彭秋燕，張 潔

（天津市海河醫(yī)院，天津 300350）

呃逆（hiccup）是由膈肌及肋間肌的突發(fā)、不自主收縮，繼而伴隨聲門的短暫關閉引起［1］。引起呃逆的原因很多，可分為中樞性、周圍性和其他（如藥物、全身麻痹、手術后、精神因素等，內(nèi)耳及前列腺病變亦可引起呃逆）［2］。任何影響反射弧上的傳入、中樞或傳出環(huán)節(jié)的因素都可誘發(fā)呃逆。常見的引起呃逆的因素包括：①進食過多或飲用過多碳酸飲料后導致胃擴張；②呃逆的中樞性原因包括腦炎、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦損傷、腦血管疾病、脫髓鞘病變等。呃逆的周圍性原因包括膈上病變，如肺炎、肺癌、胸膜炎、食管腫瘤、反流性食管炎等；縱隔病變，如心包炎、急性心肌梗死、降主動脈瘤等；膈肌病變，如惡性腫瘤侵犯膈肌、先天性膈病伴有短食管病變和膈胸膜炎；膈下病變，如膽囊疾患、胃部充氣或伴有幽門梗阻、胃痙攣、胃麻痹、胃腫瘤所致的胃擴張；應激性潰瘍綜合征所致的胃出血、腸充氣，如腸梗阻、彌漫性腹膜炎，尤以波及上腹部者如隔下膿腫更易發(fā)生呃逆。③精神性因素。④電解質(zhì)紊亂。⑤藥物性呃逆，如使用興奮劑、磺胺類藥、地塞米松、利眠寧、甲基多巴、巴比妥酸鹽、安定等都可能引起呃逆［3］。呃逆輕者常不治自愈，重者可影響進食、說話、呼吸甚至睡眠，需治療［4］。為探討藥源性呃逆的發(fā)生規(guī)律，檢索分析了近年來有關藥源性呃逆的文獻報道，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 通過中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，在線檢索1998—2021年中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，以“呃逆”為關鍵詞，以“誘發(fā)”“引”“引發(fā)”“引起”“致”“導致”等為篇名，組合進行多級文獻檢索，從檢索到的結果中逐條篩選出有關藥源性呃逆的文獻資料，收集個案報道。排除標準：①綜合性文獻分析；②醫(yī)院院內(nèi)多例（＞10例）報道以及重復發(fā)表或類似重復發(fā)表的文獻；③重復報道。

1.2 方法 經(jīng)檢索，符合篩選標準的藥源性呃逆的文獻資料共有138篇，病例188例。采用回顧性研究方法，對相關文獻中各病例的性別、年齡、藥物分布、給藥途徑、呃逆出現(xiàn)時間和轉歸等相關資料進行分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布情況 188例患者中，男176例（93.62%），女12例（6.38%）。年齡最小的為2歲，年齡最大的為82歲。41～50歲的患者呃逆發(fā)生率最高，占25.53%，其次為61～70歲的患者，占16.49%，見表1。

表1 患者的年齡與性別分布

2.2 藥物分布 引起呃逆的藥物涉及15類75種，引起呃逆發(fā)生率最高的藥物為抗微生物類和腎上腺皮質(zhì)激素類，均為67例，占35.64%，其中抗微生物類藥物共28種，引起呃逆最多的為青霉素（13例），腎上腺皮質(zhì)激素類藥物共6種，引起呃逆最多的為地塞米松（52例）。見表2。

表2 呃逆病例涉及的藥物種類及藥品分布

2.3 聯(lián)合用藥情況及給藥途徑 所有188例患者中，單獨給藥158例，占84.04%;聯(lián)合用藥30例，占15.96%。所有188例患者中，靜脈滴注比例最高，共121例，占64.36%；其次為口服用藥，共47例，占25.00%。見表3。

表3 聯(lián)合用藥情況及給藥途徑

2.4 藥物致呃逆出現(xiàn)的時間分布情況 呃逆發(fā)生時間最短是在輸液開始后10 min，最長時間是在用藥后第14天，發(fā)生呃逆的時間分布見表4。

表4 發(fā)生呃逆時間分布

2.5 藥物致呃逆表現(xiàn) 呃逆患者多數(shù)伴有煩躁等情緒，部分出現(xiàn)惡心甚至嘔吐的現(xiàn)象，嚴重時影響進食、睡眠和呼吸。

2.6 呃逆的相關處理和轉歸 133例采取了停藥措施，未作特殊處理，癥狀逐漸消失；24例在對癥治療后癥狀緩解，并逐漸消失；有6例經(jīng)對癥治療后不能緩解，停藥后癥狀消失；另有25例患者停藥對癥處理后呃逆緩解并逐漸消失。

3 討論

3.1 性別、年齡與藥物致呃逆的關系 在本組研究的藥物致呃逆的病例中，男性發(fā)生呃逆的概率遠高于女性，其中男176例（93.62%），女12例（6.38%），提示藥物引起呃逆有性別差異。這一結果與最近日本不良藥品事件報告數(shù)據(jù)庫的一項研究結果相同。這可能與男女生活習慣不同有關，同時是否與基因或者激素情況相關有待于進一步研究證實［4-6］。在年齡分布上，41～50歲的患者呃逆發(fā)生率最高，占25.53%；其次為61～70歲的患者，占16.49%；20歲以下發(fā)生率最低。其原因可能是41～50歲年齡組人口用藥機會相對大有關，同時還可能與男性酗酒、熬夜等生活習慣有關。而＞60歲組可能與該年齡組人口容易患病，本身基礎疾病史［7］，而且身體機能下降、用藥機會增加有關。

3.2 藥物分布與藥物致呃逆的關系 統(tǒng)計結果表明，引起藥源性呃逆的藥物分布廣泛，主要是抗生素和腎上腺皮質(zhì)激素類，其次為抗精神失常藥。這可能與這兩類藥物的應用比較普遍有關。有研究［6］報道，抗癌藥物、激素等均可導致藥源性呃逆，其中地塞米松是誘導呃逆作用最強的藥物。

地塞米松所致呃逆，其發(fā)病原因與地塞米松促進胃酸、胃蛋白酶分泌增加，進而刺激胃腸道的迷走神經(jīng)，使膈神經(jīng)興奮，導致膈肌陣發(fā)性痙攣有關。另外也與本品可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮度，影響細胞表面腎上腺素能受體數(shù)量及受體介導的細胞內(nèi)信息傳遞過程，增加受體敏感度親和力及膈肌的收縮力有關［8］。也有研究認為合成的糖皮質(zhì)激素受到血腦屏障中P-糖蛋白的阻礙很難進入大腦，而大劑量的地塞米松則可激活海馬組織和下丘腦中的受體。而地塞米松相對其他品種的糖皮質(zhì)激素引起呃逆的機率較高，可能與其化學結構中含氟有關［4］。

抗生素引起呃逆的原因，可能是由于抗菌藥物對胃部造成刺激，引起胃腸功能紊亂，刺激迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)所致，這種一過性頻繁呃逆多能自行緩解，持續(xù)時間較長者可以給予藥物對癥治療［9］。有報道青霉素致呃逆可能與青霉素量過大及靜滴濃度過高有關，先抗致呃逆機理可能是先抗制激胃腸神經(jīng)反射性引起呃逆。慶大霉素引起呃逆作用機理可能是絡合體內(nèi)Ca2+濃度下降所致［10］。有報道指出多西環(huán)素引起頑固性呃逆的原因尚不明確，可能與以下因素有關:①藥品生產(chǎn)過程中可產(chǎn)生β-多西環(huán)素、美他環(huán)素、4-表多西環(huán)素、土霉素等雜質(zhì)，隨藥物進入機體后誘發(fā)呃逆；②注射用鹽酸多西環(huán)素作為變應原進入機體發(fā)生變態(tài)反應，引起呃逆；③與個體差異相關，患者對該藥的耐受性差，藥物進入機體后，對不良反應的敏感性增加。具體機制有待進一步研究［11］。有報道指出亞胺培南西司他丁可影響腦內(nèi)γ-氨基丁酸受體，導致高級神經(jīng)中樞對打嗝反射弧的抑制作用減弱，從而導致呃逆［12］。林可霉素所致呃逆，可能與血液中短期內(nèi)林可霉素水平升高引起迷走神經(jīng)興奮，釋放乙酰膽堿有關。乙酰膽堿一方面與副交感神經(jīng)M受體結合產(chǎn)生M樣作用，使胃腸收縮，導致胃腸神經(jīng)功能紊亂；另一方面與膈肌的N受結合，產(chǎn)生N樣作用，使膈肌收縮，導致膈肌痙攣，引起呃逆［13］。克林霉素致呃逆的原因可能有：①靜脈滴注克林霉素時興奮呃逆反射弧傳出支，刺激膈肌引起痙攣，出現(xiàn)呃逆癥狀；②克林霉素變態(tài)反應的一種特殊癥狀；③個體差異［14］。喹酮類藥物引起患者呃逆癥狀發(fā)生的原因可能與藥物影響延髓第四腦室底部的呃逆中樞有關［15］。有報道推測伏立康唑引起頑固性呃逆的發(fā)生可能屬于神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的范疇，由于膈神經(jīng)或迷走神經(jīng)等受刺激后異常放電而引起膈肌痙攣［16］。

抗腫瘤藥物如順鉑，引起呃逆的原因可能為：①神經(jīng)心理的緊張應激反應；②化療藥物直接引起胃腸道黏膜損傷，影響食物消化，以至胃腸道積氣，直接引起迷走神經(jīng)張力增高和膈肌痙攣；③化療后腫瘤壞死的化學藥物刺激神經(jīng)作用［17］。

3.3 聯(lián)合用藥與給藥途徑的影響 有些口服藥物服用后引起呃逆，可能為服藥方式不正確、刺激了膈神經(jīng)所致，屬于反射性呃逆，與藥物本身無關。本文研究中，地塞米松與化療藥聯(lián)合用藥的有3例，地塞米松與抗生素聯(lián)用的有12例，推測聯(lián)合用藥使藥物性呃逆的風險增高。

3.4 藥物致呃逆發(fā)生的防治 188例患者呃逆發(fā)作見于給藥后10 min～14 d，發(fā)生在輸液過程中或≤30 min者占27.13%（51/188），應引起臨床醫(yī)師的注意。應根據(jù)是否存在既往藥源性呃逆史、性別、年齡、用藥種類及是否聯(lián)合用藥，及早作出病因診斷。雖然大部分呃逆具有自限性，但持續(xù)發(fā)生的呃逆影響病人正常說話、進食、睡眠等日?；顒樱璨扇”匾拇胧┳柚?。對呃逆的治療主要包括病因治療和對癥治療，常用的療法有藥物、迷走神經(jīng)干擾或刺激、中醫(yī)針灸、手術治療。治療藥物有多潘立酮、甲氧氯普胺、巴氯芬、氯丙嗪、氟哌啶醇、抗癲癇藥（如丙戊酸鈉、加巴噴丁、卡馬西平等）、鈣離子拮抗劑（如硝苯地平、尼莫地平）、質(zhì)子泵抑制劑、中樞興奮藥（如哌甲酯）、麻醉藥物（如利多卡因、丙泊酚等）［3］。其中氯丙嗪是目前美國食品和藥品管理局批準的唯一用于治療呃逆的藥物，可肌內(nèi)注射，也可口服給藥［18］。

綜上所述，盡管大部分藥品說明書及相關用藥指南并未提及致呃逆的不良反應，但在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)呃逆現(xiàn)象，臨床藥師應結合該患者的情況并及時查閱相關文獻，分析是否為藥物引起，對可疑的藥源性呃逆，協(xié)助臨床醫(yī)師選擇適宜的對癥治療方法，最大程度減輕患者痛苦。