周心怡，王虹，黃暉蓉，張?zhí)烀鳎f毅新

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730030

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情蔓延并席卷全球，截至2 0 2 1 年1 2 月8 日，全球累計(jì)確診病例已達(dá)266 504 411例，累計(jì)死亡病例達(dá)5 268 849例[1]。COVID-19是自1918年流感大流行以來最嚴(yán)重的全球健康危機(jī)。2020年9月，新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARSCoV-2) Delta變異株在印度首次報道后，迅速在全球多個國家流行，嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生安全。Delta變異株具有病毒載量高、傳染力強(qiáng)、潛伏期短、抗原逃逸等致病特點(diǎn)，對COVID-19的防治提出了新的挑戰(zhàn)。甘肅省位于中國西北，地處內(nèi)陸，在2020年疫情初始階段，累計(jì)確診本土病例92例。2021年10月18日，在連續(xù)561d無本土病例后，甘肅省蘭州市發(fā)現(xiàn)本輪第1例核酸檢測陽性人員，19日凌晨報告本輪首例確診病例，隨后，突如其來的新一輪疫情波及甘肅省蘭州市、天水市、張掖市、嘉峪關(guān)市及隴南市等，流行病學(xué)調(diào)查和病毒基因測序顯示，本輪疫情由SARS-CoV-2 Delta變異株引起。截至2021年11月27日，甘肅省本輪確診病例全部治愈出院。本研究分析了甘肅省此次省級定點(diǎn)救治醫(yī)院收治的138例COVID-19確診病例的流行病學(xué)和臨床特征，以期為SARS-CoV-2 Delta變異株引起的COVID-19疫情防控和病例救治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過甘肅省衛(wèi)生健康委員會官網(wǎng)(http://wsjk.gansu.gov.cn/)，收集2021年10月19日－11月19日甘肅省SARS-CoV-2感染確診病例的性別、年齡、發(fā)病日期、報告日期、傳播途徑、發(fā)現(xiàn)方式等相關(guān)資料。通過蘭州市第二人民醫(yī)院雁灘分院電子病歷管理系統(tǒng)回顧性收集2021年10月25日－11月19日收治的138例COVID-19確診病例的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT檢查、治療用藥及轉(zhuǎn)歸情況等。

COVID-19確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2021年國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版修訂版)》[2]。所有確診病例呼吸道標(biāo)本均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測及疾控部門復(fù)核實(shí)時熒光RTPCR確診SARS-CoV-2核酸陽性。

臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參照2021年國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版修訂版)》[2]。輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道癥狀等，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。重型：成人符合以下任何一條：(1)出現(xiàn)氣促，呼吸頻率(respiratory rate，RR)≥30次/min；(2)靜息狀態(tài)下，吸氣時指氧飽和度≤93%；(3)動脈血氧分壓(partial pressure of arterial oxygen，PaO2)/吸氧濃度(fraction of inspiration oxygen，F(xiàn)iO2)≤300 mmHg；(4)臨床癥狀進(jìn)行性加重，肺部影像學(xué)顯示24～48 h病灶明顯進(jìn)展>50%。危重型：符合以下任何一條：(1)出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；(2)出現(xiàn)休克；(3)合并其他器官衰竭需重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)監(jiān)護(hù)治療。

1.2 方法 回顧性分析138例確診患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[(1)血常規(guī)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)等；(2)血生化，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、總蛋白、白蛋白、球蛋白、尿素、血肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、高密度脂蛋白膽固醇等；(3)炎癥指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉樣蛋白A、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等；(4)凝血指標(biāo)，包括血漿D-二聚體等；(5)胸部影像學(xué)資料，主要包括電子病歷HIS系統(tǒng)中胸部CT表現(xiàn)的病灶形態(tài)、部位等]。收集性別、年齡、流行病學(xué)、分型、臨床癥狀、新冠疫苗接種情況、基礎(chǔ)疾病、確診日期、出院日期等一般資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Excel電子表格(WPS Office 11.1.0.11194)建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行處理和分析，描述性分析研究對象的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、胸部影像學(xué)表現(xiàn)等特征，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。每日新增確診病例數(shù)以條形圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病日期 2021年10月19日－11月19日，甘肅省本輪疫情累計(jì)報告COVID-19確診病例144例，無癥狀感染者2例。每日新增確診病例數(shù)如圖1所示。全部感染者呼吸道標(biāo)本(鼻咽拭子)經(jīng)甘肅省疾病預(yù)防控制中心SARS-CoV-2全基因組二代測序，確定為Delta變異株。

圖1 2021年SARS-CoV-2 Delta變異株引起的甘肅省本土疫情發(fā)病例數(shù)(n=146)Fig.1 Incidence curve of the local epidemic in Gansu Province caused by the SARS-CoV-2 Delta variant of 2021 (n=146)

2.2 人群分布 甘肅省本輪疫情確診的144例患者中，共138例收治或由當(dāng)?shù)丶修D(zhuǎn)運(yùn)至省級定點(diǎn)醫(yī)療救治機(jī)構(gòu)——蘭州市第二人民醫(yī)院雁灘分院。所有患者的入院日期從收治當(dāng)?shù)囟c(diǎn)醫(yī)療救治機(jī)構(gòu)之日開始計(jì)算。138例確診患者中，男65例(47.1%)，女73例(52.9%)，男女比例為1:1.12；年齡2～87(42.7±21.0)歲。<18歲、18～60歲和60歲以上年齡段分別占15.9%(22/138)、60.1%(83/138)和23.9%(33/138)。

2.3 傳染途徑 根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查和病毒二代基因測序結(jié)果，本輪病例感染的病毒均為Delta變異株。Delta變異株的傳播方式以密閉空間為主，本次疫情具有明顯的旅行團(tuán)成員和家庭成員聚集性，主要傳播場所為旅行團(tuán)大巴、就餐餐館、家庭及學(xué)校等；密切接觸者篩查和社區(qū)排查是發(fā)現(xiàn)感染者的主要途徑。

2.4 分型及疫苗接種史 138例確診患者中，輕型43例(31.2%)，普通型67例(48.6%)，重型26例(18.8%)，危重型2例(1.4%)，臨床分型以普通型為主。

119例(86.2%)接種國產(chǎn)COVI D-19滅活疫苗，其中接種1劑次6例(5.0%)，接種2劑次110例(92.4%)，接種3劑次3例(2.5%)，疫苗生產(chǎn)廠家有北京科興中維生物技術(shù)有限公司、國藥集團(tuán)中國生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司及國藥集團(tuán)中國生物蘭州生物制品研究所。15例(10.9%)未接種COVID-19疫苗，其中11例年齡在2～11歲，在此次疫情暴發(fā)時甘肅省尚未啟動3～11歲人群COVID-19疫苗接種工作。4例(2.9%)COVID-19疫苗接種情況不詳。

2.5 臨床表現(xiàn) 138例確診患者首發(fā)癥狀以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，最常見的為咳嗽(57.2%，79/138)，其次是咽痛(28.3%，39/138)、咽干(24.6%，34/138)、咳痰(21.0%，29/138)；28例(20.3%)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.5～39.5 ℃；4例(2.9%)出現(xiàn)嗅覺、味覺減退或喪失(表1)。

表1 SARS-CoV-2 Delta變異株引起的甘肅省本土確診病例臨床表現(xiàn)分布(n=138)Tab.1 The clinical manifestations of local confirmed cases in Gansu Province caused by SARS-CoV-2 Delta variant (n=138)

2.6 基礎(chǔ)病史 138例確診患者中，43例(31.2%)合并基礎(chǔ)疾病，其中1例重型患者合并高血壓病、

表2 SARS-CoV-2 Delta變異株引起的甘肅省本土確診病例基礎(chǔ)疾病分布(n=138)Tab.2 The basic diseases among confirmed local cases in Gansu Province caused by SARS-CoV-2 Delta variant (n=138)

表3 SARS-CoV-2 Delta變異株引起的甘肅省本土確診病例實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)分布(n=138)Tab.3 The laboratory test data of local confirmed cases in Gansu Province caused by SARS-CoV-2 Delta variant (n=138)

(續(xù) 表)

(續(xù) 表)

2.8 影像學(xué)檢查 138例確診患者中，2例(1.4%)幼兒因不能配合未行胸部CT檢查，1例(0.7%)因妊娠早期未行胸部CT檢查，34例(24.6%)入院首次胸部CT檢查正常，101例(73.2%)胸部CT有異常表現(xiàn)，病灶主要分布、范圍及數(shù)量如表4所示。72例(71.3%)雙側(cè)肺葉受累，29例(28.7%)單側(cè)肺葉受累，其中左側(cè)肺葉受累11例，右側(cè)肺葉受累18例。病灶位置以右肺下葉受累最多見，其次為左肺下葉。雙肺病灶累及3個肺段以上者40例(39.6%)。

表4 SARS-CoV-2 Delta變異株引起的甘肅省本土確診病例胸部CT異常表現(xiàn)分布(n=101)Tab.4 The abnormal chest CT findings in local confirmed cases in Gansu Province caused by SARS-CoV-2 Delta variant(n=101)

病灶形態(tài)主要表現(xiàn)為片狀、斑片狀磨玻璃影，占7 4.3%(7 5/1 0 1)，混合磨玻璃影占11.9%(12/101)，結(jié)節(jié)狀磨玻璃影占6.9%(7/101)，實(shí)變影占4.0%(4/101)。僅1例重型患者出現(xiàn)雙側(cè)少量胸腔積液。部分患者胸部CT表現(xiàn)如圖2所示。

圖2 SARS-CoV-2 Delta變異株引起的甘肅省本土確診病例典型胸部CT表現(xiàn)示例Fig.2 Examples of typical chest CT findings of local confirmed cases in Gansu Province caused by SARS-CoV-2 Delta variant

2.9 治療及轉(zhuǎn)歸 所有確診患者均集中隔離救治，采用“一患一方案”的中西醫(yī)結(jié)合治療方法。普通型、重型及危重型患者以俯臥位通氣并依據(jù)患者個人體質(zhì)辨證施治的中草藥湯劑治療為主，輔以心理疏導(dǎo)，嚴(yán)密監(jiān)測血氧飽和度變化，測定并記錄患者靜息狀態(tài)、運(yùn)動后、吸氧后及俯臥位、俯臥位吸氧等5種狀態(tài)下的血氧飽和度。重癥病例中醫(yī)治療率達(dá)100%，在氧療、營養(yǎng)支持、低分子肝素抗凝的基礎(chǔ)上，配合胸腺肽、康復(fù)者恢復(fù)期血漿、中和抗體等免疫治療。最終，所有確診患者無氣管插管、無體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、無死亡。2021年11月27日，138例確診患者全部治愈出院，住院時間7～35(18.7±4.9) d。

3 討 論

COVID-19是由SARS-CoV-2感染引起的一種具有高度傳染性的急性呼吸道傳染病[2]。SARS-CoV-2為β屬單鏈RNA病毒，在不斷適應(yīng)環(huán)境和人類宿主的過程中容易發(fā)生基因突變，選擇性進(jìn)化成致病性更強(qiáng)的優(yōu)勢毒株[3]，且在進(jìn)化過程中獲得更多編碼蛋白質(zhì)的能力，逃避宿主的免疫清除[4]。

本研究針對甘肅省此次SARS-CoV-2 Delta變異株感染的COVID-19確診病例進(jìn)行流行病學(xué)和臨床特征分析，旨在揭示此輪疫情發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，為今后更有效地應(yīng)對COVID-19疫情提供參考。甘肅省本次疫情是由前往西北地區(qū)旅游的旅行團(tuán)成員感染引起的暴發(fā)流行。甘肅省地形東西跨度大，涉疫旅行團(tuán)途徑的嘉峪關(guān)、隴南等地相距1200多千米，旅游景點(diǎn)分散、相互間隔距離遠(yuǎn)，造成了此次疫情點(diǎn)多、面廣、分散、傳播快速的特點(diǎn)。此次旅行團(tuán)成員以老年人為主，高齡且合并多種基礎(chǔ)疾病，長途旅行身體勞累，抵抗力下降，因此重型病例比例高。

SARS-CoV-2二代基因測序結(jié)果顯示，此次疫情由新的境外輸入相關(guān)的SARS-CoV-2 Delta變異株感染引起。此前，Delta變異株被證實(shí)具有傳播力強(qiáng)和免疫逃逸的特點(diǎn)，病毒通過不斷的基因突變，增強(qiáng)了自身與人體的結(jié)合能力[5]，以及對中和抗體的抵抗性[6]，具有更高的細(xì)胞融合水平和更強(qiáng)的傳染性[4]。部分患者住院期間反復(fù)核酸檢測N基因、ORFlab基因顯示Ct值較低，提示Delta變異株病毒載量較高，因此患者經(jīng)治療后核酸轉(zhuǎn)陰時間較長，平均住院時間延長。

此次疫情大部分患者具有明確的流行病學(xué)史，已接種過2劑次國產(chǎn)COVID-19滅活疫苗，提示接種新冠疫苗仍可能感染COVID-19，但接種疫苗對降低重型COVID-19的發(fā)生率仍有益處，確診病例預(yù)后較好，病死率低，因此，接種疫苗仍是預(yù)防病毒傳播、終結(jié)疫情的有效手段，需繼續(xù)加強(qiáng)未成年人和老年人COVID-19疫苗的接種以及第3針疫苗的補(bǔ)種工作。

本研究結(jié)果顯示，確診患者臨床表現(xiàn)以咳嗽、咽痛、咽干等呼吸道癥狀為主，發(fā)熱比例較低，不同于既往國內(nèi)報道的廣州[7]和張家界[8]Delta變異株感染發(fā)熱發(fā)生率高、熱峰高和持續(xù)時間長的特點(diǎn)，也有別于既往報道的甘肅省[9]或蘭州[10]地區(qū)SARSCoV-2野生株感染的臨床特征。最常見的臨床癥狀為咳嗽，以干咳為主，這與SARS-CoV-2主要侵犯肺泡上皮細(xì)胞有關(guān)[11]。

本研究實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，部分患者早期白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或減低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、CRP升高，降鈣素原正常，血漿D-二聚體升高等，這些特點(diǎn)與《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版修訂版)》[2]中的描述一致。這是由于病毒主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞[12]，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少表明SARS-CoV-2可消耗免疫細(xì)胞，抑制人體的細(xì)胞免疫功能[13]，因此影響血常規(guī)指標(biāo)。同時，炎癥指標(biāo)以血清淀粉樣蛋白A升高為主。SARS-CoV-2病毒顆?？赏ㄟ^呼吸道黏膜擴(kuò)散，誘發(fā)肺部免疫細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量炎性因子，引發(fā)體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子如CRP、血清淀粉樣蛋白A、血漿D-二聚體升高[14]；同時引發(fā)心、肝、腎臟等多器官功能受損，出現(xiàn)肝酶、肌酐、肌酶等的異常升高。既往研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白膽固醇可逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，且具有多效保護(hù)作用，包括抗感染、抗炎癥、抗氧化和抗血栓形成等[15]。在重癥感染或急性疾病發(fā)作期間，高密度脂蛋白膽固醇水平降低非?？臁Ｓ醒芯堪l(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白膽固醇水平降低可作為SARSCoV-2感染預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[16]。本研究中，此次COVID-19確診患者高密度脂蛋白膽固醇水平升高，一定程度上證實(shí)了高密度脂蛋白膽固醇具有抗感染、抗炎癥等保護(hù)作用。

胸部影像學(xué)檢查仍以磨玻璃樣病變?yōu)橹饕卣?，病灶主要累及兩下肺，沿胸膜分布。對比SARS-CoV-2野生株感染的患者，Delta變異株感染導(dǎo)致近2/5的患者出現(xiàn)雙側(cè)3個以上肺葉受累，少數(shù)患者合并胸腔積液和實(shí)變。因此，動態(tài)復(fù)查胸部CT觀察病灶形態(tài)及范圍變化仍是評估病情的重要方法。

在治療方案的制定方面，所有患者均采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案，以清醒俯臥位通氣、中藥抗病毒藥物為基礎(chǔ)，配合抗凝、中和抗體及其他對癥支持治療。清醒俯臥位通氣[17]可改善氧合，盡早干預(yù)可降低發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)及插管的概率?；颊呙咳崭┡P位通氣時間不少于16 h，動態(tài)監(jiān)測血氧飽和度變化和胸部CT是COVID-19患者最重要的治療措施之一。最終，所有患者均治愈出院，實(shí)現(xiàn)了零插管、零ECMO、零死亡的目標(biāo)。

綜上所述，甘肅省此次SARS-CoV-2 Delta變異株感染引起的疫情中老年患者多，合并多種基礎(chǔ)疾病，且多為普通型，經(jīng)過積極診斷和中西醫(yī)結(jié)合治療后病情均趨于穩(wěn)定，并最終全部治愈出院。當(dāng)前，在疫情防控常態(tài)化的形勢下，接種COVID-19疫苗、佩戴口罩、勤洗手、保持1 m文明距離等仍是最有效的防控措施。低風(fēng)險區(qū)醫(yī)護(hù)人員仍需警惕散發(fā)病例的出現(xiàn)，了解Delta變異株感染的流行病學(xué)特點(diǎn)和臨床特征，早期識別、早期確診、早期隔離治療，將COVID-19傳播的風(fēng)險降至最低。本研究的不足之處在于樣本量較小，為回顧性研究，存在回憶偏倚，隨訪時間有限。后續(xù)力爭在條件允許的情況下開展前瞻性研究，關(guān)注COVID-19治愈患者的呼吸康復(fù)及對日常生活的影響。