王小江

摘要：背景：肌筋膜疼痛綜合征是肌肉骨骼疼痛的常見原因。本研究的目的是評估德國Botanis外用凝膠對肌筋膜疼痛的鎮(zhèn)痛或緩解作用。方法：德國Botanis的凝膠配方是根據(jù)歐洲傳統(tǒng)植物提取物外用監(jiān)管規(guī)定和要求研發(fā)和批準的。40名參與者以雙盲方式隨機分配到安慰劑組（A組）和德國Botanis凝膠組（B組），分別在肌筋膜疼痛觸發(fā)點劃定區(qū)域涂抹兩種不同凝膠，涂抹前后疼痛按評分表進行評分。結(jié)果：A組患者應(yīng)用部位無充血或燒灼感，而B組85%的患者在15分鐘時出現(xiàn)充血或熱感。去除凝膠24小時后，充血消失。B組的疼痛評分在評估的第60天明顯下降。結(jié)論：歐洲植物提取物德國Botanis凝膠的應(yīng)用不會對患者造成肉眼可見的急性或慢性皮膚損傷，具有明顯鎮(zhèn)痛作用且安全性良好。

關(guān)鍵詞：辣椒素樹脂、薄荷醇、樟腦、蘆薈、洋甘菊、瞬時受體電位（TRP）、TRPV1、TRPA1、TRPM8、凝膠、局部給藥、觸發(fā)點、肌筋膜疼痛綜合征（MPS）

【中圖分類號】? G644.5【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）14--02

引言

肌筋膜疼痛綜合征 （ myofascial pain syndrome，MPS）被認為是由骨骼肌和筋膜組成的局部繃緊區(qū)域（稱為觸發(fā)點（TP））所引起的一種骨骼肌肉疾病[1]。在一般人群中，MPS 的終生患病率高達 85% ，且男女之間存在差異[2]。但是，不同人群中 MPS 的總發(fā)生率有很大差異。例如，在普通骨科人群中 MPS 的發(fā)生率21% ，而 在 專 科 疼 痛 診 所 中 MPS 的 發(fā) 生 率 高 達85% ～ 93% ，且在女性中更為常見[2]。MPS 常為慢性疾病，病程較長，會導(dǎo)致纖維肌痛，但亦可以急性發(fā)作。

辣椒中的有效成分辣椒素樹脂（Oleoresin Capsicum）作用于TRPV1，可以起到鎮(zhèn)痛和緩解皮膚瘙癢作用，因此備受醫(yī)療健康和美容行業(yè)關(guān)注。樟腦（Camphor Rac）和薄荷醇（Menthol Ph Eur）則作用于TRPA1和TRPM8通道，與TRPV1通道的鎮(zhèn)痛作用相輔相成，數(shù)倍加強了鎮(zhèn)痛效果。

另外，德國Botanis凝膠組合了產(chǎn)自無污染原野的庫拉索蘆薈葉提取物（ALOE BARBADENSIS LEAF）、洋甘菊提取物（CHAMOMILLA RECUTITA （MATRICARIA） FLOWER EXTRACT）等多種植物提取物，主要作用舒緩神經(jīng)、抗炎、抗氧化，使機體損傷降至最低。同時，還可起到預(yù)防過敏、保濕、防治粉刺和抗衰老等功效。

辣椒素樹脂、薄荷醇、樟腦、蘆薈和洋甘菊均為歐洲傳統(tǒng)植物提取物，多年用于各種皮膚和肌肉酸痛。

2021年10月4日，美國科學(xué)家戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因“發(fā)現(xiàn)感知溫度和觸覺的受體”獲得2021年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎，他們發(fā)現(xiàn)了溫度和觸覺感受器”、TRPV1 和 PIEZO1/2。因此，作為TRP類、TRPV1激活劑或拮抗劑的辣椒素樹脂的使用受到關(guān)注。辣椒素樹脂可用作局部止痛藥，濃度通常為 0.025% 至 0.075%，以乳膏、凝膠和軟膏的形式存在。7此外，高濃度辣椒素 8% 貼劑已獲得FDA和歐洲藥品管理局 （EMA） 的批準，可用于某些臨床情況，例如帶狀皰疹后神經(jīng)痛 （PHN） 和 HIV 相關(guān)的神經(jīng)性疼痛患者，單次使用長達 60 分鐘，可有效緩解長達 12 周的疼痛。為了改善MPS治療并提供侵入性較小的選擇，本研究的目的是觀察、評估歐洲傳統(tǒng)植物提取物、德國Botanis凝膠局部外用的鎮(zhèn)痛作用，可能成為MPS輔助治療的選擇。

方法

安慰劑 （A組） 和德國Botanis凝膠 （B組）是專門配制和研發(fā)的，在制藥程序下用于本研究，證明了安全性和穩(wěn)定性，包括應(yīng)用前的微生物、物理、標準化和化學(xué)檢測。以隨機數(shù)表法分為兩組，成人受試者被邀請參加研究，并被納入活性組（B組）或安慰劑組（A組）。納入標準為：在疼痛門診常規(guī)治療的患者;充分遵守涉及常規(guī)MPS治療的處方藥至少 1 個月;由觸診最疼痛的TP引起的疼痛嚴重程度 >5（用語言數(shù)字量表評估：VNS：0-10）;

入組要求患者沒有皮膚損傷或潰瘍;沒有對辣椒素樹脂、薄荷醇、樟腦、蘆薈和洋甘菊過敏（受試者被問及對前述物品的耐受情況）;對配方的任何成分沒有過敏反應(yīng)（詢問受試者是否存在對護膚霜的不耐受）;沒有高血壓、糖尿病和懷孕。

患者在凝膠應(yīng)用前立即拒絕參加研究被視為排除標準。所有參與者都同意通過書面知情同意。

根據(jù)他們分配的組，要求患者在體格檢查期間指出最痛苦的TP，以確定凝膠的局部應(yīng)用。該TP由直徑為24毫米的圓形模具劃界，該模具帶有用于皮膚的觸針。在應(yīng)用研究凝膠（A 或 B）之前，兩組患者在對應(yīng)于TP的區(qū)域接受市售的局部麻醉藥膏（4%利多卡因）50 分鐘。將A和B凝膠以10 g 的量涂抹在劃定的皮膚區(qū)域上30分鐘。為人員和患者的安全提供了所有必要的個人防護設(shè)備（手套和護目鏡）。兩組患者均接受單一治療。30分鐘后，使用濕巾去除A和 B凝膠，并評估毒性和耐受性參數(shù)。此外，用陰離子生理pH清潔凝膠清潔皮膚劃定區(qū)域。

受試者被問及該部位是否存在灼燒感（皮膚耐受性參數(shù)），以及在涂抹凝膠后60分鐘內(nèi)皮膚發(fā)生的變化。當去除凝膠30和60分鐘時，要求患者對自發(fā)性疼痛進行評分（VNS：0-10）。停用凝膠劑 24 小時后，通過電話聯(lián)系患者以評估皮膚耐受性，并詢問有關(guān)應(yīng)用部位是否發(fā)紅和灼熱以及自發(fā)性疼痛的問題。

使用凝膠后第7天的患者評估以及隨后的評估（1個月和2個月）也通過電話進行。在這些咨詢過程中，患者被問及應(yīng)用部位是否存在灼燒感和強度、皮膚變化，以及在三種不同情況下使用 VNS 評估上周感受到的自發(fā)性疼痛：較低的疼痛強度評分 （LPS） 、較高的疼痛強度評分 （HPS） 和評估時的疼痛評分 （PSA）。還要求患者對治療后的滿意度（不滿意、有些或完全滿意）進行評分。在四個時間點（1、15、30 和 60 分鐘）評估所用凝膠的皮膚耐受性參數(shù)。

統(tǒng)計分析

樣本量計算基于研究組中平均值之間的預(yù)期差異，大約四個測量單位。假設(shè)標準差為 3.5個單位，檢驗功效至少為90%，我們估計每組需要20名患者。對于關(guān)于測量時間和組的可能差異的統(tǒng)計分析和驗證，使用測量方差分析來實現(xiàn)單變量和多變量重復(fù)差異的治療。對于涉及定量變量的比較，我們使用t檢驗和定性變量之間的比較——比例檢驗。顯著性水平設(shè)置為 5%。

結(jié)果

原入組46名患者，但研究期間排除了六名患者，因為在所建議的干預(yù)措施后，無法通過電話聯(lián)系他們。因此，該臨床試驗有效納入40名MPS患者。A 組 20 名患者（5名男性和 15 女性）接受凝膠基質(zhì)，B組20名患者（4名男性和16名女性）接受德國Botanis凝膠。A組（57歲）和B組（58歲）患者年齡組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p≥0.05;t-檢驗）。關(guān)于曾經(jīng)使用的藥物，如鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、肌松藥和抗抑郁藥，兩組之間沒有顯著差異（p≥0.05;t檢驗）。在應(yīng)用凝膠前一周的疼痛評分評估顯示，A組和 B組在三種考慮的情況（LPS、HPS 和 PSA）之間沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異（p≥0.05：t檢驗）。

干預(yù)后60分鐘評估的滿意度水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。A組18人完全滿意，B組20人完全滿意（p≥0.05）。B組中，65%的患者在使用后立即有皮膚熱感，而A組患者沒有出現(xiàn)局部灼熱感（p<0.05：t檢驗）。B組47.5的患者出現(xiàn)皮膚充血，而A組沒有患者出現(xiàn)這種變化（p<0.05）。干預(yù)后24小時，40名受試者均未抱怨應(yīng)用部位有熱感或局部充血。在研究觀察期間，兩組參與者均未發(fā)現(xiàn)其他明顯的局部或全身副作用。

干預(yù)后的疼痛評分

兩組的較低疼痛評分（LPS）如表1。無論測量時間點如何，組間和時間點之間均無顯著差異（p≥0.05）。

數(shù)據(jù)表示為平均值±SD。暴露期：BI（干預(yù)前）、60分鐘和7天、干預(yù)后30和60天（p≥0.05）：時段之間的比較。A：安慰劑組;B：德國Botanis凝膠組。

關(guān)于干預(yù)后較高的疼痛評分（HPS），A組受試者的疼痛評分高于B組患者（p<0.05）。此外，干預(yù)后60天，B組的HPS有所下降，雖然具有統(tǒng)計學(xué)意義，但沒有臨床意義。這些結(jié)果在7天和30天期間具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義（p<0.01）（表2）。

數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SD。暴露時間：BI（干預(yù)前）、干預(yù)后60分鐘和7天、30和60 天。A：安慰劑組;B：德國Botanis凝膠組。

在干預(yù)后的前60分鐘內(nèi)，兩組之間在評估時間 （PSA） 的疼痛評分方面沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。然而，在干預(yù)后7、30和60天，在B組中觀察到LPS（p<0.005）。在A組中，與干預(yù)前相比，疼痛隨著時間的推移而增加，如表3，這在B組的受試者中沒有發(fā)生。

數(shù)據(jù)表示為平均值±SD。暴露時間：BI（干預(yù)前）、干預(yù)后60分鐘和7天、30和60天。A：安慰劑組;B：德國Botanis凝膠組。

討論

瞬時受體電位 （TRP） 離子通道家族的三個成員——TRPV1、TRPA1和 TRPM8——可作為疼痛感覺神經(jīng)元產(chǎn)生急性或持續(xù)性疼痛的熱和化學(xué)刺激的分子靶標。[3]辣椒素樹脂、樟腦、薄荷醇等植物的提取物，分別作用于TRPV1、TRPA1、TRPM8，是通過藥理學(xué)、疼痛感覺相關(guān)分子和機制進行優(yōu)選的。

對瞬時受體電位 （TRP） 通道的主要興趣在于它們參與的各種生物學(xué)功能。它們在感覺神經(jīng)元上的定位決定了光和熱感受，以及味覺和嗅覺。辣椒素在局部應(yīng)用時具有公認的鎮(zhèn)痛作用。盡管關(guān)于其在MPS中的使用的研究結(jié)果相互矛盾，高濃度辣椒素的使用，與短期疼痛緩解和持續(xù)使用的依從性差有關(guān)，即因為副作用，特別是應(yīng)用后的燒灼感。辣椒素樹脂在局部應(yīng)用時濃度高是其燒灼感的原因，雖然具有公認的鎮(zhèn)痛作用，但依從性差，雖使用多年，仍然不被業(yè)界推崇。

TRPM8是薄荷醇誘導(dǎo)的急性和炎癥性疼痛鎮(zhèn)痛的主要靶標。[5]薄荷醇是天然植物薄荷的清涼天然產(chǎn)物，廣泛用于食品、化妝品和藥物中，用于緩解運動損傷、關(guān)節(jié)炎和其他疼痛狀況中的急性和炎癥性疼痛。薄荷醇通過激活 TRPM8（冷敏感外周感覺神經(jīng)元中的離子通道）來誘導(dǎo)涼爽感。L-薄荷醇有效減少化學(xué)刺激（辣椒素、丙烯醛、乙酸）、熱毒和炎癥（完全弗氏佐劑）引起的疼痛行為。在所有這些模型中，基因缺失TRPM8完全消除了L-薄荷醇的鎮(zhèn)痛作用，盡管其他鎮(zhèn)痛劑（對乙酰氨基酚）仍然有效。在用選擇性 TRPM8 抑制劑 AMG2850 治療的小鼠中重現(xiàn)了 L-薄荷醇誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用的喪失。

以往還沒有研究涉及辣椒素樹脂、薄荷醇、樟腦、蘆薈和洋甘菊的組合使用。組合使用不但提高鎮(zhèn)痛效果，使MPS患者受益于辣椒素，使疼痛緩解，而且副作用減少，薄荷醇、樟腦加強了鎮(zhèn)痛效果，蘆薈和洋甘菊則減輕了炎癥和副作用。

本研究中MPS患者的臨床特征與其他文獻中的受試者相似。在疼痛中心進行研究發(fā)現(xiàn)，患有全身疼痛癥狀的個體的MPS發(fā)病率為21%–93%。參與本研究的患者平均年齡為57-58歲。還值得注意的是，本研究中兩組的大多數(shù)受試者都是女性。在大多數(shù)人中，受累發(fā)生在不止一個身體部位。

在這項研究中，我們觀察到48%的患者在施用B制劑15分鐘后發(fā)生熱感和局部皮膚充血，即使之前使用了局部局部麻醉劑。這些皮膚反應(yīng)在給藥后24小時消失，沒有并發(fā)癥。接受A制劑的患者沒有皮膚熱感和充血。

本研究在應(yīng)用之前和之后評估了疼痛強度，并顯示應(yīng)用60分鐘后疼痛評分降低，這種情況一直持續(xù)到 60天的觀察開始。應(yīng)用后60天，所有患者再次出現(xiàn)疼痛，但不那么嚴重;提示德國Botanis凝膠的作用是一種可逆機制。

炎癥性疼痛中的TRPA1和TRPM8引起組織致敏，導(dǎo)致其響應(yīng)各種刺激的痛覺過敏，并在炎癥中的病理生理作用，是基于其響應(yīng)炎癥條件下產(chǎn)生的各種介質(zhì)和代謝物而激活的能力。細胞釋放的促炎介質(zhì)包括緩激肽（BK）、前列腺素、白三烯、組胺、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β （IL-1β）、蛋白酶和谷氨酸。德國Botanis中的樟腦、薄荷醇作為TRPA1和TRPM8靶向制劑所進行的動物研究表明，對炎癥性、神經(jīng)性疼痛患者具有治療潛力。[4]

中西傳統(tǒng)醫(yī)藥在肌筋膜疼痛綜合征的防護和治療上，有著異曲同工之妙，中醫(yī)中藥熱敷，起到活血化瘀的作用，中醫(yī)所說的不通則痛，通過擴展血管，局部發(fā)熱充血可促進局部血液循環(huán)，增加毛細血管通透性，加快對藥物有效成分的吸收;另外溫熱作用可促使炎癥吸收及消散，松解粘連及軟化疤痕，減輕肌肉痙攣，解痙鎮(zhèn)痛的作用[5]。

庫拉索蘆薈葉提取物可以抑制血栓素（一種傷口愈合抑制劑），改善傷口愈合過程，并減少炎癥。蘆薈膠不僅能增加傷口中膠原蛋白的含量，還能改變膠原蛋白的組成，增加膠原蛋白的交聯(lián)，從而促進傷口愈合?？茖W(xué)研究表明，凝膠可以增加皮膚的柔韌性并降低皮膚的脆弱性，因為99%的凝膠是水。此外，其中的粘多糖以及氨基酸和鋅可保持皮膚完整性、保濕、減少紅斑，并有助于預(yù)防皮膚潰瘍。幾項研究表明，其對治療牛皮癬、口腔潰瘍、潰瘍、糖尿病、皰疹、褥瘡和燒傷等傷口具有積極保護和促進愈合的作用。

結(jié)論

德國Botanis凝膠局部應(yīng)用在MPS患者的臨床研究中，顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用。這種鎮(zhèn)痛在單次應(yīng)用后持續(xù)了近兩個月，沒有產(chǎn)生明顯的副作用。

2021年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎為傳統(tǒng)醫(yī)藥與瞬時受體電位搭建了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與未來醫(yī)學(xué)發(fā)展橋梁，也為中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合提供了契機。[6]

參考文獻：

[1] Wheeler AH. Myofascial pain disorders：theory to therapy[J].Drugs，2004，64（1）：45 - 62.

[2] Fleckenstein J，Zaps D，Rüger LJ，et al. Discrepancy between prevalence and perceived effectiveness of treatment methods in myofascial pain syndrome： results of a cross-sectional，nationwide survey[J]. BMC Musculoskelet Disord，2010，11：32.

[3]Kinga SA?AT， Barbara FILIPEK，Antinociceptive activity of transient receptor potential channel TRPV1， TRPA1， and TRPM8 antagonists in neurogenic and neuropathic pain models in mice，Zhejiang Univ-Sci B （Biomed & Biotechnol） 2015 16（3）：167-178

[4]Kinga SA?AT， Barbara FILIPEK，Antinociceptive activity of transient receptor potential channel TRPV1， TRPA1， and TRPM8 antagonists in neurogenic and neuropathic pain models in mice，Zhejiang Univ-Sci B （Biomed & Biotechnol） 2015 16（3）：167-178

[5]崔改琴，常明，李艷紅. 手法輔以中藥熱敷治療斜方肌筋膜疼痛綜合征[J]. 頸腰痛雜志，2009，30（1）：85 - 86.

[6]Ari- Pekka Koivisto et al.， Advances in TRP channel drug discovery： from target validation to clinical studies， NATURE REVIEWS Drug Discovery， Published online： 2021.9.15.