0 引言

胃癌作為常見的惡性腫瘤,與飲食習(xí)慣、遺傳、地域等因素有關(guān),在我國南方胃癌患病人數(shù)高于北方,病死率也較高

.化療手段是治療晚期胃癌患者的最佳方式,由于化療藥物治療出現(xiàn)耐藥性及毒副作用影響了治療效果

,因此尋找新的治療方式迫在眉睫,而新型靶向治療已成為胃癌治療的主要手段之一.環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)是一種內(nèi)源性非編碼RNA分子,具有共價閉合結(jié)構(gòu),已成為近年的人類疾病和腫瘤研究的熱點

.研究結(jié)果表明

,在胃癌組織和細胞中circ_0044516表達水平增加,可能通過靶向調(diào)控miR-149促進胃癌細胞增殖和誘導(dǎo)凋亡.通過在線生物信息學(xué)軟件預(yù)測顯示,miR-516a-5p與circ_0044516相互結(jié)合,研究結(jié)果顯示,miR-516a-5p在非小細胞肺癌細胞中低表達,與患者年齡、病理分期、腫瘤大小有關(guān),可能通過靶向負調(diào)控HIST3H2A抑制非小細胞肺癌細胞增殖

,但是在胃癌細胞及對胃癌細胞的生物學(xué)行為暫不清楚.關(guān)于circ_0044516和miR-516a-5p靶向調(diào)控作用尚不明確,鑒于此,本研究主要觀察circ_0044516可能通過靶向調(diào)控miR-516a-5p對胃癌細胞增殖、遷移和凋亡的影響

1 材料和方法

1.1 材料 細胞和主要試劑.胃上皮細胞(GES-1)、胃癌細胞(SNU-16、HGC-27)購于中科院上海細胞中心;改良Eagle培養(yǎng)基(Dulbecco’s Minimum Essential,DMEM)培養(yǎng)基、胎牛血清購于美國Gibco公司;Lipofectamine

2000試劑盒購于美國Invitrogen公司;實驗中所用序列、引物購于上海吉瑪公司;TRIzol試劑盒、逆轉(zhuǎn)錄試劑盒、熒光定量試劑盒購于美國Thermo fisher公司;噻唑藍(methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide,MTT)試劑盒、凋亡試劑盒購于上海碧云天生物;Transwell小室購于上海澤邁生物技術(shù)有限公司;p21抗體、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)抗體、B細胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/lewkmia-2,Bcl-2)抗體、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)抗體、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)抗體購于美國Abcam公司;雙熒光素酶檢測試劑盒購于北京索萊寶科技有限公司.

1.2 方法

1.2.1 細胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染:將胃上皮細胞GES-1、胃癌細胞(SNU-16、HGC-27)培養(yǎng)在DMEM培養(yǎng)基內(nèi),且含有10%胎牛血清、青霉素、鏈霉素,培養(yǎng)條件為37 ℃、5% CO

.觀察細胞融合情況,融合度為90%時,加入0.25%胰蛋白酶消化傳代培養(yǎng)細胞.

取對數(shù)期HGC-27細胞,將細胞接種至96孔板中,細胞融合達到80%,按照Lipofectamine

2000試劑盒說明書將si-NC、si-circ_0044516、miR-NC、miR-516a-5p、pcDNA、pcDNA-circ_0044516轉(zhuǎn)染細胞中,記為si-NC組、si-circ_0044516組、miR-NC組、miR-516a-5p組、pcDNA組、pcDNA-circ_0044516組;共轉(zhuǎn)染sicirc_0044516和anti-miR-NC、si-circ_0044516+anti-miR-516a-5p至細胞內(nèi),記為si-circ_0044516+anti-miR-NC組、si-circ_0044516+anti-miR-516a-5p組.細胞轉(zhuǎn)染6h換細胞培養(yǎng)液,培養(yǎng)48 h后進行后續(xù)實驗.

1.2.5 Transwell實驗檢測細胞遷移:收集各組細胞HGC-27細胞(pcDNA組、pcDNA-circ_0044516組除外),加入不含血清培養(yǎng)基調(diào)整細胞濃度,濃度為2×10

個/mL.在Transwell小室上室中加入200 μL細胞懸液,下室加入500 μL含血清的培養(yǎng)基,繼續(xù)培養(yǎng)24 h,拿出小室擦掉沒有遷移的細胞,用4%多聚甲醛固定30 min,結(jié)晶紫染色20 min,在顯微鏡下觀察細胞,并拍照,即為遷移細胞數(shù).

2.4 Circ_0044516靶向調(diào)控miR-516a-5p的表達 圖6結(jié)果顯示,circ_0044516和miR-516a-5p存在互補的結(jié)合位點.表3結(jié)果顯示,與miR-NC組比較,miR-516a-5p組circ_0044516 WT熒光素酶活性顯著降低(

<0.05),circ_0044516 MUT熒光素酶活性不受影響.

(1) 從Von Mises應(yīng)力圖上可以看出，豎井的圍巖應(yīng)力是隨著開挖深度的增加而逐漸增大的，故初期支護應(yīng)緊隨開挖進度，并且每隔一段距離應(yīng)設(shè)置一個壁座，豎井上部20 m所處位置是V級圍巖，故壁座所隔距離應(yīng)相應(yīng)的減小。

借助互聯(lián)網(wǎng)建設(shè)的腦卒中智慧醫(yī)聯(lián)體平臺有效提升了區(qū)域神經(jīng)學(xué)科的發(fā)展，實現(xiàn)信息支撐資源下沉，貼合國家分級診療的醫(yī)改政策，有利于患者診療，形成科學(xué)有序的地區(qū)就醫(yī)格局。

1.2.4 流式細胞術(shù)實驗檢測細胞凋亡:收集各組細胞HGC-27細胞(pcDNA組、pcDNA-circ_0044516組除外),預(yù)冷磷酸緩沖鹽溶液(phosphate buffered saline,PBS)清洗細胞,使用結(jié)合緩沖液500 μL制備細胞懸液,然后先加入5 μL膜聯(lián)蛋白 V-FITC (Annexin V-FITC),再加入5 μL碘化丙啶(propidium iodide,PI),混勻后避光反應(yīng)15 min,上流式細胞儀檢測細胞凋亡情況.

1.2.2 qRT-PCR實驗檢測circ_0044516和miR-516a-5p表達水平:按照TRIzol法提取胃上皮細胞GES-1、胃癌細胞(SNU-16、HGC-27)、及各組HGC-27細胞中總RNA,檢測RNA濃度后,按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書將RNA合成cDNA,使用cDNA為模板進行PCR反應(yīng),反應(yīng)體系共20 μL,為10 μL SYBR Premix Ex Taq Ⅱ(2×),1 μL cDNA,上、下游引物各0.8 μL,ddH

O 7.4 μL.circ_0044516以GAPDH作為內(nèi)參,miR-516a-5p以U6作為內(nèi)參,采用2

法計算circ_0044516和miR-516a-5p表達水平.

綜上所述,沉默circ_0044516抑制胃癌細胞增殖和遷移,并誘導(dǎo)細胞凋亡,作用機制可能與調(diào)控miR-516a-5p有關(guān).當(dāng)然,本實驗也存在不足的地方,只注重研究體外細胞功能實驗,關(guān)于體內(nèi)實驗及可能相關(guān)信號通路等需要后一步繼續(xù)驗證,為胃癌治療提供新的分子靶向理論依據(jù).

本系統(tǒng)開發(fā)了基于Xbee的智能家居無線能耗監(jiān)控系統(tǒng)[10]，主要分能耗監(jiān)測和控制兩部分：以無線網(wǎng)絡(luò)通訊的方式實現(xiàn)各電器設(shè)備能耗參數(shù)的數(shù)據(jù)采集，實現(xiàn)網(wǎng)頁或微信端在線實時監(jiān)測能耗數(shù)據(jù)曲線；同時還通過互聯(lián)網(wǎng)、微信實現(xiàn)對電器設(shè)備的遠程控制，如控制照明設(shè)備、空氣凈化器、熱水器等.

CircRNA具有共價閉合結(jié)構(gòu),已成為近年的人類疾病和腫瘤研究的熱點,研究證明circRNA與胃癌發(fā)病有關(guān),可介導(dǎo)參與胃癌細胞增殖、遷移等過程.

使用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù),結(jié)果采用mean±SD表示,多組間比較使用單因素方差分析,兩組間比較使用獨立樣本

檢驗.

<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 胃癌細胞中circ_0044516和miR-516a-5p表達水平 與胃上皮細胞GES-1相比,胃癌細胞SNU-16、HGC-27中circ_0044516相對表達水平顯著增加(

<0.05),miR-516a-5p相對表達水平顯著降低(

<0.05).圖1.

劉志武說：“或許是兇手要向我們示威？向警方發(fā)起挑戰(zhàn)？從這個卍標(biāo)記來看也有點像兇手故意留下的標(biāo)記，許多案例都有這種情況。”

4) 科研和技術(shù)推廣薄弱。埃塞環(huán)境林業(yè)研究院有少量竹子栽培和加工利用研究人員，亞的斯大學(xué)建筑系有以研究原竹建筑的竹建筑組。目前埃塞尚無專門的竹林栽培和竹材加工研究機構(gòu)，各大學(xué)和學(xué)院也無竹林栽培和竹材加工專業(yè)。這些少量的研究人員從事竹林栽培和竹材加工技術(shù)研究和推廣，且大部分為兼職，遠遠不能滿足現(xiàn)代竹資源發(fā)展和加工利用的需要。

董氏還十分強調(diào)君子、小人之辯，這是他一貫的主張。嘉靖五年(1526)他主考會試時，就以之作為選拔舉子的標(biāo)準(zhǔn)。他在《會試錄后序》中說：

鄧小平作為這場偉大革命的主要領(lǐng)導(dǎo)人，是當(dāng)年改革開放一切重大決策的最后拍板者。他領(lǐng)導(dǎo)全黨開辟改革開放新道路，具有統(tǒng)領(lǐng)全局性決定作用的，是作出了這樣幾個重大決策：

2.3 過表達miR-516a-5p對HGC-27細胞增殖、遷移和凋亡的影響 與miR-NC組比較,miR-516a-5p組miR-516a-5p相對表達水平顯著增加(

<0.05),細胞活性、遷移細胞數(shù)降低(

<0.05),凋亡率顯著增加(

<0.05),p21、Bax蛋白表達增加(

<0.05),Bcl-2、MMP2蛋白表達降低(

<0.05).圖4、圖5、表2.

1.2.3 MTT實驗檢測細胞增殖:收集各組細胞HGC-27細胞(pcDNA組、pcDNA-circ_0044516組除外),將細胞制成密度為3×10

個/mL,接種96孔板中,培養(yǎng)48 h,每孔加入20 μL MTT,繼續(xù)培養(yǎng)4 h,加入150 μL DMSO試劑,低速震蕩至結(jié)晶溶解,使用酶標(biāo)儀檢測490 nm處細胞吸光度值(A),計算細胞活性(%).

2.5 Circ_0044516靶向負調(diào)控miR-516a-5p的表達 與pcDNA組相比,pcDNA-circ_0044516組中circ_0044516相對表達水平顯著增加(

<0.05),miR-516a-5p相對表達水平顯著降低(

<0.05).表4.

2.6 抑制miR-516a-5p對沉默circ_0044516處理HGC-27細胞增殖、遷移和凋亡的影響 與si-circ_0044516+antimiR-NC組比較,si-circ_0044516+anti-miR-516a-5p組miR-516a-5p相對表達水平顯著降低(

<0.05),細胞活性、遷移細胞數(shù)增加(

<0.05),凋亡率顯著降低(

<0.05),p21、Bax蛋白表達降低(

<0.05),Bcl-2、MMP2蛋白表達增加(

<0.05).圖7、圖8、表5.

3 討論

CircRNA在哺乳動物異常表達,于20世紀(jì)70年代首次被發(fā)現(xiàn),目前已受到國內(nèi)外研究學(xué)者的廣泛關(guān)注,還能夠競爭結(jié)合微小RNA(microRNA,miRNA)參與腫瘤細胞增殖、遷移、凋亡等生物學(xué)過程

.研究結(jié)果表明

,在胃癌組織中circ_001653表達增加,體外實驗顯示下調(diào)circ_001653抑制胃癌細胞增殖、遷移和侵襲,并誘導(dǎo)細胞凋亡,可能調(diào)控miR-377/NR6A1軸促進胃癌發(fā)展.circ_0044516是最近被發(fā)現(xiàn)一種circRNA,在肺癌組織和細胞中高表達,敲低circ_0044516可明顯抑制肺癌細胞增殖和阻滯細胞周期進展,促進細胞凋亡

.研究表明

,在前列腺癌組織外泌體中circ_0044516表達增加,下調(diào)其表達對前列腺癌細胞增殖、遷移、侵襲由抑制作用.在胃癌研究中發(fā)現(xiàn),circ_0044516表達增加,通過調(diào)控miR-149-5p促進HuR的表達,進而促進胃癌細胞增殖、遷移和侵襲

.本研究結(jié)果顯示,胃癌細胞中circ_0044516表達水平增加,明顯高于胃上皮細胞GES-1,沉默circ_0044516降低胃癌細胞存活率、遷移細胞數(shù),增加細胞凋亡率.p21是Clp家族成員,在癌組織中表達失調(diào),與細胞周期及增殖有關(guān)

.Bcl-2家族成員Bcl-2與Bax,二者之間相互拮抗共同促進細胞發(fā)生凋亡

.MMP2基因位于16q12.2區(qū)域,不僅能降解細胞外基質(zhì)蛋白,還可以促進細胞轉(zhuǎn)移

.上調(diào)p21、Bax蛋白表達,下調(diào)Bcl-2、MMP2蛋白表達,提示沉默circ_0044516抑制胃癌細胞增殖和遷移,并誘導(dǎo)細胞凋亡.

此外，教堂還要求教牧人員參加省、市黨委政府組織的宗教政策法規(guī)和宗教事務(wù)管理知識學(xué)習(xí)，和區(qū)民族宗教局組織的教職人員愛國愛教、宗教法律法規(guī)的學(xué)習(xí)培訓(xùn)班，以實現(xiàn)自我提高。

miRNA在正常組織和癌組織中差異表達,可以作為促癌基因或抑癌基因影響癌癥的發(fā)展,包括在內(nèi)的胃癌

,如下調(diào)miR-335、miR-124、miR-218等

,上調(diào)miR-216a、miR-552、miR-592等

.研究結(jié)果顯示

,miR-516a-5p在肝細胞癌、膀胱癌等低表達,上調(diào)miR-516a-5p表達能抑制癌細胞增殖、遷移和侵襲等過程.還有研究結(jié)果表明

,circ_MYC可能通過降低miR-516a-5p促進急性髓系白血病細胞增殖.但是miR-516a-5p對胃癌細胞的研究暫不明確,在本研究中發(fā)現(xiàn),miR-516a-5p在胃癌細胞中表達水平降低,過表達miR-516a-5p降低胃癌細胞存活率和遷移細胞數(shù),增加凋亡率,p21、Bax蛋白表達增加,Bcl-2、MMP2蛋白表達降低,提示過表達miR-516a-5p抑制胃癌細胞增殖和遷移,并誘導(dǎo)細胞凋亡.在線生物信息軟件和雙熒光素酶報告實驗顯示,miR-516a-5p是circ_0044516靶基因.過表達circ_0044516降低miR-516a-5p表達水平,提示circ_0044516靶向負調(diào)控miR-516a-5p的表達.進一步實驗結(jié)果顯示,抑制miR-516a-5p對沉默circ_0044516處理胃癌細胞增殖、遷移和凋亡的影響,提示circ_0044516可能通過負調(diào)控miR-516a-5p促進胃癌細胞發(fā)展.

2.2 沉默circ_0044516對HGC-27細胞增殖、遷移和凋亡的影響 與si-NC組比較,si-circ_0044516組circ_0044516相對表達水平顯著降低(

<0.05),細胞活性、遷移細胞數(shù)降低(

<0.05),凋亡率顯著升高(

<0.05),p21、Bax蛋白表達增加(

<0.05),Bcl-2、MMP2蛋白表達降低(

<0.05).圖2、圖3、表1.

4 結(jié)論

1.2.6 Western blot實驗檢測p21、Bax、Bcl-2、MMP2蛋白表達:將蛋白裂解液加各組細胞HGC-27細胞(pcDNA組、pcDNA-circ_0044516組除外),提取的細胞總蛋白使用BCA試劑盒檢測定量,加入上樣緩液,進行聚丙烯酰胺凝膠電泳(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)凝膠處理,轉(zhuǎn)膜,脫脂奶粉封閉2 h,加入一抗p21、Bax、Bcl-2、MMP2、GAPDH抗體,4 ℃過夜孵育,加入帶標(biāo)記的二抗室溫下孵育2 h,將電化學(xué)發(fā)光(electro-chemi-luminescence,ECL)滴入聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride,PVDF)膜上,顯影、曝光.使用Image J軟件分析蛋白條帶密度值,以GAPDH作為內(nèi)參.

1.2.7 雙熒光素酶報告實驗檢測c i r c_0044516和miR-516a-5p靶向關(guān)系:構(gòu)建miR-516a-5p結(jié)合位點的circ_0044516野生型、突變型載體序列(circ_0044516 WT、circ_0044516 MUT),取HGC-27細胞接種24孔中,將circ_0044516 WT、circ_0044516 MUT分別與miR-NC或miR-516a-5p共轉(zhuǎn)染細胞,48 h收集細胞,按照雙熒光素酶檢測試劑盒操作步驟,檢測熒光素酶活性.

在胃癌組織和細胞中circ_0044516高表達,通過靶向調(diào)控miRNA促進胃癌細胞生物學(xué)行為.在線生物信息學(xué)軟件預(yù)測顯示,miR-516a-5p與circ_0044516相互結(jié)合,而miR-516a-5p在非小細胞肺癌細胞中低表達,但是隨胃癌細胞生物學(xué)行為暫不清楚.本研究主要觀察circ_0044516可能通過靶向調(diào)控miR-516a-5p對胃癌細胞增殖、遷移和凋亡的影響.

在本次關(guān)于腦梗塞患者的治療研究中，實驗組的社區(qū)康復(fù)治療獲得了良好的治療效果，有效率高達94%，遠遠高于對照組的臨床治療的64%。由此可見，社區(qū)康復(fù)護理治療方法在腦梗塞患者的治療中獲得了良好的治療結(jié)果，病患的治療滿意度較高，有效的提升了病患的生活質(zhì)量和生活自理能力；與對照組相比，實驗組患者的各項評分具有較大的優(yōu)勢，組間差異明顯，由此可以得出結(jié)論，社區(qū)康復(fù)護理能有效提升腦梗塞患者的治療效果，恢復(fù)病患生活自理能力的概率較大，良好的維護了醫(yī)患之間的關(guān)系，使社區(qū)衛(wèi)生工作“六位一體”做好做實，使患者體會到社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心工作的重要性。

本研究主要觀察circ_0044516對胃癌細胞增殖、遷移和凋亡的影響,及其是否能通過調(diào)控miR-516a-5p影響胃癌細胞生物學(xué)行為,旨在為胃癌研究提供新的作用靶點.

qRT-PCR實驗檢測胃上皮細胞GES-1和胃癌細胞SNU-16、HGC-27中circ_0044516、miR-516a-5p表達水平.將HGC-27細胞分為si-NC組、si-circ_0044516組、miRNC組、miR-516a-5p組、si-circ_0044516+anti-miR-NC組、si-circ_0044516+anti-miR-516a-5p組.qRT-PCR實驗檢測circ_0044516和miR-516a-5p表達水平;噻唑藍(methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide,MTT)實驗檢測細胞增殖;流式細胞術(shù)實驗檢測細胞凋亡;Transwell實驗檢測細胞遷移;Western blot實驗檢測p21、Bax、Bcl-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)蛋白表達;雙熒光素酶報告實驗檢測circ_0044516和miR-516a-5p靶向關(guān)系.

認(rèn)知隱喻理論主要研究的是一般的、常規(guī)的概念模式，對于一些新創(chuàng)隱喻、新造詞語等內(nèi)涵更豐富的、非常規(guī)性隱喻則無法提供充分的理論支撐。美國語言學(xué)家Fauconnier與Turner提出了“多空間”模型，并在此基礎(chǔ)上創(chuàng)造出概念整合理論，探討了多空間模型和意義構(gòu)建的動態(tài)性，為分析復(fù)雜而新鮮的隱喻表達開創(chuàng)了一條更加深刻的道路。

胃癌細胞circ_0044516高表達,而miR-516a-5p低表達,沉默circ_0044516或過表達miR-516a-5p抑制胃癌細胞增殖和遷移,并誘導(dǎo)細胞凋亡,抑制miR-516a-5p對沉默circ_0044516處理胃癌細胞增殖、遷移和凋亡的影響.

胃癌細胞circ_0044516高表達,沉默circ_0044516抑制胃癌細胞增殖和遷移,并誘導(dǎo)細胞凋亡,作用機制可能與調(diào)控miR-516a-5p有關(guān).

本實驗也存在不足的地方,只注重研究體外細胞功能實驗,關(guān)于體內(nèi)實驗及可能相關(guān)信號通路等需要后一步繼續(xù)驗證.

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