楊雪 趙軍

1 引言

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）外顯子20插入突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）分子流行病學(xué)EGFR外顯子20插入突變占所有NSCLC腺癌突變的約2%，該突變頻率在中西方NSCLC人群中相當(dāng)[1-6]。繼外顯子19缺失和外顯子21 L858R點(diǎn)突變（即兩種“經(jīng)典”EGFR激活突變），EGFR外顯子20插入為第三種常見的EGFR突變類別，約占所有攜帶EGFR突變的NSCLC病例的5%-12%，該突變頻率在中國(guó)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC人群中的報(bào)告結(jié)果低于西方人群（4.8%-5.1%vs9%-12%）[1-4,6]。與野生型或其他EGFR突變相比，EGFR外顯子20插入突變更常見于女性、亞裔、非吸煙者、年長(zhǎng)者以及NSCLC腺癌亞型，與EGFR常見突變臨床特征相似[7]。在國(guó)內(nèi)外指南中，EGFR外顯子20插入突變已作為獨(dú)立的分子分型進(jìn)行治療選擇[8,9]。

EGFR外顯子20插入突變以α-C-螺旋附近密碼子761與775之間框內(nèi)插入和（或）復(fù)制為特征，進(jìn)而導(dǎo)致EGFR通路構(gòu)象性激活[10,11]。就插入位點(diǎn)與氨基酸序列而言，EGFR外顯子20插入突變異質(zhì)性高，少部分位于α-C-螺旋的C末端（761-766），大多數(shù)（幾乎90%的病例）發(fā)生在α-C-螺旋后的Loop環(huán)結(jié)構(gòu)區(qū)（圖1）[11]。而且，EGFR外顯子20 Loop環(huán)結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)插入突變可進(jìn)一步分為：Loop環(huán)近端（767-772）與Loop環(huán)遠(yuǎn)端（773-775），占比分別為66%-72%、27%-28%[12]。前者代表性突變?yōu)镾768dupSVD、A767dupASV、D770insNPG以及D770delinsGY，后者包括H773insNPH、H773dupH、V774insAV以及V774insPR。根據(jù)幾項(xiàng)大樣本量（腫瘤或液體活檢樣本9142-24468例）分析[3,5,6]，最常報(bào)告的插入突變亞型為D770_N771＞ASVDN（A767_V769dupASV），突變頻率21%-28%（圖2）。

1.2EGFR外顯子20插入突變的異質(zhì)性 目前已知EGFR外顯子20插入突變的NSCLC對(duì)既往已批準(zhǔn)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）原發(fā)性耐藥（除A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA之外），而這種TKI耐藥機(jī)制是多因素的[8]。EGFR外顯子20插入突變誘導(dǎo)的剛性構(gòu)象導(dǎo)致顯著的空間位阻形成以及藥物結(jié)合口袋變得小巧緊湊，進(jìn)而阻止EGFR-TKI的有效結(jié)合[13]。不同于“經(jīng)典”EGFR突變，EGFR外顯子20插入突變通常能夠在不高于ATP與野生型激酶親和力的情況下激活EGFR[10]，使得ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制劑失去了靶向突變體而非野生型EGFR的選擇性優(yōu)勢(shì)。這成為靶向EGFR外顯子20插入突變的主要挑戰(zhàn)。

除了插入亞型的多樣性，EGFR外顯子20插入突變對(duì)既往批準(zhǔn)的EGFR-TKI的治療反應(yīng)也存在異質(zhì)性。α-C-螺旋內(nèi)（氨基酸761-766）的一些EGFR外顯子20插入亞型對(duì)已獲批的EGFR-TKI敏感（如A763_Y764insFQEA）[10]，而Loop環(huán)區(qū)內(nèi)插入突變則治療反應(yīng)較差。此外，多項(xiàng)研究[14-16]表明，Loop環(huán)近端結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)的插入突變類型的緩解率高于Loop環(huán)遠(yuǎn)端插入類型，P值分別為0.002,5及0.027，但樣本量相對(duì)較小。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示EGFR外顯子20不同結(jié)構(gòu)域的插入類型對(duì)治療方案的敏感性也存在差異，這些特征為EGFR外顯子20插入突變NSCLC的臨床治療提供了思路。

1.3EGFR外顯子20插入突變檢測(cè) 除了了解EGFR外顯子20插入的分子流行病學(xué)特征及其不同亞型治療反應(yīng)的異質(zhì)性之外，基因檢測(cè)也是NSCLC治療管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，確切識(shí)別特異性序列亞型尤為重要。最常用的檢測(cè)手段包括聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）和下一代測(cè)序（next-generation sequencing, NGS）等[8]。然而，PCR易漏檢，需要相對(duì)較大的組織樣本，通常用于識(shí)別最常見的遺傳變異[17]，在EGFR外顯子20插入突變等分子異質(zhì)性突變檢測(cè)方面能力不足[3,18,19]。NGS作為識(shí)別分子異質(zhì)性序列改變的診斷工具，不但很快得出檢測(cè)結(jié)果，而且使用單個(gè)組織樣本即能夠同時(shí)進(jìn)行數(shù)千種基因檢測(cè)，目前已檢出NSCLCEGFR外顯子20插入突變40種-102種亞型，敏感性更高，可靠性更強(qiáng)，因而更具價(jià)值[17,19]。研究[19]顯示，NGS識(shí)別的EGFR外顯子20插入突變中有48.6%是PCR無(wú)法識(shí)別的。在美國(guó)，2011年-2019年臨床上EGFR外顯子20插入突變測(cè)序技術(shù)分析顯示，在EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的NSCLC中，采用PCR檢測(cè)的比例從67%降至16%，NGS檢測(cè)比例從0%升至64%[20]。上述檢測(cè)手段的轉(zhuǎn)變提高了NSCLC中EGFR外顯子20插入突變?nèi)巳旱臋z出率，從而使得精準(zhǔn)治療成為可能。中國(guó)NSCLC患者數(shù)量龐大，更需要全面而準(zhǔn)確的腫瘤基因診斷手段。《二代測(cè)序技術(shù)在NSCLC中的臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》建議，應(yīng)優(yōu)先使用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批準(zhǔn)的傳統(tǒng)或NGS檢測(cè)產(chǎn)品，在NMPA批準(zhǔn)的檢測(cè)產(chǎn)品無(wú)法滿足臨床需求的情況下，可以考慮使用美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的NGS檢測(cè)產(chǎn)品[21]。盡管作為首選的推薦檢測(cè)手段，臨床實(shí)踐上NGS在中國(guó)EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的NSCLC患者中的應(yīng)用情況仍不清楚。

2 化療、免疫腫瘤治療及傳統(tǒng)EGFR-TKI在EGFR外顯子20插入突變NSCLC中的研究與探索

在Amivantamab（JNJ-6372）與Mobocertinib（TAK-788）獲得FDA批準(zhǔn)之前，攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者最常用的治療方案為含鉑化療等方案，其次為傳統(tǒng)EGFR-TKI和免疫腫瘤治療。一直以來(lái)，上述治療手段因敏感性低、療效差等，無(wú)法滿足這類人群的臨床需求。

2.1 化療和免疫腫瘤治療 據(jù)美國(guó)癌癥電子病歷Flatiron Health數(shù)據(jù)庫(kù)截至2020年2月記錄[22]，化療及化療聯(lián)合方案是EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC最常用的一線治療，約占全部治療手段的60%，獲得的總緩解率（overall response rate, ORR）接近20%（n=57），中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為4.5個(gè)月-5.7個(gè)月。免疫腫瘤治療作為單藥一線方案時(shí)，確認(rèn)的ORR僅為9.1%，PFS為3.1個(gè)月（n=11）；作為鉑類經(jīng)治后≥二線治療時(shí)，ORR為5.0%，PFS為2.2個(gè)月（n=20）。傳統(tǒng)EGFR-TKI作為單藥一線方案時(shí)，ORR僅為2.7%，PFS為3.3個(gè)月（n=37）；作為鉑類經(jīng)治后≥二線治療時(shí)，ORR為10.0%，PFS為3.4個(gè)月（n=10）[22]。

2.2 傳統(tǒng)EGFR-TKI 根據(jù)Flatiron Health數(shù)據(jù)庫(kù)2011年1月-2020年5月記錄[23]，與攜帶“經(jīng)典”EGFR突變相比，傳統(tǒng)EGFR-TKI在EGFR外顯子20插入突變?nèi)巳褐械寞熜Р焕硐?。新確診EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者真實(shí)世界中位總生存期（overall survival, OS）為16.2個(gè)月，低于EGFR外顯子19缺失/L858R突變的25.5個(gè)月[23]。一代/二代EGFR-TKI厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼一線治療EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性晚期NSCLC的小樣本研究[24]顯示，中位PFS＜3個(gè)月。ECOG-ACRIN 5162研究評(píng)估了三代EGFR-TKI奧希替尼160 mg在EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性晚期NSCLC中作為≥二線治療的結(jié)果。ORR為25%[5/20，包含1例完全緩解（complete response, CR）]，疾病控制率（disease control rate, DCR）85%（17/20），中位PFS為9.7個(gè)月[25]（表1）。該結(jié)果在隨后的POSITION20研究[26]中得到證實(shí)。奧希替尼160 mg獲得的ORR為28%（7/25），中位PFS為6.8個(gè)月，中位OS為15.2個(gè)月。然而，韓國(guó)（n=15）和日本（n=12）的小規(guī)模單臂研究[27,28]均顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量奧希替尼80 mg未能為EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)臨床緩解（ORR為0）。應(yīng)在更大規(guī)模人群中深入探索。

此外，體內(nèi)外研究[29]證實(shí)阿法替尼或奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)EGFR外顯子20插入突變的有效性高于任一單藥。少數(shù)病例報(bào)告顯示阿法替尼[30]或奧希替尼[31]聯(lián)合西妥昔單抗后線或二線治療有一定療效，但需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí)EGFR-TKI+EGFR單抗的有效性。

3 EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC治療新策略

如前文所述，EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC患者治療面臨著相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期以來(lái)，化療、EGFRTKI、免疫腫瘤治療等方案獲益有限，患者生存結(jié)局差，亟需全新的靶向藥物來(lái)填補(bǔ)該類人群未被滿足的臨床需求。

靶向藥物Amivantamab和Mobocertinib先后于2020年3月與4月被美國(guó)FDA授予突破性治療藥物資格，用于既往接受含鉑化療時(shí)或之后疾病進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。2021年5月與9月，Amivantamab和Mobocertinib先后通過(guò)美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)程序，獲得該適應(yīng)證加速批準(zhǔn)，成為針對(duì)EGFR外顯子20插入突變NSCLC的靶向藥物。同時(shí)，上述兩種藥物均于2020年被NMPA納入了“突破性治療藥物”程序。Mobocertinib已正式獲得NMPA藥品審評(píng)中心受理，并獲準(zhǔn)納入“優(yōu)先審評(píng)”審批程序，將有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的針對(duì)EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性患者治療的口服靶向藥物。目前已有成熟的有效性與安全性數(shù)據(jù)的臨床研究匯總于表1。

表1 針對(duì)EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC的藥物臨床數(shù)據(jù)匯總[14,15,25-28,40,41,44,47,50]Tab 1 Summary of clinical data of treatment for EGFR exon 20 insertion mutation positive NSCLC[14,15,25-28,40,41,44,47,50]

3.1 EGFR-TKI

3.1.1 Mobocertinib Mobocertinib是首個(gè)專門設(shè)計(jì)的選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的口服TKI，通過(guò)靶向α-C-螺旋附近的蛋白來(lái)獲得選擇性，通過(guò)在嘧啶環(huán)上的取代來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性，而奧希替尼不能利用該結(jié)合位點(diǎn)。Mobocertinib在嘧啶環(huán)上引入了異丙酯，能夠與該空置口袋的守門殘基相互作用。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使得Mobocertinib對(duì)外顯子20突變的親和力強(qiáng)于奧希替尼，并且對(duì)外顯子20激活突變的選擇性和抑制力高于野生型EGFR[32]。

Mobocertinib的獲批依據(jù)基于一項(xiàng)I期/II期臨床研究（NCT02716116）（圖3）。將既往接受過(guò)含鉑化療的114例患者[即鉑類經(jīng)治人群（platinum-pretreated patient,PPP），包括劑量遞增研究（n=6）、擴(kuò)展隊(duì)列（n=22）以及EXCLAIM延展隊(duì)列（n=86）]進(jìn)行合并分析，PPP人群的治療方案為Mobocertinib 160 mg，每日1次（其中35%的患者基線伴腦轉(zhuǎn)移，59%的患者既往接受過(guò)≥二線治療，43%的患者既往接受過(guò)免疫治療）[15]。主要研究終點(diǎn)顯示，獨(dú)立審查委員會(huì)（Independent Review Committee, IRC）評(píng)估確認(rèn)的ORR為28%（32/114），研究者（investigator, INV）評(píng)估確認(rèn)的ORR為35%（40/114）；IRC評(píng)估的中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response, DOR）為17.5個(gè)月，INV評(píng)估的DOR為11.2個(gè)月；INV與IRC評(píng)估確認(rèn)的DCR[≥部分緩解（partial response, PR）+疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）≥ 6周）]均為78%（89/114）；IRC評(píng)估確認(rèn)的中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為24.0個(gè)月[15]。

95例檢出確切插入序列的患者中，發(fā)現(xiàn)＞30種獨(dú)立的EGFR外顯子20插入突變類型，無(wú)論突變亞型頻率還是距離C-螺旋區(qū)的位置如何，所有EGFR外顯子20插入突變亞型均觀察到緩解[ORR：ASV/SVD/NPH亞組31.9%（15/47）vs其他25.0%（12/48）；Loop環(huán)近端（767-772）28.6%（20/70）vsLoop環(huán)遠(yuǎn)端（773-775）25.0%（6/24）]（圖4）[15]。對(duì)于既往EGFR-TKI治療時(shí)獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定≥6個(gè)月后疾病進(jìn)展的難治性EGFR外顯子20插入突變?nèi)巳海?duì)列5；n=20），ORR為40%（基于IRC評(píng)估；8/20）或20%（基于INV評(píng)估；4/20），DCR為90%（基于IRC或INV評(píng)估），中位PFS為7.3個(gè)月（基于IRC評(píng)估），中位OS尚未達(dá)到[33]。對(duì)于EXCLAIM隊(duì)列，治療2個(gè)月后NSCLC核心癥狀改善，患者報(bào)告的整體健康相關(guān)生活質(zhì)量在Mobocertinib治療期間保持穩(wěn)定[34]。

Mobocertinib安全性與已知的EGFR-TKI毒性反應(yīng)特征一致，以胃腸道與皮膚黏膜不良事件（adverse event,AE）為特征。幾乎全部患者出現(xiàn)治療相關(guān)的任何AE，前三位分別為腹瀉（91%）、皮疹（45%）、甲溝炎（38%）。治療相關(guān)的任何≥3級(jí)AE發(fā)生率為47%，導(dǎo)致減量或停藥的AE發(fā)生率分別為25%、17%。導(dǎo)致停藥的最常見AE包括腹瀉（4%）、惡心（4%）、嘔吐（2%）、食欲減退（2%）以及口腔炎（2%）[15]。因AE而減量的患者ORR（21%,n=29）低于未曾因AE而減量的患者（31%,n=85），中位DOR（5.7個(gè)月vs17.5個(gè)月）、中位PFS均更短（5.9個(gè)月vs7.3個(gè)月）。這凸顯了Mobocertinib治療過(guò)程中早期識(shí)別和積極管理胃腸道與皮膚相關(guān)毒性反應(yīng)的重要性[35,36]。

Mobocertinib一線研究探索正在積極進(jìn)行中。EXCLAIM-2（NCT04129502）隨機(jī)化、開放性、國(guó)際多中心、III期臨床研究將比較Mobocertinib與含鉑化療（培美曲塞+順鉑或卡鉑繼以培美曲塞維持）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR外顯子20陽(yáng)性NSCLC的有效性及安全性。研究采取頭對(duì)頭設(shè)計(jì)，允許化療組在疾病進(jìn)展后交叉換組接受Mobocertinib。主要終點(diǎn)為IRC評(píng)估的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為IRC評(píng)估的ORR以及OS。目前正在北美、歐洲以及亞太地區(qū)招募患者，目標(biāo)樣本量為318例[37]。

3.1.2 DZD9008（Sunvozertinib） DZD9008為針對(duì)EGFR/人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）外顯子20插入突變?cè)O(shè)計(jì)的選擇性、不可逆EGFR-TKI。I期/II期臨床研究（WU KONG 1和WU KONG 2）（NCT03974022和CTR20192097）匯總分析中，對(duì)于59例EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性患者，DZD9008 50 mg-400 mg均耐受性良好。劑量限制性毒性反應(yīng)為腹瀉與心律不齊。整體AE可管理，最常見的治療中出現(xiàn)的AE為腹瀉（3級(jí)，5.2%）和皮疹（3級(jí)，1%）[14]。56例患者有效性可評(píng)估，既往治療線數(shù)中位值為2（1-10），基線期42.9%的患者伴腦轉(zhuǎn)移。PR見于≥100 mg劑量水平所有隊(duì)列。所有劑量組的ORR為39.3%（22/56）[14]。DZD9008推薦II期劑量為300 mg每日1次，該隊(duì)列ORR為48.4%（15/31），DCR為90.3%（28/31）；抗腫瘤活性見于不同突變亞型[38]。2020年12月，DZD9008被NMPA納入“突破性”藥物名單，擬用于治療既往至少接受過(guò)一次全身化療的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

3.1.3 波奇替尼 波奇替尼為新型第二代EGFR抑制劑，比第一代EGFR-TKI分子更小，結(jié)構(gòu)上更靈活，可繞過(guò)外顯子20插入突變誘導(dǎo)的空間位阻，強(qiáng)力抑制EGFR和HER2外顯子20突變[13]。

II期研究（NCT03066206）顯示，40例療效可評(píng)估的EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC接受波奇替尼（16 mg，每日1次），其中65.1%的患者既往接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的≥二線治療。60%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)AE，最常見的為皮疹（27.5%）和腹瀉（12.5%）。45%的患者需要減量至12 mg，17.5%需減量至8 mg。8周時(shí)，ORR為58%（23/40），DCR為90%。中位PFS為5.6個(gè)月[39]。

然而，此后的多隊(duì)列、多中心、I I期研究ZENITH20[40]中，隊(duì)列1與3子研究均未達(dá)主要終點(diǎn)。ZENITH20-1入組115例EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC，既往治療中位線數(shù)為2。波奇替尼（16 mg，每日1次）獲得的ORR為14.8%（17/115），DCR為68.7%，DOR為7.4個(gè)月，中位PFS為4.2個(gè)月。88例可評(píng)估患者中經(jīng)過(guò)確認(rèn)的ORR為19.3%（17/88），未經(jīng)過(guò)確認(rèn)的ORR為25%（22/88）。最常見的≥3級(jí)AE為皮疹（28%）、腹瀉（26%）。ZENITH20-3入組79例EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC初治患者，波奇替尼一線治療（16 mg，每日1次）獲得的ORR為27.8%（22/79），但95%置信區(qū)間下限（18.4%）低于預(yù)先設(shè)定的20%。91%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小。中位PFS為7.2個(gè)月?！?級(jí)皮疹發(fā)生率33%，腹瀉為23%[41]。ZENITH20研究[41,42]開放了隊(duì)列5（n=40）以評(píng)估波奇替尼低劑量（16 mgvs12 mgvs10 mg）和新方案（每日2次取代每日1次）對(duì)經(jīng)治或初治EGFR或HER2外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC的耐受性，初步結(jié)果提示每日2次方案使皮疹、腹瀉、口腔炎等AE發(fā)生率減少（n=122）。

ZENITH20-2研究[43]中波奇替尼二線治療HER2外顯子20插入突變NSCLC達(dá)到了有效性終點(diǎn)。目前已就該適應(yīng)證獲得FDA快速審批資格。而對(duì)于EGFR外顯子20插入突變NSCLC，波奇替尼對(duì)初治患者有一定臨床活性，每日2次減量方案可改善安全性，避免因耐受問(wèn)題而帶來(lái)的對(duì)完成用藥周期的干預(yù)，需結(jié)合未來(lái)有效性數(shù)據(jù)來(lái)明確該方案的臨床價(jià)值。

3.1.4 CLN-081（TAS6417） CLN-081是一種新型抗EGFRTKI，對(duì)外顯子20插入突變具有相對(duì)于野生型EGFR的高選擇性。I期/IIa期研究（NCT04036682）在劑量遞增階段探索了CLN-081劑量水平30 mg、45 mg、65 mg、100 mg以及150 mg，每日2次。有效性擴(kuò)展隊(duì)列包括30 mg、65 mg、100 mg劑量組。在達(dá)到研究方案設(shè)定的安全性與有效性標(biāo)準(zhǔn)后，在100 mg劑量組啟動(dòng)IIa期擴(kuò)增研究[44]。主要終點(diǎn)為全部隊(duì)列治療中出現(xiàn)的AE發(fā)生率和嚴(yán)重程度、劑量限制性毒性反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常發(fā)生率、生命指征異常發(fā)生率以及IIa期劑量擴(kuò)增隊(duì)列中的ORR[44]。

截至中期數(shù)據(jù)分析時(shí)，入組45例EGFR外顯子20插入突變NSCLC，既往均接受過(guò)≥一線含鉑系統(tǒng)性化療，73%的患者既往治療線數(shù)≥2。45例安全性可評(píng)估患者中，最常見的藥物相關(guān)AE為皮疹（76%）、腹瀉（22%）、甲溝炎（22%）。44%的患者發(fā)生3級(jí)AE且伴肝損傷。CLN-081在42例療效可評(píng)估患者中的總體ORR為50%（21/42），DCR為64%[44]。

3.2 雙特異性抗體 Amivantamab為全人源EGFR-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition, MET）雙特異性抗體，與EGFR和MET的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，具有多重抗癌機(jī)制。Amivantamab通過(guò)阻斷配體誘導(dǎo)的激活以及誘導(dǎo)受體降解而抑制EGFR和MET信號(hào)通路，還引導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞靶向攜帶激活和耐藥EGFR/MET突變與擴(kuò)增的腫瘤[45]。由于EGFR與MET通路之間存在信號(hào)干擾，MET通路激活為EGFR-TKI耐藥的重要的替代或旁路機(jī)制，對(duì)EGFR與MET的雙重抑制使得Amivantamab能夠在活性位點(diǎn)繞過(guò)對(duì)TKI的原發(fā)性與繼發(fā)性耐藥[45,46]。

Amivantamab的獲批基于多中心、開放性、多隊(duì)列、I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）隊(duì)列4的結(jié)果（圖5）。中位隨訪9.7個(gè)月時(shí)，共81例攜帶EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC成人患者納入有效性分析。這些患者既往均在接受含鉑化療期間或之后疾病進(jìn)展，40%為亞裔，22%基線期伴腦轉(zhuǎn)移。既往治療中位線數(shù)為2（1-7），25%的患者既往接受過(guò)EGFR-TKI治療，46%接受過(guò)免疫治療[47]。主要觀察指標(biāo)報(bào)告顯示，對(duì)于有效性人群（n=81），基于盲法獨(dú)立中心審查（blinded independent central review, BICR）評(píng)估的ORR為40%（32/81），CR為4%，PR為36%；INV評(píng)估的ORR為36%（29/81）。基于BICR評(píng)估的DOR為11.1個(gè)月，63%的患者DOR≥6個(gè)月?；贐ICR的臨床獲益率（≥PR+SD≥11周）為74%，基于INV的臨床獲益率（≥PR+SD ≥11周）為73%[47]。

基于BICR評(píng)估的抗腫瘤活性見于全部預(yù)先設(shè)定以及事后分析亞組，包括基線期是否伴腦轉(zhuǎn)移[ORR: 39%(7/18)vs40% (25/63)]，既往是否接受過(guò)免疫治療[ORR:46% (17/37)vs34% (15/44)]、既往是否接受過(guò)EGFR-TKI[ORR: 50% (10/20)vs36% (22/61)][47]。全部81例患者均進(jìn)行了ctDNA或腫瘤樣本中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，其中63例ctDNA可檢出，共發(fā)現(xiàn)25種外顯子20插入突變亞型。無(wú)論插入發(fā)生在α-C-螺旋區(qū)[ORR為100%（1/1）]、Loop環(huán)近端[ORR為41%（22/54）]或Loop環(huán)遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)區(qū)[ORR為25%（2/8）]，均觀察到不同程度的緩解（圖6）[47]。

安全性數(shù)據(jù)集共納入114例患者。安全性特征與EGFR和MET通路抑制劑一致。幾乎全部患者出現(xiàn)治療相關(guān)的任何AE，前三位分別為皮疹（86%）、輸液反應(yīng)（infusion-related reaction, IRR）（66%）、甲溝炎（45%）?！?級(jí)治療相關(guān)的任何AE發(fā)生率為16%，導(dǎo)致減量的AE發(fā)生率為13%，導(dǎo)致中斷治療的AE發(fā)生率為21%，導(dǎo)致停藥的AE發(fā)生率為4%。94%的輸液反應(yīng)出現(xiàn)在首次輸注，而后續(xù)治療很少發(fā)生IRR。此外，MET相關(guān)AE包括低白蛋白血癥（27%，其中3級(jí)為3%）和外周水腫（18%，其中3級(jí)為0%）[47]。對(duì)于輸液反應(yīng)，首次出現(xiàn)指征時(shí)需暫停輸注。1級(jí)-2級(jí)情況下，可調(diào)整劑量，并在下一次輸注前給予皮質(zhì)類固醇預(yù)處理。當(dāng)出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)反應(yīng)時(shí)，根據(jù)嚴(yán)重程度減緩輸注速度或永久性停藥[45]。

多項(xiàng)Amivantamab研究正在積極開展中。全球多中心、隨機(jī)、開放性、III期研究PAPILLON（NCT04538664）將評(píng)估Amivantamab聯(lián)合卡鉑與培美曲塞vs卡鉑與培美曲塞一線治療EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的安全性和有效性[48]。該研究允許交叉給藥，有助于為單藥Amivantamab能否最終取代化療的一線地位提供線索。CHRYSALIS-2（NCT04077463）將探索Amivantamab聯(lián)合Lazertinib用于攜帶EGFR突變的經(jīng)治NSCLC，其中包括外顯子20插入突變隊(duì)列。該研究設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)建立在CHRYSALIS劑量擴(kuò)增組數(shù)據(jù)之上，這一聯(lián)合方案在奧希替尼治療復(fù)發(fā)后的患者中顯示了有效性[49]。

3.3 熱休克蛋白90（heat shock protein, Hsp90）抑制劑Hsp90抑制劑Luminespib（NVP-AUY922）抑制外顯子20插入突變共選擇的Hsp90伴侶系統(tǒng)，以防止泛素介導(dǎo)的蛋白降解。

Luminespib在EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性IV期NSCLC中的II期研究（NCT01854034）中，入組的患者既往治療線數(shù)中位值為1（1-5）。5例患者達(dá)到PR，ORR為17%（5/29）；中位PFS為3.3個(gè)月，中位OS為12.8個(gè)月（n=27）。最常見的藥物相關(guān)AE為腹瀉（任何等級(jí)83%，無(wú)3級(jí)）、眼毒性反應(yīng)（任何等級(jí)76%，3級(jí)3%）。所有3級(jí)AE均為可逆的。59%的患者因藥物相關(guān)AE需中斷或推遲給藥[50]。

3.4 其他藥物 其他處于研發(fā)早期階段的藥物包括：①Tarloxotinib：為缺氧激活前體藥物，能夠在病理生理缺氧情況下釋放Tarloxotinib-E，后者可能對(duì)大多數(shù)EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC有療效，包括奧希替尼前線治療失敗的患者。耐藥機(jī)制受到基線期EGFR外顯子突變亞型的影響，T790M或C797S可導(dǎo)致對(duì)Tarloxotinib-E耐藥[51]；②JS 111（AP-L1898）：為EGFR-TKI，I期/II期研究（NCT04993391）將評(píng)估JS 111在攜帶EGFR外顯子20插入突變或其他罕見EGFR突變且不適合根治性化放療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的安全性、耐受性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征以及有效性；③BDTX-189：為EGFR與HER2抑制劑，MasterKey-01臨床前模型預(yù)測(cè)人體內(nèi)活性劑量為400 mg-800 mg，每日1次。該研究仍在進(jìn)行中，包括改良劑量方案和確定推薦的II期劑量等[52]；④吡咯替尼：為泛HER-TKI，II期研究（NCT04063462）將評(píng)估吡咯替尼在攜帶EGFR或HER2外顯子20插入突變且既往接受過(guò)≥一線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的緩解率等；⑤JMT101：為全人源單抗。Ib期研究（NCT04448379）將評(píng)估JMT101聯(lián)合阿法替尼或奧希替尼在攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC且既往一線治療失敗或初治患者中的有效性和安全性；⑥Alflutinib（AST2818/Furmonertinib）：為第三代EGFR-TKI。Ib期研究FAVOUR（NCT04858958）將評(píng)估不同劑量Furmonertinib在EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的初步有效性和安全性，初步結(jié)果顯示出良好的抗腫瘤活性和耐受性[53]；⑦BLU-451：為共價(jià)小分子EGFR外顯子20插入突變抑制劑，能夠滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，將在攜帶EGFR外顯子20插入突變腫瘤的II期研究（NCT05241873）中進(jìn)行評(píng)估（表2）。

表2 針對(duì)EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC的藥物研發(fā)進(jìn)展[51-53]Tab 2 Research and development of drugs for EGFR exon 20 insertion mutation positive NSCLC[51-53]

4 當(dāng)前指南推薦

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）與美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）總體意見原則上一致，對(duì)于EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，推薦起始治療參考無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC系統(tǒng)性治療策略，即含鉑兩聯(lián)化療±貝伐珠單抗，后續(xù)治療為Mobocertinib或Amivantamab。鑒于Amivantamab和Mobocertinib尚未在中國(guó)上市，2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）推薦一線參考無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC一線治療；進(jìn)展后，推薦參考無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC的后線治療（Amivantamab于2021年5月經(jīng)FDA獲批，作為3類推薦），此外，指南注釋中也列出了Mobocertinib（2021年9月在FDA獲批，2021版CSCO指南更新僅納入2021年6月前在FDA獲批的藥物）的I期/II期研究結(jié)果[8,9,54]。

此外，NCCN指南推薦起始、維持以及后續(xù)治療均可包含免疫治療，而ASCO指南認(rèn)為一線治療不應(yīng)單用免疫治療，而免疫治療聯(lián)合化療和/或貝伐珠單抗帶來(lái)的額外獲益仍不明確[8,65]。

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）未針對(duì)EGFR外顯子20插入突變的NSCLC進(jìn)行用藥推薦[55]。

5 展望和結(jié)論

EGFR外顯子20插入突變NSCLC異質(zhì)性高、預(yù)后差、對(duì)傳統(tǒng)治療不敏感，未滿足的臨床需求很高。近年來(lái)，EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC靶向治療出現(xiàn)了里程碑式的進(jìn)步，Amivantamab為首個(gè)針對(duì)這種突變的EGFR/MET雙特異性抗體，Mobocertinib為首個(gè)特異性設(shè)計(jì)的新型EGFR-TKI，二者先后獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)以及NCCN指南推薦。兩種藥物均在樣本量相對(duì)較大（Mobocertinib研究N=114，Amivantamab研究N=81）的EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC中證實(shí)帶來(lái)臨床意義上的持續(xù)緩解，抗腫瘤活性見于全部亞組與不同插入部位的突變亞型。Mobocertinib與Amivantamab在藥物機(jī)制與給藥途徑方面均不同，這為患者創(chuàng)造了更多可能的治療選擇。

針對(duì)EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC的其他藥物也有望為患者創(chuàng)造更多的治療機(jī)會(huì)，但當(dāng)前研究樣本量都比較小，對(duì)結(jié)果的解讀需要謹(jǐn)慎。需要指出的是，波奇替尼先前研究結(jié)果令人鼓舞，但之后研究數(shù)據(jù)不佳，推測(cè)可能歸于該藥AE發(fā)生率較高，因而影響了治療依從性，該藥減量方案的有效性結(jié)果值得期待。

對(duì)于EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性NSCLC，當(dāng)前臨床實(shí)踐或臨床研究背景下的治療手段仍有相當(dāng)大的進(jìn)步空間。EGFR外顯子20插入尚未納入常規(guī)篩查范圍，這可能

導(dǎo)致診斷不確切與病例漏報(bào)，進(jìn)而難以達(dá)到針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的精準(zhǔn)治療。臨床醫(yī)生應(yīng)在完善的實(shí)驗(yàn)室條件下為新確診NSCLC患者進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)，在可及范圍內(nèi)為患者制定最可能獲益的治療策略，包括參與臨床研究。

聲明：本文由武田公司提供部分寫作支持。作者聲明無(wú)利益沖突。