董佳利

【摘要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）的效果。方法：檢索 PubMed、Embase、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)aSAH后服用他汀類藥物的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、觀察性研究（OS），檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年9月。結(jié)果：共納入 aSAH.13篇，其中 RCT.8篇， OS.5篇，共納入2604例患者，他汀組1183例，對(duì)照組1421例。對(duì)文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta 分析示：他汀類藥物可以降低aSAH后血管痙攣（RR 0.78，95%CI 0.70～0.88， P <0.05）及延遲性缺血性神經(jīng)功能缺損（RR 0.74，95%CI 0.59～0.93， P =0.01）;在改善不良預(yù)后（RR 1.02，95%CI 0.89～1.16， P =0.79）及降低死亡率（RR 0.96，95%CI 0.72～1.28， P =0.80）方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：與非他汀組相比，他汀組可以降低aSAH后血管痙攣及延遲性缺血性神經(jīng)功能缺損的發(fā)生，但不能改善不良預(yù)后、降低死亡率。

【關(guān)鍵詞】他汀類藥物;動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血;血管痙攣;延遲性缺血性神經(jīng)功能缺損;預(yù)后【中圖分類號(hào)】R971. R743.35【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2022）06-0162-05

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarach-noidhemorrhage，aSAH）主要是因顱血管發(fā)生破裂后引起的局部出血，血液外溢至蛛網(wǎng)膜下腔而產(chǎn)生的一種綜合癥?；颊邥?huì)伴隨劇烈的頭部疼痛、惡心、嘔吐等癥狀，又稱原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，占所有卒中患者的10%左右[1]。研究數(shù)據(jù)顯示aSAH的平均年發(fā)病率為9.1/10萬[2]。盡管他汀類藥物有除降脂作用外的其他作用，如抗炎、抗氧化等神經(jīng)保護(hù)作用[3-4]。但他汀類藥物在aSAH的研究結(jié)果互不一致，死亡率和致殘率仍很高，本研究嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)aSAH后血管痙攣、延遲性缺血性神經(jīng)功能障礙（delayed ischemic neurological de?cits，DINDs）、不良預(yù)后及死亡率發(fā)生的影響，以期指導(dǎo)臨床。大量證據(jù)表明他汀類藥物具有降脂、神經(jīng)保護(hù)等多效性作用，但其對(duì)aSAH預(yù)后的影響仍然存在爭(zhēng)議。因此，筆者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以全面調(diào)查aSAH后使用他汀類藥物的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

兩個(gè)檢索者獨(dú)立搜索以下數(shù)據(jù)庫(kù)： PubMed、 Embase、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)不受語言限制，搜索時(shí)間均從建庫(kù)到2020年9月。在搜索中使用以下主題詞結(jié)合自由詞，英文檢索詞：“aneurysm subarachnoidhemorrhage”AND“statins”O(jiān)R“Hydroxymethylglutaryl CoA Reductase Inhibitors”。中文檢索詞：“動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血”AND“他汀類藥物”O(jiān)R“3-羥基-3-甲基戊二?；o酶 A 還原酶抑制劑”O(jiān)R“辛伐他汀OR 普伐他汀OR洛伐他汀OR氟伐他汀OR 阿托伐他汀 OR瑞舒伐他汀”。手動(dòng)搜索所有相關(guān)文章的參考列表以獲得其他研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有關(guān)他汀類藥物對(duì)aSAH患者療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究（observational study，OS）;（2）有他汀類藥物使用類型、劑量、開始及持續(xù)時(shí)間的研究;（3）評(píng)估結(jié)果包括血管痙攣發(fā)生率、死亡率、 DINDs 以及神經(jīng)恢復(fù)情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未獲得全文和重復(fù)研究;（2）由于創(chuàng)傷、腫瘤等所致蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）;（3）沒有評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究;（4）他汀類藥物開始服用時(shí)間和劑量不清楚的研究。

1.2數(shù)據(jù)提取和研究質(zhì)量

有兩個(gè)評(píng)價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文章，遇見分歧數(shù)據(jù)提取交由第三方解決。從每項(xiàng)研究中提取的數(shù)據(jù)如下：研究的第一作者，研究類型，研究對(duì)象的基本特征，他汀種類及劑量，結(jié)局指標(biāo)血管痙攣等。 RCT質(zhì)量評(píng)估采用改良Jadad評(píng)判標(biāo)準(zhǔn); OS質(zhì)量評(píng)估采用新修訂版渥太華量表（new revised ottawa scale， NOS）進(jìn)行評(píng)估。

1.3結(jié)局指標(biāo)的定義

4項(xiàng)研究明確報(bào)道血管痙攣為經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）血管流速>120cm/s，2項(xiàng)研究報(bào)道TCD 血管流速>160cm/s，2項(xiàng)研究報(bào)道TCD 血管流速>200cm/s、 LR>3，1項(xiàng)研究明確血管痙攣為造影血管直徑降低25%及以上，另2項(xiàng)研究通過血管造影或臨床癥狀觀察。 DINDs被定義為 GCS評(píng)分下降≥2分或持續(xù)≥2 h 無法解釋的新局灶性神經(jīng)功能缺損或通過TCD 或血管造影證實(shí)。不良預(yù)后是指改良 Rankin 量表（mRS）評(píng)分3～5/4～5分或格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）1～2/1～3分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的計(jì)算使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行，如納入研究具有足夠同質(zhì)（P>0.05和 I?≤50%），采用固定效應(yīng)模型（?xed e?ect model，F(xiàn)E），計(jì)算RR值及95% CI;反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1研究的描述

初步確定了510篇潛在研究，在審查標(biāo)題和摘要，刪除重復(fù)不相關(guān)文獻(xiàn)后，剩下13篇納入，分別是RCT 8篇和 OS 5篇，見表1。

2.2他汀類藥物對(duì)aSAH后血管痙攣的影響

他汀類藥物對(duì)aSAH后血管痙攣的影響共11篇文獻(xiàn)，他汀組樣本量741例，對(duì)照組958例，其中RCT 7篇， OS 4篇。 Meta分析結(jié)果，異質(zhì)性示 P =0.263，I?=19%，用 FE行整合統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明他汀類藥物可以降低aSAH后血管痙攣（P<0.05， RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），見圖1。

2.3他汀類藥物對(duì)aSAH后DINDs的影響

共9篇文獻(xiàn)，他汀組樣本量461例，對(duì)照組樣本量683例，其中RCT 6篇， OS 3篇。 Meta分析結(jié)果，異質(zhì)性示 P =0.326， I?=7%，采用FE進(jìn)行整合統(tǒng)計(jì)量，得到結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明他汀類藥物可以降低aSAH后DINDs（P=0.01，RR=0.74，95%CI 0.59～0.93），見圖2。

2.4他汀類藥物對(duì)aSAH后總不良預(yù)后的影響

共11篇文獻(xiàn)，不良的功能預(yù)后為mRS≥3分或 GOS≤3分，他汀組樣本量1145例，對(duì)照組樣本量1382例，其中RCT 6篇，OS 4篇。 Meta分析結(jié)果，異質(zhì)性示P=0.526， I?=14%，采用FE進(jìn)行整合統(tǒng)計(jì)量，得到結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79，RR=1.02，95%CI 0.89～1.16），見圖3。

2.5他汀類藥物對(duì)aSAH后死亡率的影響

共7篇文獻(xiàn)，他汀組樣本量805例，對(duì)照組樣本量827例，其中RCT 6篇， OS 1篇。 Meta分析結(jié)果，異質(zhì)性示 P =0.856， I?=13%，采用FE進(jìn)行整合統(tǒng)計(jì)量，得到結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.80，RR=0.96，95%CI 0.72～1.28），見圖4。

3 討論

在aSAH患者預(yù)后的影響因素中，腦血管痙攣引發(fā)的遲發(fā)性腦缺血是決定性因素[5]?，F(xiàn)階段，雖然臨床還沒有明確aSAH相關(guān)腦血管痙攣及延遲性腦缺血的發(fā)病機(jī)制，但是有研究表明[6]，微血管自我調(diào)節(jié)能力障礙、內(nèi)皮功能障礙等多種病理因素和其相關(guān)。近年來，基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)研究證實(shí)[7]，他汀類藥物能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行預(yù)防，調(diào)節(jié)免疫，保護(hù)神經(jīng)等。 McGirt 等[8]在2002年就對(duì)大鼠 SAH 后預(yù)防性應(yīng)用辛伐他汀改善腦血管痙攣的作用進(jìn)行了首次報(bào)道，結(jié)果表明，治療2周后，大鼠大腦中動(dòng)脈管徑擴(kuò)大，神經(jīng)功能缺失減少。有學(xué)者應(yīng)用40 mg普伐他汀或安慰劑治療aSAH患者80例[9]，持續(xù)2周，結(jié)果表明，腦缺血發(fā)生率降低了83%，致死率降低了75%，該研究首次報(bào)道了急性 SAH 治療中他汀類藥物的應(yīng)用效果。有學(xué)者回顧性研究了 SAH 患者115例的臨床資料[10]，結(jié)果表明，他汀類藥物能夠?qū)ΠY狀性腦血管痙攣進(jìn)行積極預(yù)防。但是，現(xiàn)階段，仍然缺乏統(tǒng)一的研究結(jié)論。

Kramer等[11]應(yīng)用80mg/d辛伐他汀治療aSAH患者71例，持續(xù)2周，結(jié)果表明，辛伐他汀能夠?qū)t發(fā)性腦缺血、腦血管痙攣進(jìn)行有效預(yù)防。近年來， Kirkpatrick 等[12]的一項(xiàng)大樣本多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，他汀類藥物治療aSAH的安全性較高，但是無法對(duì)患者的遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙進(jìn)行改善，因此也就無法對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行改善。Su等[13]分析了6項(xiàng) RCT研究，結(jié)果表明，應(yīng)用他汀類藥物能夠降低患者死亡率，改善患者遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙，但是無法對(duì)神經(jīng)功能、血管痙攣進(jìn)行改善，預(yù)后不良。

本研究分析表明，他汀類藥物組與對(duì)照組相比，可降低aSAH后血管痙攣及DINDs 的發(fā)生，但不良預(yù)后的發(fā)生和死亡率方面與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也證實(shí)了他汀類藥物的多效性，同時(shí)與多項(xiàng)研究相符，支持他汀類藥物作為aSAH患者的日常護(hù)理中的常規(guī)使用，進(jìn)一步肯定了他汀類藥物在腦卒中一、二級(jí)預(yù)防中的關(guān)鍵作用[14-15]。盡管本研究制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，比以往Meta分析納入研究類型及樣本量更多，他汀類藥物對(duì)降低aSAH后血管痙攣及 DINDs 的可信度更高，但由于所納入研究對(duì)死亡時(shí)間統(tǒng)計(jì)不一致和不良預(yù)后定義不同，也未進(jìn)行亞組分析限制得出有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果。本研究沒有找到合適的中文文獻(xiàn)，可能限制本研究的實(shí)用性。再次，雖然我們制定嚴(yán)密的檢索計(jì)劃，可能還漏檢部分了文章。

總之，本研究表明他汀類藥物可減少低aSAH后血管痙攣及DINDs地發(fā)生。由于本分析納入的研究存在小樣本量研究，最后需要更多的大樣本、多中心 RCT 來證實(shí)他汀類藥物在aSAH的影響。

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（收稿日期：2021-06-15）