張曉艷 李作安 沈 陽 陳 平 李劍萍▲

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城第一醫(yī)院 鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇鹽城 224003；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城第一醫(yī)院 鹽城市第一人民醫(yī)院肝膽外科，江蘇鹽城 224003

肝細(xì)胞癌起病隱匿，且易于侵犯肝臟的重要脈管系統(tǒng)，多數(shù)患者就診時已屬晚期，失去了根治性切除機(jī)會，生存預(yù)后不佳。 肝癌患者初診時無法手術(shù)切除的原因主要包括：肝功能失代償；肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷過大手術(shù)難以達(dá)到R0 切除，或存在肝外轉(zhuǎn)移；殘肝體積不足；合并脈管癌栓。 而脈管癌栓是導(dǎo)致預(yù)后不佳的主要原因， 據(jù)報道，44.0%～62.2%的肝細(xì)胞癌伴有大血管侵犯導(dǎo)致門靜脈癌栓、肝靜脈癌栓或侵犯膽管形成膽管癌栓，膽管癌栓發(fā)生率為0.5%～2.5%[1]。對此類不能切除的脈管癌栓患者，通過轉(zhuǎn)化治療可使部分患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會，從而改善生存預(yù)后?；诖?，本研究回顧性分析真實世界中5 例不可切除晚期肝癌患者降期轉(zhuǎn)化成功后實施手術(shù)的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鹽城市第一人民醫(yī)院2019年2月至2020年10月收治的5 例晚期肝癌患者的臨床資料。 其中男3例，女2 例；年齡25～63 歲，中位年齡49.6 歲；體重指數(shù)21.36～27.55 kg/m2，中位數(shù)23.77 kg/m2；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG PS）評分：0 分者1例，1 分者3 例，2 分者1 例；Child-Pugh 分級：A 級者3例，B 級者2 例。 術(shù)前影像學(xué)（CTA、MRA、超聲造影）評估：腫瘤位于右肝4 例，左肝1 例；腫瘤伴有門靜脈癌栓3 例，肝靜脈癌栓1 例，膽管癌栓1 例；病原學(xué)檢測：乙肝4 例，丙肝1 例。所有患者術(shù)后常規(guī)病理檢查均為肝細(xì)胞肝癌。 本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者及家屬均簽署知情同意書，并通過鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲；②經(jīng)病理或影像學(xué)診斷為肝細(xì)胞癌；③Child-Pugh A/B 級；④ECOG PS評分0～2 分；⑤均符合中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa～Ⅲb 期[2]；⑥至少一個可測量病灶（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)），且無肝外轉(zhuǎn)移；⑦既往未接受免疫或靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②肝細(xì)胞癌合并肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③術(shù)后病理學(xué)檢查非R0 切除；④既往有肝癌病史者；⑥心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全，不能耐受手術(shù)者。

1.3 方法

由于是真實世界觀察，因此本研究組患者均接受不同種類的聯(lián)合治療，主要聯(lián)合方法有以下幾種。

1.3.1 全身治療 本研究患者接受免疫檢查點抑制劑[程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、PDL1]聯(lián)合分子靶向藥物[（多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、抗血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）]治療。

PD-1 抑制劑包括帕博利珠單抗[Keytruda（Key），美國默沙東公司，生產(chǎn)批號：T026661，規(guī)格：100 mg/瓶]200 mg，靜脈滴注，每3 周1 次；信迪利單抗[Sintilimab（Sinti），蘇州信達(dá)生物有限公司，生產(chǎn)批號：DP2004002，規(guī)格：100 mg/瓶]200 mg，靜脈滴注，每3 周1 次。

PD-L1 抑制劑是阿替利珠單抗[Atezolizumab（Atezoli），瑞士羅氏公司，生產(chǎn)批號：H0211B01，規(guī)格：1200 mg/瓶]1200 mg，靜脈滴注，每3 周1 次。

多靶點TKI 是侖伐替尼[Lenvatinib（Lenva），日本衛(wèi)材公司，進(jìn)口藥品注冊證號：H20180052，規(guī)格：4 mg×30 粒/盒]，體重≥60 kg：12 mg/d，體重＜60 kg：8 mg/d，1 次/d，連續(xù)服用。

抗VEGFR 包括阿帕替尼[Apatinib（Apati），江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：201114KF，規(guī)格：0.25 g×30 片/盒]0.25 g/d，1 次/d， 連續(xù)服用； 貝伐珠單抗[Be vacizumab（Beva），瑞士羅氏公司，生產(chǎn)批號：H0247B01，規(guī)格：100 mg/瓶]15 mg/kg，靜脈滴注，每3 周1 次。

抗病毒治療：本研究乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）患者應(yīng)用恩替卡韋分散片[Entecavir（ETV），江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：H20100019， 規(guī)格：0.5 mg×28 片/盒]0.5 mg 口服，1 次/d； 或富馬酸丙酚替諾福韋酯片[Tenofovir（TDF），加拿大Patheon 公司，生產(chǎn)批號：126994，規(guī)格：25 mg×30 粒/盒]25 mg 口服，1 次/d； 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）患者應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋片（Epclusa丙通沙，美國Gilead Sciences 公司，生產(chǎn)批號：20SXG032D， 規(guī)格：400 mg/100 mg×28 片/盒）400 mg/100 mg 口服，1 次/d，連服12 周。

1.3.2 局部治療 為了提高肝癌的可切除性、增加剩余肝臟體積、提高降期轉(zhuǎn)化成功效率，可聯(lián)合如下方法。①經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）；②經(jīng)門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）；③外放射治療；④經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）。

1.3.3 手術(shù)治療 本研究組患者應(yīng)以肝功能基礎(chǔ)為前提，根據(jù)肝段解剖學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)、影像學(xué)檢查結(jié)果行解剖性肝切除或保留肝實質(zhì)肝切除術(shù)，出、入肝血流阻斷應(yīng)視腫瘤影像學(xué)評估結(jié)果及脈管癌栓類型合理選擇，最大程度去除肝癌原發(fā)病灶及脈管癌栓。 上述治療方法聯(lián)合，每2～3 個周期評估一次，一旦患者達(dá)到降期轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行手術(shù)及術(shù)后輔助治療。降期轉(zhuǎn)化成功標(biāo)準(zhǔn)：①Child-Pugh 評分≤7 分；②ECOG PS 評分≤1 分；③無肝外病變；④可測量腫瘤病灶縮小、壞死或脈管癌栓明顯退縮或失活（門靜脈癌栓：Ⅲ型轉(zhuǎn)化為Ⅱ型；膽管癌栓：Ⅱb 型轉(zhuǎn)化為Ⅱa 型）；⑤保留肝臟大血管、主膽管結(jié)構(gòu)完整且剩余肝臟體積充足。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前指標(biāo)：腫瘤分期、全身治療周期、局部治療方式、 全身治療不良反應(yīng)情況及腫瘤指標(biāo)變化情況；術(shù)中指標(biāo)：手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血量等情況；術(shù)后指標(biāo)：術(shù)后住院時間、隨訪時間、術(shù)后并發(fā)癥、常規(guī)病理、術(shù)后輔助治療情況、無瘤生存情況等。

不良反應(yīng)分級采用美國國家癌癥研究所指定的常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0 版進(jìn)行評估[3]。

隨訪采用門診復(fù)查和微信隨訪， 復(fù)查甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血常規(guī)、肝功能、病毒載量、增強(qiáng)CT 或MRI 掃描。 術(shù)前系統(tǒng)治療期間，每2～3 個周期評估一次，了解腫瘤病灶變化情況及免疫、靶向治療耐受情況。術(shù)后1年內(nèi)每3～4 周隨訪1 次，了解患者術(shù)后輔助治療及生存情況。 隨訪時間截至2021年2月。

2 結(jié)果

本研究患者術(shù)前全身治療3～9 周期，治療相關(guān)不良事件可控，患者耐受性較好，無治療相關(guān)死亡。不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)1 例、高血壓1 例、蛋白尿1 例、甲減4 例、免疫性肝炎1 例。 聯(lián)合治療前后甲AFP 指標(biāo)降低。 手術(shù)方式為左半肝切除術(shù)1 例、右半肝切除術(shù)4 例，均為腫瘤和癌栓完整切除，相應(yīng)脈管重建。

手術(shù)均順利進(jìn)行，術(shù)后給予常規(guī)抗感染、護(hù)肝、營養(yǎng)等對癥支持治療。手術(shù)歷時中位時間261 min（200～320 min），術(shù)中出血量中位數(shù)540 ml（200～800 ml），術(shù)中成分輸血中位數(shù)304 ml（0～580 ml）。常規(guī)病理顯示不同比例的殘存癌組織。

隨訪中位時間22.2 周（12～31 周），有胸、腹腔積液者2 例，單純腹腔積液者2 例，肺部感染者1 例，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥；5 例患者均能正常工作、生活，且無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，無圍手術(shù)期死亡?；颊咝g(shù)前、術(shù)后情況見表1～2。

表1 5 例晚期肝細(xì)胞癌患者的術(shù)前情況

3 討論

根據(jù)GLOBOSCAN 2018年公布的新數(shù)據(jù)，全球肝癌的每年新發(fā)病例84.1 萬，位居惡性腫瘤第6 位，死亡78.2 萬， 居于惡性腫瘤第2 位。 我國肝癌尤為高發(fā)， 其發(fā)病率和病死率分別占全球的55.4%和53.9%，相關(guān)病死率僅次于肺癌，位居第2 位[4-5]。 以外科手術(shù)為主的綜合治療是肝癌治療最為有效的手段，但多數(shù)肝癌確診時已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，預(yù)后不佳。 早期研究顯示肝癌伴門靜脈癌栓患者中位生存期僅2.7 個月，肝癌合并膽管癌栓患者自然病程僅為1～3 個月[1]。 因此，此類患者急需新的治療方案，以提高其生存時間。

近年來隨著以免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1）為代表的免疫治療和以抗血管生成（多靶點TKI、VEGFR）為主的靶向治療的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，改變了肝癌系統(tǒng)治療新格局，讓不可切除晚期肝癌患者有了生的希望[6]。研究顯示[7]，PD-1 聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌的客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達(dá)50%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）達(dá)到5.8 個月。 Qin 等[8]研究發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼ORR 為44.4%，同時因為聯(lián)合治療肝臟相關(guān)不良反應(yīng)率低，為后續(xù)手術(shù)帶來更多安全保障。 全球多中心Ⅲ期IMbrave150 研究[9-10]中期結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌可使總生存率（overall survial，OS）風(fēng)險降低42%，疾病進(jìn)展（progression disease，PD）風(fēng)險降低41%，ORR 達(dá)到27%， 效果明顯優(yōu)于索拉非尼單藥。 解放軍總醫(yī)院盧實春教授團(tuán)隊前瞻性研究[11]發(fā)現(xiàn)，伴有大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1 聯(lián)合侖伐替尼治療后， 整體ORR 為45.5%，DCR 為81.84%；基于影像學(xué)評估的轉(zhuǎn)化成功率為42.4%， 實際手術(shù)率為30.3%，術(shù)后6個月無復(fù)發(fā)率為60.0%，該聯(lián)合方案臨床獲益明顯。 最新公布的研究結(jié)果中，中國亞群患者的中位OS 更是突破24 個月[12]。 研究證明，免疫治療與靶向治療聯(lián)用可協(xié)同增效，具有“1+1＞2”的效果，且毒副反應(yīng)并未顯著增加[12]。本研究患者分別應(yīng)用PD-L1 聯(lián)合貝伐珠單抗、PD-1 聯(lián)合阿帕替尼、PD-1聯(lián)合侖伐替尼等三大主流方案， 轉(zhuǎn)化降期效果明顯，為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會。

表2 5 例晚期肝細(xì)胞癌患者的術(shù)后及隨訪情況

肝切除范圍較大而導(dǎo)致剩余肝臟體積過小，是影響根治性切除的主要原因。 為了提高肝癌的可切除性，在全身治療的同時，可聯(lián)合局部治療。局部治療誘導(dǎo)的炎癥因子釋放、腫瘤新抗原暴露或可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療的抗腫瘤效果[12]。TACE 與放療、靶向治療等聯(lián)用可使部分不能一期手術(shù)的腫瘤縮小降期后再切除；PVE 經(jīng)門靜脈栓塞主瘤所在半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤；外放射治療是患者等待肝移植期間的一種橋接治療，也是Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者獲得手術(shù)機(jī)會的希望；PTBD 術(shù)前減黃治療，有利于健側(cè)肝功能恢復(fù)，且IIb 型轉(zhuǎn)化為IIa 型后方可手術(shù)[1]。本研究患者初始不可切除的肝細(xì)胞癌，術(shù)前通過全身治療聯(lián)合局部治療， 達(dá)到腫瘤降期轉(zhuǎn)化，獲得手術(shù)根治的機(jī)會，使患者生存獲益。

手術(shù)治療是肝細(xì)胞癌合并脈管癌栓的重要手段， 有研究顯示R0 切除也能提高這類患者的生存時間[13]。 通過靶向、免疫聯(lián)合局部治療方案轉(zhuǎn)化成功率高，降期轉(zhuǎn)化后再行手術(shù)切除，可使患者生存獲益[14-15]。 對于不可切除的晚期肝癌降期轉(zhuǎn)化成功后均需要積極地手術(shù)治療[16]，原因在于：①影像學(xué)評估的完全緩解無法確保腫瘤細(xì)胞完全失活，及時切除腫瘤可最大限度清除仍有活性的腫瘤細(xì)胞；②降期轉(zhuǎn)化治療后增加接觸腫瘤新抗原的時間，可能會導(dǎo)致免疫治療激活的T 細(xì)胞重新進(jìn)入功能障礙狀態(tài)，從而增加腫瘤再次進(jìn)展的可能； ③及時外科干預(yù)可減少免疫+靶向治療頻率，對降低免疫耐受性、藥物毒副作用及經(jīng)濟(jì)毒性有益[17]。 本研究患者經(jīng)過3～9 周期的聯(lián)合治療，患者AFP 不同程度的顯著下降，腫瘤病灶逐漸縮小或壞死液化，或脈管癌栓退縮或失去活性，降期成功后行肝癌根治術(shù)，術(shù)中出血量、輸血量、手術(shù)時間較同類手術(shù)未明顯增加。 說明全身治療后再行手術(shù)，手術(shù)安全性較好。

本研究患者的治療表明，不可切除晚期肝細(xì)胞癌可通過免疫與靶向聯(lián)合局部治療，待轉(zhuǎn)化成功后行外科根治性手術(shù)，這是目前晚期肝癌綜合治療效果取得顯著進(jìn)步的重要例證。 肝癌的異質(zhì)性較大、影像學(xué)評估的局限性，病理學(xué)檢查應(yīng)作為免疫聯(lián)合靶向治療療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。 本研究患者術(shù)后常規(guī)病理顯示不同程度的有活性癌組織殘存比例，進(jìn)一步說明轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除十分必要和重要。術(shù)后對于復(fù)發(fā)高?；颊邞?yīng)繼續(xù)給予全身治療或局部治療，可改善患者總體生存時間并降低復(fù)發(fā)率[18]。 本研究患者術(shù)后1 個月開始給予免疫+靶向治療， 每4 周1 次， 治療2～4 個周期，術(shù)后隨訪12～31 周未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。 具有肝炎背景的肝癌在進(jìn)行手術(shù)切除、微創(chuàng)介入、免疫、靶向等抗腫瘤治療時，均有可能激活肝炎病毒[19]，因此，檢測病毒載量和抗病毒治療要貫穿肝癌術(shù)前與術(shù)后治療的始終。

綜上所述，對于不可切除的晚期肝癌患者，通過觀察真實世界中使用靶免治療聯(lián)合局部治療的降期轉(zhuǎn)化效果明顯，可以為臨床實踐積累更多的經(jīng)驗。