王 熒，喬 逸，楊志福，楊瑞霞，孫 寶（.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70038；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7003）

替加環(huán)素是新型甘氨酰胺四環(huán)素類抗生素，具有廣泛的抗菌譜，因其母環(huán)第9位上側(cè)鏈產(chǎn)生的空間位阻，克服了核糖體保護(hù)和外排泵兩大耐藥機(jī)制，于2011年12月在我國上市。自上市以來主要用于各種耐藥菌引起的復(fù)雜感染，由于耐藥情況日趨嚴(yán)峻[1]，在臨床上應(yīng)用也越來越廣泛，其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報道也逐漸增多，對患者用藥安全造成了極大的威脅。本文收集自2008年以來發(fā)布的替加環(huán)素所致ADR的報道，分析總結(jié)ADR發(fā)生的特點和一般規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“替加環(huán)素”、“不良反應(yīng)”、“tigecycline”、“adverse drug reaction”、“adverse drug events”等為檢索詞，對知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Sciene等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時限為2008年1月 - 2021年10月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①替加環(huán)素致ADR的個案報道；②患者信息齊全，包括患者一般情況、原患疾病、用藥情況、ADR發(fā)生、治療及轉(zhuǎn)歸等；③文獻(xiàn)綜述中對所提個案能溯源的報道進(jìn)行原始文獻(xiàn)提取和統(tǒng)計分析；④原文獻(xiàn)已經(jīng)有關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果與國家ADR監(jiān)測中心的標(biāo)準(zhǔn)一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)綜述、個案報道中重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)；②缺失基本信息；③原文獻(xiàn)評價結(jié)果與作者評價結(jié)果不一致；④ADR的發(fā)生明確與該藥無關(guān)以及關(guān)聯(lián)性評價為可能無關(guān)、待評價、無法評價。共計納入65篇文獻(xiàn)，提取病例97例。

1.2 研究方法

收集患者相關(guān)信息，包括年齡、性別、原患疾病、藥品用法用量、給藥途徑、ADR出現(xiàn)的時間、累及系統(tǒng)/器官、具體臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施、轉(zhuǎn)歸情況等，對有效信息進(jìn)行提取，利用Excel表格進(jìn)行歸納和統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的年份分布

替加環(huán)素所致97例ADR中，發(fā)表文獻(xiàn)年份以2017 - 2021年1月最多，共計46例（47.42%）；其次為2013 - 2016年，共計44例（45.36%），2008 - 2012年共計7例（7.22%）。

2.2 關(guān)聯(lián)性評價

經(jīng)過對97例替加環(huán)素所致ADR的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價，評價結(jié)果為“肯定”10例（10.31%），“很可能”78例（80.41%），“可能”9例（9.28%）。

2.3 性別與年齡分布

97例替加環(huán)素所致ADR中，已知性別的共75例，其中男性51例，女性24例，男女比例為2.13∶1。在年齡分布中，已知年齡的共76例，其中最小者為9歲兒童，最大的為90歲老年患者。65歲以上病例最多（36例，37.12%）。詳見表1。

表1 患者年齡分布Tab 1 Distribution of age in patients

2.4 患者原患疾病

97例患者的原患疾病以肺部感染為主（57例次，50.44%），其次為血流感染（16例次，14.16%）和腹腔感染（15例次，13.27%），詳見表2。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of original disease in patients

2.5 替加環(huán)素用法用量

替加環(huán)素致ADR中，患者給藥途徑為靜脈滴注。87例有明確給藥劑量，其中30例（34.48%）按照說明書推薦劑量給藥，即首劑100 mg，維持劑量50 mg，q 12 h。1例（1.15%）給藥方式為首劑100 mg，維持劑量100 mg，q 12 h；1例（1.15%）給藥方式為首劑100 mg，維持劑量25 mg，q 12 h。55例患者未首劑加倍，其中37例（67.27%）給藥方式為50 mg，q 12 h；16例（29.09%）給藥方式為100 mg，q 12 h；1例（1.82%）以100 mg，q 12 h連續(xù)給藥4 d后改為50 mg，q 12 h；1例（1.82%）以50 mg，q 12 h給藥5 d后改為100 mg，q 12 h。

2.6 聯(lián)合用藥

97例患者中明確聯(lián)合用藥的共85例，共計189例次，主要為青霉素/頭孢菌素+酶抑制劑，共29例次（15.34%），詳見表3。

表3 患者聯(lián)合用藥情況Tab 3 Combined medication of patients

2.7 ADR發(fā)生時間

97例患者中有6例（6.19%）在用藥第1天內(nèi)發(fā)生ADR，78例（80.42%）在1 ～ 14 d內(nèi)發(fā)生；4例（4.12%）在28 d以后發(fā)生。發(fā)生最快的為用藥后10 min出現(xiàn)皮疹，伴隨左下肢散在紅斑、水泡、浮腫、壞死，立即停藥，局部對癥處理后好轉(zhuǎn)。發(fā)生最晚的為用藥后第38天發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。詳見表4。

表4 ADR發(fā)生時間分布Tab 4 Time distribution of ADR

2.8 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

替加環(huán)素所致ADR累及多個系統(tǒng)/器官，臨床表現(xiàn)多樣，主要涉及凝血系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件和肝膽系統(tǒng)等，詳見表5。在凝血系統(tǒng)中ADR主要表現(xiàn)為血液的低凝狀態(tài)，用藥后患者的纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）降低、血小板計數(shù)部分減少、凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長，以上指標(biāo)的變化可能發(fā)生急性出血事件。

表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 5 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.9 轉(zhuǎn)歸

發(fā)生ADR的97例患者中，48例（49.48%）經(jīng)停藥且對癥治療后癥狀消失；30例（30.93%）停藥經(jīng)對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；10例（10.31%）最終死亡，死亡病例中6例表現(xiàn)為FIB降低，2例皮膚色素沉著，1例低血糖，1例肝功能異常；9例（9.28%）因自動出院，轉(zhuǎn)歸不詳。

3 討論

3.1 性別與年齡

97例患者中男女比例為2.13∶1，一方面可能臨床使用替加環(huán)素的男性多于女性，另一方面可能是原患疾病以肺部感染居多，男性多于女性；以65歲以上的老年人居多，這與以往研究[2-3]結(jié)果基本一致。這可能與老年人是多重耐藥菌的易感人群有關(guān)[4]。提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對老年人使用替加環(huán)素的監(jiān)護(hù)。

3.2 原患疾病、給藥劑量和ADR發(fā)生時間

本研究中，患者原患疾病主要為肺部感染，其中以鮑曼不動桿菌多見?！吨袊记嗝瓜┠退幐锾m陰性桿菌（CRO）感染預(yù)防與控制技術(shù)指引》[5]中，針對碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌、碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌和碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌，推薦以替加環(huán)素、多粘菌素為主要用藥，聯(lián)合其他種類的抗菌藥物。有研究[6]顯示，在切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100 mg，與血清藥物濃度相比，給藥4 h后膽囊、肺、結(jié)腸的藥物濃度較高，而滑液和骨骼的藥物濃度較低。所以替加環(huán)素不僅適用于肺部感染，也適用于膽道系統(tǒng)感染。鑒于其具有較長的抗生素后效應(yīng)，即使在低于最小抑菌濃度時也具有抗菌作用。研究[7-8]顯示替加環(huán)素超劑量使用與常規(guī)劑量相比，未明顯增加不良反應(yīng)。目前，針對替加環(huán)素超說明書給藥方案的有效性和安全性的高質(zhì)量文獻(xiàn)報道較少，需要大樣本、隨機(jī)、對照和盲法臨床試驗進(jìn)行驗證。雖無直接研究結(jié)果表明超說明書使用替加環(huán)素更易引起 ADR，但在日常診療中，如需超劑量使用，必須充分評估，同時做好患者的知情同意，警惕ADR的發(fā)生。本研究中，ADR發(fā)生時間最快的為給藥后10 min，近一半的患者在給藥7 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)，這與劉曉東等[9]研究結(jié)果一致，提示臨床在使用替加環(huán)素的第1周內(nèi)應(yīng)重點監(jiān)測ADR，但也要警惕遲發(fā)型ADR。

3.3 ADR臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸

本研究中替加環(huán)素所致的凝血系統(tǒng)ADR與以往研究基本一致[10]。有研究[11]顯示，F(xiàn)IB下降的水平和程度與替加環(huán)素的用量和療程具有相關(guān)性，替加環(huán)素的用量越大、療程越長，F(xiàn)IB下降越明顯，凝血功能障礙越嚴(yán)重。FIB是肝臟合成的具有凝血功能的一種特殊蛋白質(zhì)，由內(nèi)源性和外源性共同組成，F(xiàn)IB的缺乏會使部分凝血功能異常或出血，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。替加環(huán)素所致凝血障礙是可逆的，本研究中FIB下降患者在替加環(huán)素停藥后全部恢復(fù)，平均恢復(fù)時間為（5.00±3.08）d，與黃梅娟等[12]研究結(jié)果一致。提示在使用替加環(huán)素后應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血功能、出血情況及血常規(guī)。出現(xiàn)嚴(yán)重ADR應(yīng)立即停藥并給予對癥處理。

替加環(huán)素所致ADR累及胃腸道系統(tǒng)，多表現(xiàn)為胰腺炎。引起胰腺炎的平均時間為（9.60±6.01）d，停藥后經(jīng)積極給予生長抑素或奧曲肽對癥治療后全部恢復(fù)正常，恢復(fù)平均時間為（5.00±2.55）d。這與以往研究[13]結(jié)果一致。替加環(huán)素引起胰腺炎的機(jī)制目前尚不明確，可能與四環(huán)素類抗生素引起胰腺炎的機(jī)制相似[14]：四環(huán)素類藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)生不明毒性產(chǎn)物，誘發(fā)胰腺炎；替加環(huán)素在膽汁中濃度過高，引發(fā)胰腺炎；四環(huán)素類藥物干擾蛋白質(zhì)合成，造成肝臟內(nèi)缺陷蛋白質(zhì)的堆積，通過抑制三酰甘油的釋放，從而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生；大劑量使用替加環(huán)素（100 mg，q 12 h）誘發(fā)胰腺炎的概率增高。臨床應(yīng)加強(qiáng)對相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測。

綜上所述，隨著替加環(huán)素在我國的臨床應(yīng)用越來越廣泛，其相關(guān)ADR報道也越來越多。替加環(huán)素誘發(fā)ADR多出現(xiàn)在一周以內(nèi)，主要累及凝血系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克或死亡，以老年患者尤為嚴(yán)重。故臨床在使用替加環(huán)素時，關(guān)注其治療效果的同時也應(yīng)關(guān)注其安全性，規(guī)范給藥方式，使患者從中獲益。