病(自發(fā)性出血、潰瘍形成)=3分；醫(yī)師總體評(píng)價(jià)(0-3分)：正常=0分，輕度病情=1分，中度病情=2分，重度病情=3分。Mayo評(píng)分≤2分且無(wú)單個(gè)分項(xiàng)評(píng)分>1分為臨床緩解組，Mayo評(píng)分3-12分為臨床活動(dòng)組[7]。

1.2.4UCEIS評(píng)分方法及鏡下活動(dòng)度分級(jí) UCEIS評(píng)分從血管模式、出血和糜爛、潰瘍3個(gè)方面對(duì)受累腸段進(jìn)行評(píng)估進(jìn)行評(píng)估。血管模式(0-2分)：正常=0分，斑片狀閉塞=1分，閉塞=2分；出血(0-3分)：正常=0分，黏膜、管腔輕度出血=1分，黏膜、管腔中度出血=2分，黏膜、管腔重度出血=3分；潰瘍(0-3分)：無(wú)=0分，糜爛=1分，淺表性潰瘍=2分，深部潰瘍=3分。UCEIS評(píng)分 0-1分為鏡下緩解組，UCEIS 2-8分為鏡下活動(dòng)組[8]。

1.2.5UC患者的病變范圍 按照蒙特利爾分類分為黏膜愈合、E1(局限于直腸，未達(dá)乙狀結(jié)腸)、E2(累及左半結(jié)腸)、E3(廣泛病變累及全結(jié)腸)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般特征

共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的UC患者172例，其中男75例，女97例；年齡21-83歲，平均年齡(46.4±4.5)歲；病程1-12年，平均病程(4.5±2.3)年。Mayo評(píng)分:臨床緩解121例，臨床活動(dòng)51例；內(nèi)鏡檢查評(píng)分：鏡下緩解70例，鏡下活動(dòng)102例；病變部位分型:黏膜愈合61例，E1 23例，E2 34例，E3 54例。

2.2 臨床活動(dòng)組與臨床緩解組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與臨床緩解組比較，臨床活動(dòng)組的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP、ESR水平均明顯升高，而Hb和ALb水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)，見(jiàn)表1。

表1 臨床活動(dòng)組與臨床緩解組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 鏡下活動(dòng)組與鏡下緩解組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與鏡下緩解組比較，鏡下活動(dòng)組的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP水平均明顯升高，而ALb水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 鏡下活動(dòng)組與鏡下緩解組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 NPR與UC患者M(jìn)ayo評(píng)分及UCEIS評(píng)分的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，NPR與UC患者M(jìn)ayo評(píng)分及UCEIS評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.594，P<0.001；r=0.374，P<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 NPR與UC患者M(jìn)ayo評(píng)分(圖1A)及UCEIS評(píng)分(圖1B)相關(guān)性的散點(diǎn)圖

2.5 UC患者病情活動(dòng)相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

以UC患者是否存在病情活動(dòng)為因變量(賦值：否=0，是=1)，以單因素分析有意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：經(jīng)校正其他相關(guān)因素后，NPR分別為UC患者臨床活動(dòng)(OR=1.218，95%CI=1.051-1.410，P=0.009)及鏡下活動(dòng)(OR=1.181，95%CI=1.032-1.351，P=0.016)的獨(dú)立相關(guān)因素,見(jiàn)表3。

表3 UC患者病情活動(dòng)相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

2.6 NPR對(duì)UC患者病情活動(dòng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

以靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)，以不同NPR數(shù)值診斷界點(diǎn)，分別做NPR對(duì)UC患者臨床活動(dòng)和鏡下活動(dòng)預(yù)測(cè)能力的ROC 曲線，其曲線下面積(AUC)分別為 0.878(95%CI=0.819-0.923，P<0.01)、0.807(95%CI=0.740-0.863，P<0.01)；當(dāng) NPR取最佳臨界值15.73時(shí)，其預(yù)測(cè)臨床活動(dòng)的敏感性為86.32%，特異性為77.69%；當(dāng) NPR取最佳臨界值15.21時(shí)，其預(yù)測(cè)鏡下活動(dòng)的敏感性為69.57%，特異性為84.34%，見(jiàn)表4、圖2。

圖2 NPR對(duì)臨床活動(dòng)(圖1A)和鏡下活動(dòng)(圖1B)的預(yù)測(cè)價(jià)值

表4 NPR對(duì)UC患者病情活動(dòng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

UC是消化內(nèi)科常見(jiàn)的一種慢性反復(fù)發(fā)作性炎癥疾病，在我國(guó)發(fā)病率逐年上升趨勢(shì)[1]。結(jié)腸鏡是鑒別UC患者病情活動(dòng)或緩解的有效檢查方法，但因其有創(chuàng)性、檢查費(fèi)用高等原因而不能被部分患者接受[2]。除結(jié)腸鏡檢查外，F(xiàn)C可用于評(píng)估腸道炎癥活動(dòng)，然而，F(xiàn)C在臨床實(shí)踐中并不實(shí)用[4]。因此，尋找簡(jiǎn)單有效、非侵入性的生物標(biāo)志物對(duì)于UC患者病情活動(dòng)或緩解的鑒別是非常必要的。中性粒細(xì)胞是先天免疫最豐富、最重要的炎癥介質(zhì)之一，是特異性的吞噬細(xì)胞，參與各種炎癥反應(yīng)，是抵御入侵病原體的第一道防線；同時(shí)，中性粒細(xì)胞在發(fā)揮防御作用時(shí)產(chǎn)生和釋放有毒顆粒導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，造成自身組織的嚴(yán)重?fù)p傷[9]。因此，中性粒細(xì)胞也是引起上皮損傷的驅(qū)動(dòng)細(xì)胞。既往研究發(fā)現(xiàn)UC患者的外周血NeuC增多，且最近逐漸興起通過(guò)選擇性白細(xì)胞吸附療法來(lái)去除血液中的炎性白細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞，可以改善UC患者的預(yù)后，表明中性粒細(xì)胞在UC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[10]。除此之外，血小板在血栓形成、炎性反應(yīng)、止血等病理生理過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用[11-12]。近年來(lái)，血細(xì)胞比值作為疾病診斷和預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究成為熱點(diǎn)。NPR作為一種綜合性炎癥指標(biāo)，已被證實(shí)與腦梗死預(yù)后、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及惡性腫瘤預(yù)后等有關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。然而，NPR在UC患者中的意義尚不清楚，也缺乏相關(guān)研究。

Mayo評(píng)分和UCEIS評(píng)分是目前臨床上最常用的用于判斷UC患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)[7-8]。本研究以172例UC患者為研究對(duì)象，應(yīng)用Mayo評(píng)分和UCEIS評(píng)分作為UC病情嚴(yán)重程度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。探討NPR在評(píng)價(jià)UC患者臨床和鏡下病情活動(dòng)程度中的價(jià)值。結(jié)果顯示，與Mayo評(píng)分為臨床緩解組比較，臨床活動(dòng)組的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP、ESR水平均明顯升高，而Hb和ALb水平均明顯降低；與UCEIS評(píng)分為鏡下緩解組比較，鏡下活動(dòng)組的WBC、NeuC、NPR、NLR、FC、CRP水平均明顯升高，而ALb水平均明顯降低；兩組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。研究結(jié)果表明，UC患者在疾病活動(dòng)期體內(nèi)具有較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，與既往研究結(jié)果類似[3-4]。Pearson相關(guān)分析顯示，NPR與UC患者M(jìn)ayo評(píng)分及UCEIS評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.594，P<0.001；r=0.374，P<0.001)。這說(shuō)明高水平的NPR作為炎癥活動(dòng)的有效指標(biāo)，與UC患者的病情活動(dòng)程度具有正相關(guān)性。因此，本研究結(jié)果表明NPR水平與UC患者血液或糞便相關(guān)炎癥指標(biāo)變化趨勢(shì)相一致，與UC患者的臨床和鏡下病情活動(dòng)程度密切相關(guān)。然而，進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：在所有相關(guān)因素中，僅NPR與UC患者臨床活動(dòng)(OR=1.218，95%CI=1.051-1.410，P=0.009)及鏡下活動(dòng)(OR=1.181，95%CI=1.032-1.351，P=0.016)獨(dú)立相關(guān)。因此，本研究證實(shí)NPR與UC患者臨床及鏡下病情活動(dòng)程度表現(xiàn)較為一致，能可靠地反映UC患者腸道炎癥嚴(yán)重程度，并且優(yōu)于其他相關(guān)炎癥指標(biāo)。

研究已證實(shí)UC患者病情活動(dòng)與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的上皮損傷有關(guān)，腸道炎癥如隱窩膿腫和隱窩炎的特征是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)粘膜和/或隱窩[13]。因此，UC腸道炎癥活動(dòng)是以中性粒細(xì)胞為主的腸道浸潤(rùn)，而表現(xiàn)為外周血NeuC增加。既往有研究分析NLR與UC患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，但研究結(jié)果仍存在不一致性[3-4]。Akpinar等[14]研究認(rèn)為NLR與UC患者病情活動(dòng)程度的相關(guān)性低，且與病情進(jìn)展沒(méi)有關(guān)聯(lián)；該研究認(rèn)為，雖然UC患者病情活動(dòng)外周血NeuC增加，但LymC變化不明顯，導(dǎo)致NLR在評(píng)估UC患者病情嚴(yán)重程度中的價(jià)值有限；這也與本研究中的結(jié)果一致。UC患者病情活動(dòng)期中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放氧化還原酶、生物活性小分子、細(xì)胞外蛋白酶和抗菌肽，引起內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥，導(dǎo)致黏膜下血管損傷出血，而血小板可迅速積聚在血管損傷部位,形成血小板血栓,并能增強(qiáng)凝血酶生成促進(jìn)凝血[15]。血小板受到刺激時(shí)釋放炎癥分子，并通過(guò)表達(dá)黏附分子與炎癥部位的中性粒細(xì)胞相互作用形成血小板-中性粒細(xì)胞聚集進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和血栓形成，從而影響UC病情進(jìn)展。因此，在UC患者病情活動(dòng)期炎癥促進(jìn)外周血中性粒細(xì)胞增多，而血小板因血栓形成而過(guò)度激活、聚集和消耗，出現(xiàn)外周血PLT水平降低[14]。血小板和中性粒細(xì)胞的這兩種變化都會(huì)導(dǎo)致NPR的升高。本研究中，與UC緩解組比較，UC活動(dòng)組患者PLT雖然有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NeuC明顯升高，從而出現(xiàn)NPR顯著升高。因此，NPR是一種顯示中性粒細(xì)胞和血小板比例的方法，NPR為10意味著每100個(gè)血小板中有1個(gè)中性粒細(xì)胞，當(dāng)UC處于病情活動(dòng)時(shí)，這種關(guān)系會(huì)上升，在本研究中中性粒細(xì)胞增多比血小板降低更為明顯。

在本研究中，ROC 曲線顯示NPR對(duì)UC患者臨床活動(dòng)和鏡下活動(dòng)具有較高的預(yù)測(cè)能力，AUC分別為 0.878和0.807；當(dāng) NPR>15.73時(shí)，其能準(zhǔn)確地評(píng)估UC患者目前處于臨床活動(dòng)期，敏感性為86.32%，特異性為77.69%；當(dāng)NPR>15.21時(shí)，其能準(zhǔn)確地評(píng)估UC患者目前處于鏡下活動(dòng)期，敏感性為69.57%，特異性為84.34%。因此，具有高度敏感性、特異性的NPR測(cè)定有望成為預(yù)測(cè)UC患者病情活動(dòng)的理想手段，在臨床工作中應(yīng)該通過(guò)積極治療使NPR水平較高的UC患者的NPR降至閾值以內(nèi)。

綜上所述，NPR水平與UC患者的病情活動(dòng)密切相關(guān)，為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素；NPR可能作為評(píng)估UC患者病情活動(dòng)的生物標(biāo)志物。同時(shí)，NPR具有簡(jiǎn)單、快捷、低成本、非侵入性的特點(diǎn)，可以在不能進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查時(shí)作為間接評(píng)估UC患者病情活動(dòng)性的方法，值得臨床推廣。本研究的不足之處在于研究方法為回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，可能存在選擇偏差。NPR與UC患者病情活動(dòng)的潛在關(guān)系有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。