0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因

.HCC通常由乙型肝炎(hepatitis B virus,HBV)感染和慢性肝病引起,導(dǎo)致關(guān)鍵驅(qū)動基因(如p53和CTNNB)的基因畸變

.雖然系統(tǒng)化治療顯著提高了肝癌患者的五年生存率,但探索肝癌的潛在分子機(jī)制對于幫助制定更有效的治療策略是非常必要的.

(stathmin 1)是一種屬于微管失穩(wěn)蛋白家族

的基因,被功能性腫瘤抑制蛋白p53

轉(zhuǎn)錄抑制.STMN1首次被鑒定為一種細(xì)胞磷酸化蛋白,并于1983年在白血病中過度表達(dá)

.STMN1在多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)上調(diào),如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和胃癌,其可以在實(shí)體腫瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞分化、增殖和遷移,并與不良的臨床預(yù)后相關(guān)

.然而,STMN1在肝細(xì)胞癌中的作用和機(jī)制仍不清楚.

本研究中,我們探索了

基因在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)情況.此外我們探索了STMN1表達(dá)與肝細(xì)胞癌預(yù)后和免疫浸潤的相關(guān)性,以期為肝細(xì)胞癌的診治提供理論依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 從癌癥基因圖譜(https://portal.gdc.cancer.gov,TCGA)數(shù)據(jù)庫下載肝細(xì)胞癌患者的臨床信息和高通量RNA測序數(shù)據(jù).共424份

基因表達(dá)譜樣本(374份HCC樣本和50份癌旁樣本).

使用R語言包將肝細(xì)胞癌的原始轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)(level 3,HTSeq-FPKM)轉(zhuǎn)換為TPM(transcripts per million reads)格式的數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析和生存分析.在后續(xù)分析中,根據(jù)Z-score標(biāo)準(zhǔn)化的中值(4.681),將肝細(xì)胞癌分為高STMN1表達(dá)組和低STMN1表達(dá)組分析

基因表達(dá)與患者臨床特征的關(guān)系.

高職院校的學(xué)生十分重視教師及同學(xué)的認(rèn)可，教師及同學(xué)認(rèn)可激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性。因而，學(xué)生在完成每個(gè)任務(wù)之后，教師均需積極鼓勵(lì)學(xué)生，使學(xué)生感受到教師的重視，激發(fā)其學(xué)習(xí)積極性。同時(shí)，教師還需及時(shí)對學(xué)生任務(wù)完成情況進(jìn)行評價(jià)，使學(xué)生認(rèn)識到自己的不足并加以改正。另外，教師還需采取多種評價(jià)方式對學(xué)生學(xué)習(xí)行為進(jìn)行評價(jià)(比如：采用學(xué)生評價(jià))，以達(dá)到提升教學(xué)效果的目的。

此外,還進(jìn)行了單因素Cox回歸分析,結(jié)果表明T分期、M分期、臨床分期、腫瘤狀態(tài)和STMN1高表達(dá)均為影響患者預(yù)后的因素(

<0.05).多因素Cox回歸分析顯示STMN1的高表達(dá)是肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR=1.808(1.288-2.234),

=0.014,表3].腫瘤狀態(tài)和STMN1表達(dá)用于構(gòu)建肝細(xì)胞癌的臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分(圖2D).同時(shí),使用校準(zhǔn)圖評估模型的預(yù)測精度(圖2E),結(jié)果表明,STMN1表達(dá)水平可以更好地預(yù)測患者的1年、3年和5年生存率.總之,所有這些結(jié)果表明STMN1表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后相關(guān).

1.3

基因富集分析 基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)

方法用于分析STMN1表達(dá)相關(guān)通路,數(shù)據(jù)集c2.cp.v7.2.symbols.gmt[Curated]用于通路的分析,用缺省加權(quán)富集法進(jìn)行富集分析,隨機(jī)組合1000次.具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的GSEA分析的閾值設(shè)置為校正后的

<0.05和FDR<0.25.使用校正的

值和歸一化的富集分?jǐn)?shù)(NES)表征富集分析的結(jié)果.ggplot2包用于GSEA富集分析和可視化.

1.4 免疫浸潤分析 24種不同免疫細(xì)胞類型的標(biāo)記來自Bindea的研究

.使用ssGSEA方法分析了腫瘤中24種免疫細(xì)胞類型的浸潤.采用Spearman相關(guān)法分析

與上述24種免疫細(xì)胞的相關(guān)程度,以及STMN1高低表達(dá)組間免疫細(xì)胞浸潤的分析.GSVA

包用于可視化分析.

所有統(tǒng)計(jì)分析均在R(v3.6.2)軟件中進(jìn)行.Mann-Whitney

檢驗(yàn)用于分析肝細(xì)胞癌組織和正常組織的表達(dá)差異,而配對樣本

檢驗(yàn)用于配對樣本分析.受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線用于分析STMN1表達(dá)是否可以作為診斷標(biāo)志物.卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)用于分析STMN1表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系.Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析用于評估STMN1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值.由于TCGA數(shù)據(jù)庫中的臨床信息不完整,并非每個(gè)樣本都記錄了年齡、TNM分期、治療結(jié)果等臨床基線信息,因此不可能對每個(gè)臨床類別進(jìn)行完整分析.因此,在結(jié)果部分的表格中,樣本總數(shù)與不同臨床類別的樣本數(shù)之間存在差異.以

<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 STMN1表達(dá)與臨床特征的關(guān)系 對肝細(xì)胞癌和正常組織中的

表達(dá)進(jìn)行了分析,揭示了STMN1在腫瘤組織中高表達(dá)(

<0.001,圖1A).同時(shí),分析STMN1在肝細(xì)胞癌組織和配對相鄰非腫瘤組織中的表達(dá),結(jié)果也表明STMN1在腫瘤組織中高表達(dá)(

<0.001,圖1B).此外,采用ROC曲線分析STMN1的診斷價(jià)值,ROC曲線下面積(area under ROC curve,AUC)為0.971,結(jié)果表明同甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)相比STMN1的預(yù)測能力有較高準(zhǔn)確性,可能是一種潛在的診斷生物標(biāo)志物(圖1C).

此外,采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)分析STMN1表達(dá)與臨床特征之間的關(guān)系.

基因低表達(dá)組和高表達(dá)組在總體生存率(

=0.013)、T分期(

=0.002)、TNM分期(

=0.008)、年齡(

=0.006)和腫瘤分級(

<0.001)方面比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1).此外,STMN1表達(dá)的單變量Logistic回歸也表明STMN1與臨床特征之間存在密切關(guān)系,包括T分期[OR=2.219(1.469-3.372),

<0.001],TNM分期[OR=1.998(1.309-3.067),

=0.001)],年齡[OR=0.551 (0.365-0.830),

=0.005]以及腫瘤分級[OR=2.842 (1.837-4.443),

<0.001] (表2).在與N分期、M分期的關(guān)系中未發(fā)現(xiàn)顯著差異[OR=0.308 (0.015-2.442),

=0.311]、[OR=0.971(0.115-8.185),

=0.976].

肝癌是全球第六大常見癌癥,也是第四大癌癥死亡原因

.慢性肝病和肝硬化是肝癌最重要的危險(xiǎn)因素,其中病毒性肝炎和過量飲酒是世界范圍內(nèi)的主要危險(xiǎn)因素.糖尿病和肥胖癥等慢性疾病會增加患肝癌的風(fēng)險(xiǎn).研究還發(fā)現(xiàn)

,由于睪酮水平較高,男性的發(fā)病率高于女性.肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的80%以上

,是最常見的肝癌之一,發(fā)病率和死亡率都很高.大多數(shù)肝癌患者的預(yù)后較差,雖然肝硬化患者的監(jiān)測可用于早期肝腫瘤的診斷,但大多數(shù)肝癌患者在診斷時(shí)已為晚期

,這使得肝癌的治療充滿挑戰(zhàn).目前,只有原位肝移植或手術(shù)切除才能治愈

,但治療效果也取決于腫瘤的大小和位置以及肝臟的狀態(tài).盡管化療和放療可以延長患者的總體生存期,但由于腫瘤復(fù)發(fā)和癌細(xì)胞的耐藥性,結(jié)果仍然不令人滿意

.因此,發(fā)現(xiàn)肝癌組織中異常表達(dá)的蛋白并確定其作用機(jī)制,將為肝癌的診療提供新的作用靶點(diǎn).

1.2 方法

基因表達(dá)與患者臨床特征及預(yù)后關(guān)系的分析.我們使用R軟件,利用pROC包[1.17.0.1版本](用于分析)和ggplot2包[3.3.3版本](用于可視化)分析了來自TCGA肝細(xì)胞癌項(xiàng)目中RNAseq數(shù)據(jù),以明確STMN1在預(yù)測肝細(xì)胞癌能力的準(zhǔn)確性;使用Kaplan-Meier法分析高表達(dá)組和低表達(dá)組患者總體生存率、無進(jìn)展生存率和無病生存率的差異,利用survminer包[0.4.9版本]和survival包[3.2-10版本]用于可視化及生存資料的統(tǒng)計(jì)分析.用單因素和多因素Cox回歸分析研究STMN1在肝細(xì)胞癌中的預(yù)后價(jià)值,利用survival包[3.2-10版本]用于生存資料的統(tǒng)計(jì)分析.

2.3 STMN1表達(dá)的GSEA分析 GSEA富集分析用于確定STMN1低表達(dá)和高表達(dá)之間的功能和生物學(xué)途徑.根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化富集分?jǐn)?shù)(NESs),選擇在

基因表達(dá)方面最顯著的富集信號通路(圖3和表4).GSEA分析結(jié)果表明,

基因在肝細(xì)胞癌中主要參與細(xì)胞周期、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂、T細(xì)胞受體信號通路、自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性及剪接體等.

2.4 STMN1表達(dá)與免疫浸潤的關(guān)系 接下來,在肝細(xì)胞癌中評估

表達(dá)與24種不同免疫細(xì)胞類型之間的關(guān)系.STMN1表達(dá)與輔助T細(xì)胞2、濾泡輔助T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞密切正相關(guān),與中性粒細(xì)胞、輔助T細(xì)胞17、樹突狀細(xì)胞等密切負(fù)相關(guān)(圖4A).進(jìn)一步的研究表明,STMN1高低表達(dá)組間的免疫細(xì)胞包括TFH細(xì)胞、Th2細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK CD56

細(xì)胞、pDC細(xì)胞、DC細(xì)胞等存在顯著差異(圖4B-D).

3 討論

2.2 STMN1在肝細(xì)胞癌中表達(dá)的預(yù)后價(jià)值 STMN1表達(dá)與總生存率(overall survival,OS)、無進(jìn)展生存率(progress free survival,PFS)和疾病特異性生存率(disease specific survival,DSS)預(yù)后結(jié)果的關(guān)系如圖2A-C所示:

基因高表達(dá)組的總生存率、無進(jìn)展生存率以及疾病特異性生存率均低于低表達(dá)組,統(tǒng)計(jì)值分別為[危險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)=1.89(1.33-2.69),

<0.001,圖2A]、[HR=1.88(1.40-2.52),

<0.001,圖2B]和[HR=1.96(1.25-3.07),

=0.004,圖2C].

在本研究中,筆者利用TCGA數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)在肝癌患者的癌癥組織中STMN1 mRNA表達(dá)量高于正常組織.單因素Logistic回歸分析顯示STMN1高表達(dá)與腫瘤T分期、TNM分期、年齡以及腫瘤分級相關(guān).以上結(jié)果說明STMN1高表達(dá)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān).其次,采用ROC曲線分析STMN1的診斷價(jià)值,表明其對肝癌的預(yù)測能力具有較高準(zhǔn)確性.Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果表明,STMN1高表達(dá)導(dǎo)致肝癌患者生存率下降,Cox回歸分析顯示STMN1表達(dá)量是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,即STMN1高表達(dá)導(dǎo)致了肝癌患者的不良預(yù)后.GSEA分析結(jié)果表明,

基因在肝細(xì)胞癌中主要參與細(xì)胞周期、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂、T細(xì)胞受體信號通路、自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性及剪接體等信號通路.

互聯(lián)網(wǎng)+技術(shù)的優(yōu)勢在于低投入、速度快、覆蓋面廣，并能將思維與閱讀方式進(jìn)行有效融合，使閱讀推廣的模式不斷增加。互聯(lián)網(wǎng)+模式的應(yīng)用能將閱讀推廣形式和閱讀推廣規(guī)模進(jìn)行全面轉(zhuǎn)變，從而更好的掌握目標(biāo)群體的閱讀需求變化。

步驟1 建立模糊判斷矩陣R=(rij)n×n,rij表示本層次中第i個(gè)元素與第j個(gè)元素之間模糊關(guān)系的相關(guān)度(即相對重要程度)。為了能夠定量地描述任意兩個(gè)路由度量之間的相對重要程度,本文采用表2所示的0.1～0.9標(biāo)度法[8]。

綜上所述，結(jié)合時(shí)代的發(fā)展和經(jīng)濟(jì)體系的改革來看，對于人才的需求和整體培養(yǎng)模式相比，過去已經(jīng)出現(xiàn)很多不同。因此，對于商學(xué)院而言，在人才培養(yǎng)路徑構(gòu)建方面，必須要不斷的創(chuàng)新，提升資源利用的有效性，確立特色人才培養(yǎng)目標(biāo)，革新相關(guān)理念，在完善人才培養(yǎng)路徑和理念指引下，培養(yǎng)出專業(yè)化、現(xiàn)代化全球化適應(yīng)市場發(fā)展，滿足經(jīng)濟(jì)體系要求的畢業(yè)生，為社會發(fā)展貢獻(xiàn)更多人才。政府、社會和其他相關(guān)機(jī)構(gòu)也應(yīng)當(dāng)為商學(xué)院的發(fā)展提供一定的幫助，在政策條件、資金支持和社會鼓勵(lì)等多元措施的幫助下，促進(jìn)商學(xué)院發(fā)展，提升整體的教學(xué)效率和質(zhì)量。

STMN1最初被鑒定為一種對細(xì)胞信號(如生長因子

)作出磷酸化反應(yīng)的細(xì)胞質(zhì)蛋白.STMN1也是微管動力學(xué)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器,通過結(jié)合微管蛋白二聚體

使微管降解.STMN1參與多種疾病,在細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用.作為癌細(xì)胞生物學(xué)中的一個(gè)癌基因,STMN1在包括細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞周期在內(nèi)的各種癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用.據(jù)報(bào)道,胰腺癌中的STMN1水平高于相應(yīng)的正常組織

.在前列腺癌中STMN1的敲除導(dǎo)致細(xì)胞增殖和侵襲、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的減少

.在前列腺癌中,將轉(zhuǎn)染了抗STMN1腺病毒的癌細(xì)胞暴露于紫杉醇中可誘導(dǎo)完全抑制增殖和克隆形成,并顯著增加凋亡

.在胃癌中,STMN1的表達(dá)與癌癥的可治愈性、復(fù)發(fā)和對輔助治療的耐藥性有關(guān),

基因的敲除抑制了胃癌細(xì)胞的增殖,并使細(xì)胞對紫杉醇敏感

.

4 結(jié)論

工草隸，善丹青。七八歲時(shí)學(xué)書，羲之密從后掣其筆，不得，嘆曰：“此兒后當(dāng)復(fù)有大名?！眹L書壁為方丈大字，羲之甚以為能，觀者數(shù)百人?；笢貒L使書扇，筆誤落，因畫作烏駁犢牛，甚妙。[9](《王獻(xiàn)之傳》，P2105)

此外,在肝細(xì)胞癌中我們分析了STMN1表達(dá)與24種不同免疫細(xì)胞類型之間的關(guān)系,顯示STMN1表達(dá)與輔助T細(xì)胞2、濾泡輔助T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞密切正相關(guān),與中性粒細(xì)胞、輔助T細(xì)胞17、樹突狀細(xì)胞等密切負(fù)相關(guān),但STMN1與腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的直接關(guān)系仍需要組織樣本及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究.

政策的再次收緊讓物流企業(yè)不得不重新思量，經(jīng)濟(jì)的多重化使物流再次陷入不確定，在變與不變之間，再次處于歷史交口的中國物流業(yè)，尤為重要的是總結(jié)多年開放的經(jīng)驗(yàn)，不忘初心，繼往開來。建設(shè)物流強(qiáng)國是新時(shí)代賦予新物流的新使命，近期需要重點(diǎn)突出務(wù)實(shí)推進(jìn)。

綜上所述,STMN1在肝細(xì)胞癌中表達(dá)異常升高,與患者的惡性進(jìn)展特征相關(guān),有望成為肝細(xì)胞癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素和潛在分子治療靶點(diǎn).但本研究結(jié)果為基于數(shù)據(jù)庫挖掘分析,具有一定的局限性,關(guān)于

基因是如何調(diào)控并促進(jìn)肝癌的發(fā)生、發(fā)展及其與各相關(guān)信號通路之間的關(guān)系仍不甚明確,尚需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討.

肝細(xì)胞癌是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因,其通常由乙型肝炎感染和慢性肝病引起,導(dǎo)致關(guān)鍵驅(qū)動基因的基因畸變.雖然系統(tǒng)化治療顯著提高了肝癌患者的五年生存率,但防控形勢依舊嚴(yán)峻.因此,尋找新的肝癌標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn),研究其在肝癌發(fā)病過程中的分子機(jī)制對于肝癌防控具有重要意義.

2.1 兩組陰道分泌物炎性因子比較 觀察組陰道分泌物炎性因子均高于對照組，且觀察組中不同分類與病程者的陰道分泌物炎性因子比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

通過生物信息學(xué)探索STMN1在肝細(xì)胞癌中的潛在臨床意義.

經(jīng)過多年不懈的努力，我國政府部門預(yù)算改革已經(jīng)取得長足進(jìn)步，這個(gè)成果的進(jìn)一步鞏固、發(fā)展，需要通過提高預(yù)算績效管理水平來完善。作為強(qiáng)大的科學(xué)有效的現(xiàn)代管理手段，預(yù)算績效管理的作用并沒有得到充分發(fā)揮，作用尚有待加強(qiáng)。主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

探究S T M N1是否與肝細(xì)胞癌免疫浸潤有關(guān),探索STMN1是否影響肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后.

式中: xi表示峰的中心位置;ωi表示半峰寬;Ai表示峰的面積;y0表示調(diào)整基線的位置。則含噪的微流控芯片信號模型可表示為:

通過生物信息學(xué)分析STMN1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)情況.探索STMN1對肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響.分析STMN1表達(dá)與肝細(xì)胞癌免疫浸潤的相關(guān)性.

基因在肝細(xì)胞癌中呈高表達(dá).STMN1高表達(dá)的肝癌患者預(yù)后差.STMN1表達(dá)與肝細(xì)胞癌的免疫細(xì)胞浸潤相關(guān).

基因在肝癌患者呈高表達(dá)且與免疫浸潤有關(guān).

基因可能為潛在的肝癌免疫治療和預(yù)后標(biāo)志物.

1 Villanueva A.Hepatocellular Carcinoma.

2019;380:1450-1462 [PMID:30970190 DOI:10.1056/NEJMra1713263]

2 Craig AJ,von Felden J,Garcia-Lezana T,Sarcognato S,Villanueva A.Tumour evolution in hepatocellular carcinoma.

2020;17:139-152 [PMID:31792430 DOI:10.1038/s41575-019-0229-4]

3 Holmfeldt P,Sellin ME,Gullberg M.Predominant regulators of tubulin monomer-polymer partitioning and their implication for cell polarization.

2009;66:3263-3276 [PMID:19585080 DOI:10.1007/s00018-009-0084-5]

4 Sellin ME,Holmfeldt P,Stenmark S,Gullberg M.Global regulation of the interphase microtubule system by abundantly expressed Op18/stathmin.

2008;19:2897-2906 [PMID:18434595 DOI:10.1091/mbc.e08-01-0058]

5 Mistry SJ,Atweh GF.Role of stathmin in the regulation of the mitotic spindle:potential applications in cancer therapy.

2002;69:299-304 [PMID:12415323]

6 Rubin CI,Atweh GF.The role of stathmin in the regulation of the cell cycle.

2004;93:242-250 [PMID:15368352 DOI:10.1002/jcb.20187]

7 Sobel A,Tashjian AH Jr.Distinct patterns of cytoplasmic protein phosphorylation related to regulation of synthesis and release of prolactin by GH cells.

1983;258:10312-10324 [PMID:6411711]

8 Hsieh SY,Huang SF,Yu MC,Yeh TS,Chen TC,Lin YJ,Chang CJ,Sung CM,Lee YL,Hsu CY.Stathmin1 overexpression associated with polyploidy,tumor-cell invasion,early recurrence,and poor prognosis in human hepatoma.

2010;49:476-487 [PMID:20232364 DOI:10.1002/mc.20627]

9 Zheng P,Liu YX,Chen L,Liu XH,Xiao ZQ,Zhao L,Li GQ,Zhou J,Ding YQ,Li JM.Stathmin,a new target of PRL-3 identified by proteomic methods,plays a key role in progression and metastasis of colorectal cancer.

2010;9:4897-4905 [PMID:20806969 DOI:10.1021/pr100712t]

10 Subramanian A,Tamayo P,Mootha VK,Mukherjee S,Ebert BL,Gillette MA,Paulovich A,Pomeroy SL,Golub TR,Lander ES,Mesirov JP.Gene set enrichment analysis:a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles.

2005;102:15545-15550 [PMID:16199517 DOI:10.1073/pnas.0506580102]

11 Bindea G,Mlecnik B,Tosolini M,Kirilovsky A,Waldner M,Obenauf AC,Angell H,Fredriksen T,Lafontaine L,Berger A,Bruneval P,Fridman WH,Becker C,Pagès F,Speicher MR,Trajanoski Z,Galon J.Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer.

2013;39:782-795 [PMID:24138885 DOI:10.1016/j.immuni.2013.10.003]

12 H?nzelmann S,Castelo R,Guinney J.GSVA:gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data.

2013;14:7 [PMID:23323831 DOI:10.1186/1471-2105-14-7]

13 Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,Siegel RL,Torre LA,Jemal A.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.

2018;68:394-424 [PMID:30207593 DOI:10.3322/caac.21492]

14 Balogh J,Victor D 3rd,Asham EH,Burroughs SG,Boktour M,Saharia A,Li X,Ghobrial RM,Monsour HP Jr.Hepatocellular carcinoma:a review.

2016;3:41-53 [PMID:27785449 DOI:10.2147/JHC.S61146]

15 Yang JD,Hainaut P,Gores GJ,Amadou A,Plymoth A,Roberts LR.A global view of hepatocellular carcinoma:trends,risk,prevention and management.

2019;16:589-604 [PMID:31439937 DOI:10.1038/s41575-019-0186-y]

16 In der Stroth L,Tharehalli U,Günes C,Lechel A.Telomeres and Telomerase in the Development of Liver Cancer.

2020;12 [PMID:32722302 DOI:10.3390/cancers12082048]

17 Allemann P,Demartines N,Bouzourene H,Tempia A,Halkic N.Long-term outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma larger than 10 cm.

2013;37:452-458 [PMID:23188527 DOI:10.1007/s00268-012-1840-5]

18 Cassimeris L.The oncoprotein 18/stathmin family of microtubule destabilizers.

2002;14:18-24 [PMID:11792540 DOI:10.1016/s0955-0674(01)00289-7]

19 Ringhoff DN,Cassimeris L.Gene expression profiles in mouse embryo fibroblasts lacking stathmin,a microtubule regulatory protein,reveal changes in the expression of genes contributing to cell motility.

2009;10:343 [PMID:19643027 DOI:10.1186/1471-2164-10-343]

20 Steinmetz MO.Structure and thermodynamics of the tubulinstathmin interaction.

2007;158:137-147 [PMID:17029844 DOI:10.1016/j.jsb.2006.07.018]

21 Yip YY,Yeap YY,Bogoyevitch MA,Ng DC.cAMP-dependent protein kinase and c-Jun N-terminal kinase mediate stathmin phosphorylation for the maintenance of interphase microtubules during osmotic stress.

2014;289:2157-2169 [PMID:24302736 DOI:10.1074/jbc.M113.470682]

22 Suzuki K,Watanabe A,Araki K,Yokobori T,Harimoto N,Gantumur D,Hagiwara K,Yamanaka T,Ishii N,Tsukagoshi M,Igarashi T,Kubo N,Gombodorj N,Nishiyama M,Hosouchi Y,Kuwano H,Shirabe K.High STMN1 Expression Is Associated with Tumor Differentiation and Metastasis in Clinical Patients with Pancreatic Cancer.

2018;38:939-944 [PMID:29374725 DOI:10.21873/anticanres.12307]

23 Li J,Hu G,Kong F,Wu K,Song K,He J,Sun W.Elevated STMN1 Expression Correlates with Poor Prognosis in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.

2015;21:1013-1020 [PMID:25791566 DOI:10.1007/s12253-015-9930-y]

24 Chakravarthi BVSK,Chandrashekar DS,Agarwal S,Balasubramanya SAH,Pathi SS,Goswami MT,Jing X,Wang R,Mehra R,Asangani IA,Chinnaiyan AM,Manne U,Sonpavde G,Netto GJ,Gordetsky J,Varambally S.miR-34a Regulates Expression of the Stathmin-1 Oncoprotein and Prostate Cancer Progression.

2018;16:1125-1137 [PMID:29025958 DOI:10.1158/1541-7786.MCR-17-0230]

25 Mistry SJ,Atweh GF.Therapeutic interactions between stathmin inhibition and chemotherapeutic agents in prostate cancer.

2006;5:3248-3257 [PMID:17172428 DOI:10.1158/1535-7163.MCT-06-0227]

26 Bai T,Yokobori T,Altan B,Ide M,Mochiki E,Yanai M,Kimura A,Kogure N,Yanoma T,Suzuki M,Bao P,Kaira K,Asao T,Katayama A,Handa T,Gombodorj N,Nishiyama M,Oyama T,Ogata K,Kuwano H.High STMN1 level is associated with chemo-resistance and poor prognosis in gastric cancer patients.

2017;116:1177-1185 [PMID:28334732 DOI:10.1038/bjc.2017.76]