柴青煥，胡曉欣，肖 勤，楊 孟，岳 磊，顧雅佳

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺疾病是女性常見疾病，而乳腺癌是嚴重威脅女性健康的主要乳腺疾病之一。近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年升高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）最新癌癥統(tǒng)計報告，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌，成為全球第一大癌癥［1］。早發(fā)現(xiàn)、早治療是提高患者生存率的有效途徑。因此，乳腺病變的早期發(fā)現(xiàn)及準確鑒別對患者治療方案的選擇和預后情況的評估均有重要意義［2］。目前，乳腺疾病的常規(guī)影像學檢查方法主要包括超聲檢查、乳腺X線攝影和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）［3］。相較于超聲檢查和乳腺X線攝影，MRI具有軟組織對比度良好、可多方位及多序列成像、無電離輻射、病灶檢出率高和定量信息豐富等優(yōu)勢，可以對疾病進行定量、定性分析，提供更加精準的診斷信息以評估治療效果及提示預后［4］。定量MRI（quantitative MRI，QMRI）技術(shù)是通過某些特殊的序列，如定量圖譜MRI（MRI compilation，MAGiC）序列，測量或者反映組織的某些特性值的技術(shù)。QMRI不僅能提供組織器官的基本結(jié)構(gòu)信息，也能提供病變發(fā)生、發(fā)展過程中豐富的生物學和病理生理學信息，是目前國際上MRI研究的前沿技術(shù)［5］。QMRI技術(shù)通過研究疾病對單一組織參數(shù)的改變，提高對疾病的靈敏度［6］；可測量的定量參數(shù)包括Tl、T2、質(zhì)子密度（proton density，PD）、彌散常數(shù)、磁化轉(zhuǎn)移（magnetic transfer，MT）及磁共振波譜的膽堿CHO值等［7］。近年來的研究［8-9］表明，QMRI有助于乳腺病變程度的診斷。

美國GE醫(yī)療研發(fā)了多對比度QMRI序列MAGiC，該序列一次掃描可得到多種不同對比度的圖像，包括T1、T2、T1液體抑制反轉(zhuǎn)恢復（ fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、T2 FLAIR、短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復（short inversion time inversion recovery，STIR）、雙反轉(zhuǎn)恢復（dual inversion recovery，DIR）和PD加權(quán)圖像，提供了更多的對比度圖像信息［10］。MAGiC序列首次實現(xiàn)了MRI圖像從常規(guī)灰階圖像到組織定量圖譜的轉(zhuǎn)變，得到定量化數(shù)據(jù)，可以更加靈活且回溯性地對圖像進行各種調(diào)節(jié)，獲取更多有價值的定量圖像數(shù)據(jù)，幫助醫(yī)師進行更優(yōu)的臨床決策。此外，MAGiC在定量測量組織的弛豫時間T1、T2和PD值時，無需增強掃描，避免了動態(tài)增強MRI檢查造影劑造成的不可逆性腎損傷［11］。因此，本研究擬通過采用MAGiC掃描序列對乳腺病灶的T1、T2、PD值進行比較，探討MAGiC序列在乳腺腫瘤惡性程度診斷中的應用價值。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2020年1—8月在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院初次行MRI檢查（包括MAGiC序列掃描），有乳腺腫物且此后繼續(xù)在院治療的女性乳腺疾病患者42例。年齡25～72歲，平均年齡47歲。納入標準：女性，25～75歲，乳房腫塊可觸及，乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging and Reporting Data System，BI-RADS）分級4A以上［14］，MRI檢查后在本院有穿刺、活檢或手術(shù)后病理學檢查報告。排除標準：處于妊娠或哺乳期；MRI檢查前有抗腫瘤治療史，既往有乳腺癌或其他惡性腫瘤化療史。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，并獲得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MAGiC序列的定量及多對比圖像的生成

多動態(tài)多回波使用相同的梯度反轉(zhuǎn)過程的重復形式，用于產(chǎn)生單個梯度回波，該梯度回波在單個射頻脈沖后又產(chǎn)生額外的梯度回波［12］。多重（或雙重）回波梯度回波，當橫向磁化完全消失時T2弛緩尚未發(fā)生?；诙鄤討B(tài)多回波的MAGiC序列是一個定量序列，能對組織的物理性質(zhì)如縱向弛豫時間T1、橫向弛豫時間T2、PD、縱向弛豫率R1（縱向弛豫時間T1的倒數(shù)）、橫向弛豫率R2（橫向弛豫時間T2的倒數(shù)）等進行絕對定量，而不依賴于MRI掃描儀設置。

MAGiC成像利用對多種物理性質(zhì)的定量探測，僅通過1次掃描合成與常規(guī)T1、T2、T1 FLAIR、T2 FLAIR、PD和STIR等常規(guī)MRI圖像相似的MRI圖像［13］；從1次掃描中重建多重對比，如重復時間（repetition time，TR）、回波時間（echo time，TE）和反轉(zhuǎn)時間（inversion time，TI）等參數(shù)可通過數(shù)學推理進行修改，而非預先確定。因此，MAGiC序列中R1、R2和PD值的定量通過設置回波時間TE和重復時間TR的任意組合，生成T1加權(quán)圖像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)圖像（T2-weighted imaging，T2WI）或PD加權(quán)圖像（PD-weighted imaging，PDWI）來測量。反轉(zhuǎn)恢復圖像，如FLAIR圖像和STIR圖像也可通過添加TI得到；此外，利用2個反轉(zhuǎn)延遲時間（TI1和TI2）可合成DIR圖像。

1.2.2 圖像采集

采用美國GE公司的Signa Pionner 3.0 T MRI掃描儀，使用8通道乳腺專用相控陣表面線圈。患者俯臥于專用的乳腺相控陣表面線圈上，使雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈孔洞內(nèi)［15］。在常規(guī)的臨床乳腺MRI檢查中增加MAGiC序列。在注射造影劑前行MAGiC序列掃描，掃描參數(shù)：8個自動計算的反轉(zhuǎn)恢復時間，TR=4 128 ms，層厚=4.5 mm，層間隔=0.5 mm，視野=30 cm，圖像矩陣=224×224，帶寬=31.25 kHz。

1.2.3 圖像處理

掃描所得的MAGiC圖像使用MAGiC viewer后處理軟件打開并處理。獲得T1WI、T2WI、PDWI、FLAIR、STIR、DIR等各種對比度圖像；同時也得到T1map、T2map以及PDmap等定量圖譜。參照常規(guī)乳腺MRI增強圖像，在MAGiC序列掃描獲得的各種對比度圖像中，選取病灶的最大直徑層面勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。每個受試者圖像所勾畫的ROI中所有體素的平均T1、T2和PD值將由MAGiC viewer自動計算得出（圖1）。良性與惡性分別有不同的定量值，乳腺良惡性T1、T2、PD值的對比實例如圖2所示。

圖1 MAGiC viewer自動計算定量值示例

圖2 乳腺良惡性病變T1、T2、PD定量圖譜的比較

1.3 統(tǒng)計學處理

本研究根據(jù)病理學檢查結(jié)果將受試者分為良性和惡性兩類。基于SPSS 24.0軟件對良性組和惡性組對應的定量指標（T1、T2、PD值）及年齡進行統(tǒng)計學分析。首先，對T1、T2、PD及年齡差異進行顯著性檢驗，采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態(tài)性檢驗、Levene檢驗判斷兩組數(shù)據(jù)觀測變量是否方差齊（方差相等），在經(jīng)檢驗滿足獨立樣本t檢驗假設條件的前提下，進行獨立樣本t檢驗；然后，基于t檢驗結(jié)果，將差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的變量，在經(jīng)檢驗滿足logistic回歸假設條件前提下，納入logistic回歸模型進行分析；最后，采用支持向量機（support vector machine，SVM）分類算法訓練分類器對數(shù)據(jù)進行分類實驗，分別使用徑向基函數(shù)（radial basis function，RBF）及多項式等方式作為執(zhí)行SVM處理的內(nèi)核函數(shù)，調(diào)整訓練模型至有比較好的預測質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

選取42例年齡為25～72歲、明確有乳腺腫塊的患者行MAGiC序列掃描。良惡性患者情況：良性共18例，纖維腺瘤5例，導管不典型增生3例，囊腫1例，炎性改變9例；惡性共24例，浸潤性導管癌20例，導管原位癌4例。

2.2 獨立樣本t檢驗

經(jīng)統(tǒng)計學分析得到良惡性乳腺腫瘤的T1、T2、PD、年齡箱式圖（圖3）?？梢钥闯觯狙芯康母鹘M數(shù)據(jù)中沒有顯著異常值，滿足獨立樣本t檢驗的假設條件。

圖3 良性組和惡性組的T1、T2、PD、年齡箱式圖

本研究采用獨立樣本t檢驗，判斷良惡性乳腺腫瘤在T1、T2、PD及年齡上的差異。研究數(shù)據(jù)不存在顯著異常值，且在各組內(nèi)接近正態(tài)分布，同時方差齊。其獨立樣本t檢驗結(jié)果如表1所示。

表1 良性組和惡性組T1、T2、PD、年齡的獨立樣本t檢驗分析結(jié)果

結(jié)果表明，良性組平均T1值高于惡性組，差異有統(tǒng)計學意義（t=8.423，P＜0.001）；良性組平均T2值高于惡性組，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.224，P=0.032）；PD差異無統(tǒng)計學意義（t=0.770，P=0.446）；年齡差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.652，P=0.518）。綜上所述，T1，T2值可選取作為判斷良惡性乳腺腫瘤的特征。

2.3 Logistic回歸分析

本研究采用二分類logistic回歸評估T1、T2和年齡對研究對象良惡性乳腺腫瘤的影響。使用Box-Tidwell方法檢驗連續(xù)自變量T1、T2和年齡與其logit轉(zhuǎn)換值間是否為線性時模型共納入6項，Bonferroni校正后顯著性水平為0.008 33（0.05/6）。線性檢驗結(jié)果得到所有連續(xù)自變量與其logit轉(zhuǎn)換值間存在線性關系。最終，得到的logistic模型具有統(tǒng)計學意義（χ2=40.277，P＜0.001，表2）。該模型能夠正確分類90.5%的研究對象。模型的靈敏度為91.7%，特異度為88.9%。模型納入的3個自變量中，T1表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學意義。

表2 logistic回歸分析結(jié)果

2.4 基于SVM分類器檢測

采用SVM分類算法和留一交叉驗證的方法訓練分類器進行分類實驗，根據(jù)準確度、靈敏度、特異度和曲線下面積（area under curve，AUC）這4個指標來評判分類結(jié)果的質(zhì)量，具體結(jié)果見表3，其中采用多項式作為內(nèi)核函數(shù)訓練分類器能夠得到較好的準確度和靈敏度（分別為0.929和1.000）。

表3 基于SVM分類的結(jié)果

3 討 論

MAGiC序列在1次掃描中提供多種不同對比度的圖像和多種定量圖譜，包括T1WI、T2WI和PDWI圖等。MAGiC序列的應用可獲得常規(guī)對比圖像無法獲得的定量值，為疾病診斷、療效評價和預后研究等提供一個強大的定量工具，同時也可減少MRI掃描和閱片的時間。本研究中我們利用MAGiC序列掃描得到的圖像，對乳腺良惡性病變進行T1、T2、PD值的差異分析，以期對乳腺病變提供更全面的功能表征。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病變的平均T1、T2值均顯著高于良性病變，而PD值差異無統(tǒng)計學意義。

在T1、T2兩種定量指標中，定量T1值顯示出較高的鑒別診斷效率，兩種指標相結(jié)合能進一步提高乳腺癌良惡性的診斷準確度，為改善患者治療和預后提供了重要信息。MRI是多參數(shù)成像，T1和T2值取決于組織成分，如大分子濃度、水化狀態(tài)和組織含水量［12］。腫塊的成分受到病理、生理條件的影響，定量的T1和T2值可以根據(jù)組織成分的變化，反映可能的病理學性質(zhì)。

本實驗中乳腺腫塊良性病變與惡性病變的T1值存在顯著差異，良性組T1（1 569.67±139.045）高于惡性組（1 233.71±119.025），差值為335.958（95% CI 255.348～416.569），這個結(jié)果與Meng等［16］和與Chen等［17］研究的結(jié)果不同?？v向弛豫時間T1是組織的固有屬性之一。在相同場強的磁場環(huán)境下，不同的組織具有不同的T1；同一組織在不同場強的磁場中亦表現(xiàn)出不同的T1；更為重要的是，同一組織生理狀態(tài)下的T1和病理狀態(tài)下的T1同樣表現(xiàn)不同。Chen等［17］在場強為3 T的磁場下對比了志愿者的纖維腺瘤組織T1值［（1 256±171）ms］和浸潤性導管癌的T1值［（1 183±256）ms］差異無統(tǒng)計學意義。本研究和Meng等［16］及Chen等［17］研究結(jié)果產(chǎn)生差異的原因可能與所使用的磁場環(huán)境、序列參數(shù)及患者選擇的不同有關。本研究所選取的是MRI報告為BI-RADS 4A以上有明確腫塊的患者，良惡性以病理學檢查結(jié)果為金標準；良性患者不局限于纖維腺瘤，這也可能是導致研究結(jié)果不同的原因。同時在Chen等［17］的研究中，計算了年輕健康志愿者正常實質(zhì)的T1值，證實了年輕女性的實質(zhì)受到激素水平的顯著影響，T1值在月經(jīng)周期波動。健康志愿者的ROI中分布的脂肪組織比有乳腺病變的女性多。這種差異可能導致健康志愿者的T1值超過乳腺病變患者的T1值。進一步大樣本量的研究將有助于獲得更準確的T1定量結(jié)果。

弛豫過程是一個能量轉(zhuǎn)變的過程，需要一定的時間，組織的T1和T2弛豫時間是同時發(fā)生的。本研究中乳腺良性腫塊組T2值［（92.56±12.296）ms］高于惡性腫塊組T2值［（85.50±8.262）ms］，差值為7.056（95% CI 0.644～13.467）；與既往研究［16，18］一致。影響乳腺T2值的因素很多，包括水分含量、纖維組織含量、乳腺組織細胞密度等。人體內(nèi)的水可分為自由水和結(jié)合水，其中自由水由于分子較小，橫向弛豫時間較長。而生物大分子與水的結(jié)合顯著縮短了T2。因此，自由水的量決定了橫向弛豫時間T2［19］；在乳腺癌中，具有豐富細胞質(zhì)的大的乳腺癌細胞快速生長，導致惡性腫瘤中的組織細胞密度高于良性病變。腫瘤組織常伴有細胞壞死，大分子物質(zhì)釋放到細胞周圍的空間，使細胞外空間進一步縮??；特別是浸潤性癌癥，淋巴細胞和漿細胞浸潤間質(zhì)，導致游離水減少，縮短了橫向弛豫時間。同時，在良性病變中，如纖維腺瘤中的黏液樣變性和乳腺疾病中慢性炎癥引起的間質(zhì)水腫延長了橫向弛豫時間。因此，T2值的差異對于鑒別乳腺良惡性病變具有參考價值。如Liu等［20］利用常規(guī)T2 mapping技術(shù)，發(fā)現(xiàn)乳腺良惡性病變的T2均值分別為94.48和82.69 ms。Jung等［18］也通過SyMRI得到乳腺癌T2均值為84.75 ms。證實了乳腺良性病變的T2值高于惡性病變這一結(jié)論。未來我們將進一步探索MAGiC序列在健康受試者和乳腺病變患者中測量的定量值，以及MAGiC序列在乳腺MRI增強掃描前和增強掃描后測量的定量值的不同，來準確地對乳腺良惡性病變的T1、T2值界定一個標準。

本研究存在局限性。首先，我們沒有將MAGiC序列所測得的T1、T2值與常規(guī)序列所測得的T1、T2值進行比較。其次，我們測量的是每個病變最大直徑所在圖像層面的T1、T2值，而不是整個病變，可能丟失了其余病變的細節(jié)。第三，ROI的測量為手動測量，可能存在測量誤差。第四，本研究所獲得的樣本量尚小，需要增加樣本量來確定乳腺癌和良性病變的T1和T2值的范圍。

本研究表明基于MAGiC序列獲得的定量T1和T2值可以有效地區(qū)分乳腺良惡性病變，T1弛豫時間表現(xiàn)出較高的診斷效率。T2弛豫時間雖然在t檢驗過程中差異有統(tǒng)計學意義，但在邏輯回歸分析時沒有表現(xiàn)出顯著差異，這可能與T2弛豫時間自身時間短、變化不明顯有關。總之，在MRI中，基于MAGiC序列的定量MRI技術(shù)能夠提高乳腺良惡性病變的診斷價值；在常規(guī)乳腺MRI的基礎上可提供更多的鑒別診斷依據(jù)，值得臨床應用和推廣。