李 珅，王 璐，孫藝珊，辛 軍

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110004)

肺癌發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤前列，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]；早期NSCLC癥狀隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已錯(cuò)失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變?yōu)镹SCLC最常見的基因突變。研究[2]表明，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)可延長(zhǎng)晚期NSCLC伴EGFR突變患者的總生存時(shí)間。病理是診斷EGFR突變的金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢有創(chuàng)，可能引發(fā)氣胸等并發(fā)癥，且部分患者無法耐受[3]。18F-FDG PET/CT成像已廣泛用于診斷NSCLC及評(píng)估療效。前期研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型與野生型NSCLC的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)及病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis, TLG)存在明顯差異，且女性、腺癌及無吸煙史NSCLC患者發(fā)生EGFR突變的概率更高[6-7]。本研究觀察PET/CT代謝參數(shù)和臨床特征用于診斷NSCLCEGFR突變的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年1月—2021年6月127例于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院接受PET/CT檢查的經(jīng)病理確診NSCLC患者，男62例，女65例，年齡36～83歲，平均(60.9±8.6)歲；隨機(jī)抽取15例(EGFR突變型7例、野生型8例)為驗(yàn)證集，將其余112例按7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集(n=77)及測(cè)試集(n=35)，并根據(jù)EGFR基因檢測(cè)結(jié)果分為突變型組(n=55)及野生型組(n=57)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前未接受抗腫瘤治療；②于檢查前或后2周內(nèi)接受EGFR基因檢測(cè)；③原發(fā)灶最大徑≥1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②腫瘤鄰近縱隔，或因邊界不清等難以準(zhǔn)確測(cè)出代謝參數(shù)。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 檢查前囑患者禁食6 h以上，控制其空腹血糖<11.10 mmol/L。經(jīng)靜脈注射18F-FDG 3.70～5.55 MBq/kg后，囑患者安靜休息1 h。采用 GE Discovery Elite PET/CT掃描儀，GE MINI trace Ⅱ回旋加速器生產(chǎn)的18F-FDG，放射化學(xué)純度>95%。囑患者仰臥，掃描顱頂至股骨中段水平；CT參數(shù)：管電壓140 kV，自動(dòng)管電流(180～240 mA)，層厚3.75 mm；PET參數(shù)：3D采集模式，層厚3.75 mm，每個(gè)床位采集1.5 min，依據(jù)患者身高采集6～7個(gè)床位。采用三維有序子集期望最大化算法重建PET/CT圖像，迭代2次后上傳至GE AW 4.6工作站。

1.3 圖像分析 由核醫(yī)學(xué)科具有1年P(guān)ET/CT操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師和具有5年工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師各1名于AW工作站采用半自動(dòng)方法測(cè)量NSCLC原發(fā)灶的SUVmax，并以40% SUVmax為閾值對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行容積分割，得到平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standard uptake value, SUVmean)和MTV并計(jì)算TLG：TLG=MTV×SUVmean[8]；意見不一致時(shí)，提請(qǐng)具有15年工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師進(jìn)行判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示非正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用GE IPM statistics V 2.3.0(IPMs)，以單因素和多因素logistic回歸分析篩選參數(shù)以構(gòu)建診斷模型，并進(jìn)行5次交叉驗(yàn)證。以活檢或手術(shù)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制訓(xùn)練集及測(cè)試集受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，評(píng)估模型診斷EGFR突變的效能；最后將模型載入IPMs“Predict or radscore”模塊，輸入內(nèi)部驗(yàn)證集數(shù)據(jù)，以EGFR基因檢測(cè)結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估模型診斷EGFR突變的準(zhǔn)確率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

突變型組女性及腺癌占比均高于野生型組(P均<0.05)，而原發(fā)灶最大徑、MTV及TLG均小于野生型組(P均<0.05)。見表1及圖1、2。

以TLG、MTV、SUVmax和SUVmean診斷NSCLCEGFR突變的ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.68、0.66、0.63和0.63。見圖3。

經(jīng)單因素logistic回歸分析篩選后，初步獲得MTV、TLG和性別3個(gè)參數(shù)；再經(jīng)多因素logistic回歸分析，最終保留TLG和性別2個(gè)參數(shù)，繪制預(yù)測(cè)NSCLCEGFR突變風(fēng)險(xiǎn)的列線圖(圖4)并建立模型；該模型在訓(xùn)練集診斷EGFR突變的AUC為0.72、準(zhǔn)確率為67.53%(52/77)，在測(cè)試集的AUC為0.67、準(zhǔn)確率為71.43%(25/35)，見表2和圖5，在驗(yàn)證集診斷NSCLCEGFR突變的準(zhǔn)確率為66.67%(10/15)。

表1 訓(xùn)練集及測(cè)試集112例EGFR突變型與野生型NSCLC患者臨床特征和PET/CT代謝參數(shù)比較

圖1 EGFR野生型NSCLC患者，男，63歲 A.PET圖示左肺上葉高代謝腫塊(箭)，SUVmax=10.75，SUVmean=7.31，MTV=28.34 cm3，TLG=207.17； B.CT圖示左肺上葉4.5 cm×3.4 cm病灶(箭)； C.全身最大密度投影(maximum intensity projection, MIP)圖示左肺上葉病灶(箭)，影像學(xué)TNM分期為Ⅳ期

圖2 EGFR第19號(hào)外顯子缺失突變型NSCLC患者，女，49歲 A.PET圖示左肺上葉高代謝結(jié)節(jié)(箭)，SUVmax=20.30，SUVmean=12.93，MTV=4.17 cm3，TLG=53.92； B.CT圖示左肺上葉2.8 cm×2.0 cm病灶(箭)； C.全身MIP圖示左肺上葉病灶(箭)，影像學(xué)TNM分期為Ⅳ期

圖4 預(yù)測(cè)NSCLC EGFR突變風(fēng)險(xiǎn)列線圖 對(duì)TLG和性別(gender)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理并重新賦值，各繪制一條橫軸線，并在橫軸線上找到每例患者的對(duì)應(yīng)值；以該點(diǎn)為起點(diǎn)，向上繪制一條垂直線至分?jǐn)?shù)值(Points)軸線，得出TLG和性別的分?jǐn)?shù)，并在總分?jǐn)?shù)值(Total Points)軸線上找到二者分?jǐn)?shù)相加之和的值，以該點(diǎn)為起點(diǎn)，向下繪制一條垂直線至風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(Risk)軸線上，該對(duì)應(yīng)系數(shù)代表NSCLC患者發(fā)生EGFR突變的風(fēng)險(xiǎn)

表2 以TLG及性別構(gòu)建的診斷模型診斷訓(xùn)練集及 測(cè)試集NSCLC EGFR突變的效能

圖3 PET/CT代謝參數(shù)診斷NSCLC EGFR突變的ROC曲線

3 討論

近年來，對(duì)于NSCLC已進(jìn)入靶向治療的新時(shí)代。EGFR-TKIs可延長(zhǎng)NSCLC伴EGFR突變患者的無病生存期及總生存期[9]，而EGFR野生型NSCLC患者則獲益不大[10]，使得快速鑒別靶向治療獲益人群至關(guān)重要。

PET/CT已廣泛用于診斷NSCLC及評(píng)估療效。已有學(xué)者觀察PET/CT代謝參數(shù)反映NSCLCEGFR突變的能力，如CHO等[11-12]發(fā)現(xiàn)EGFR突變型組SUVmax顯著低于野生型組。本研究突變型組與野生型組患者SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與CAICEDO等[13]的結(jié)論一致；分析原因，可能在于SUVmax多反映腫瘤組織代謝最活躍處的18F-FDG攝取值，其用于診斷EGFR突變的效能易受患者個(gè)體差異、采集設(shè)備和樣本量等因素影響。相比SUVmax，體積代謝參數(shù)TLG和MTV能更好地反映腫瘤代謝狀況。本研究發(fā)現(xiàn)突變型組女性及腺癌占比均高于野生型組，而原發(fā)灶最大徑、MTV及TLG均小于野生型組，與CHANG等[14]的結(jié)果基本一致。

YANG等[15]結(jié)合MTV與吸煙史構(gòu)建模型，其診斷NSCLCEGFR突變的AUC為0.70。LV等[16]根據(jù)SUVmax、吸煙史、性別及病理類型建立模型，其診斷NSCLCEGFR突變的AUC約為0.70。姜陽等[17]則以MTV、SUVmax、性別及原發(fā)灶最大徑構(gòu)建模型，其診斷NSCLCEGFR突變的AUC為0.78，準(zhǔn)確率為73.30%。本研究對(duì)PET/CT代謝參數(shù)和臨床特征進(jìn)行多重篩選，最終選取TLG和性別構(gòu)建模型，診斷訓(xùn)練集、測(cè)試集EGFR突變的AUC分別為0.72、0.67，準(zhǔn)確率為67.53%、71.43%；AUC均低于0.80，可能與樣本量小及ROI選取有關(guān)。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，該模型診斷驗(yàn)證集NSCLCEGFR突變的準(zhǔn)確率為66.67%(10/15)，表明其穩(wěn)定性和可重復(fù)性均較好。

本研究的主要局限性：①為回顧性研究，且樣本量?。虎陔y以避免醫(yī)師主觀因素對(duì)于測(cè)量結(jié)果的影響；③未分析吸煙史及血清腫瘤標(biāo)記物等臨床數(shù)據(jù)；④所獲模型缺乏外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

綜上所述，PET/CT代謝參數(shù)如TLG和臨床特征如性別等可用于診斷NSCLCEGFR突變。

圖5 以TLG和性別診斷模型診斷NSCLC EGFR突變的ROC曲線 A.訓(xùn)練集； B.測(cè)試集