保梅 張嘉軍2 劉普文3 朱呈瞻4 邢茂青

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院小兒外科，山東 青島 266003； 2 威海市立醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科；3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院(平度)肝膽外科； 4 青島大學(xué)附屬醫(yī)院(市南)肝膽胰外科)

肝切除術(shù)作為治療肝膽腫瘤的首選方案，可顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[1]。肝功能失代償是肝切除術(shù)后短期內(nèi)常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，而肝切除術(shù)后殘余肝體積(RLV)不足是肝功能衰竭發(fā)生及進(jìn)展的主要原因[2-3]。與門靜脈栓塞術(shù)一樣，肝切除術(shù)能夠通過(guò)增生反應(yīng)來(lái)誘導(dǎo)肝再生。近年來(lái)，隨著數(shù)字醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，術(shù)前三維可視化評(píng)估已常規(guī)應(yīng)用于肝膽腫瘤的術(shù)前評(píng)估，并通過(guò)模擬肝切除術(shù)評(píng)估RLV及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高了肝膽腫瘤切除術(shù)的精準(zhǔn)性與安全性[4]。但之前對(duì)術(shù)后肝再生的研究主要集中在動(dòng)物肝切除模型上，且目前的研究主要集中于肝細(xì)胞癌患者的術(shù)后肝再生情況。另外，由于評(píng)估肝臟體積的方法不一,而且臨床混雜因素偏倚較大，導(dǎo)致術(shù)后肝再生率及肝再生影響因素的研究結(jié)果差異較大。因此，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)不同病理類型的肝膽腫瘤肝切除術(shù)后早期肝再生情況及其可能的影響因素，對(duì)于降低術(shù)后肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率及提高患者遠(yuǎn)期生存率均具有重要意義。本研究回顧性分析了青島大學(xué)附屬醫(yī)院82例因肝膽腫瘤行半肝切除術(shù)患者的圍手術(shù)期臨床資料，統(tǒng)計(jì)術(shù)后1月肝臟再生的體積及肝再生率，探討影響肝切除術(shù)后肝臟再生的相關(guān)因素，以期為肝切除術(shù)前手術(shù)方案的精準(zhǔn)制定及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

篩選2014年1月—2020年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科因肝臟腫瘤行左半肝或右半肝切除術(shù)患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為肝臟腫瘤，包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝門膽管癌、肝轉(zhuǎn)移瘤和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤；②首次行肝切除術(shù)，并實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)左半肝或右半肝切除術(shù)；③術(shù)前行上腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT掃描，可實(shí)現(xiàn)三維重建、模擬手術(shù)切除及體積測(cè)算；④術(shù)后1月行上腹部CT復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床相關(guān)資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1海信計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)系統(tǒng)(CAS)三維成像及肝體積測(cè)量 從PACS管理系統(tǒng)中將患者術(shù)前上腹部增強(qiáng)CT及術(shù)后1月CT圖像以Dicom文件格式導(dǎo)出，將Dicom數(shù)據(jù)導(dǎo)入海信CAS進(jìn)行肝臟、血管及腫瘤的三維重建(圖1A、B)，選擇性離斷門靜脈左支主干或右支主干，沿肝中靜脈走行對(duì)肝臟進(jìn)行快速自動(dòng)切割，模擬左半肝切除或右半肝切除(圖1C)，并自動(dòng)計(jì)算出全肝體積(TLV)、腫瘤體積(TV)、切除肝體積和RLV。同法，將術(shù)后1月CT圖像的Dicom文件導(dǎo)入海信CAS后自動(dòng)生成術(shù)后1月RLV(FRLV)(圖1D、E)。根據(jù)下式計(jì)算肝再生率、體表面積(BSA)和標(biāo)準(zhǔn)RLV(SRLV)。肝再生率=[(FRLV-RLV)/RLV]×100%，BSA=體質(zhì)量(kg)0.444×身高(cm)0.663×0.009，SRLV=RLV/BSA。以患者術(shù)后1月肝再生率的中位數(shù)為分界點(diǎn)，將82例患者分為肝再生率較高組和肝再生率較低組。

1.2.2觀察指標(biāo) 收集所有患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、飲酒史、肝炎史等，計(jì)算BMI指數(shù)。收集所有患者入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、乙肝五項(xiàng)、 HBV-DNA 載量和門靜脈主干寬度、門靜脈流速、門靜脈流量等。收集所有患者的術(shù)中及術(shù)后資料，包括手術(shù)部位、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、病理分型及是否肝硬化等。Child-pugh分級(jí)以患者入院后第一次檢驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

A:術(shù)前增強(qiáng)CT圖像，B:術(shù)前肝臟、血管及腫瘤的三維重建，C:模擬標(biāo)準(zhǔn)右半肝切除，D:術(shù)后1月CT圖像，E：術(shù)后1月FRLV圖1 海信CAS三維成像及肝體積測(cè)量Fig.1 Three-dimensional imaging and liver volume measurement by the Hisense computer-assisted surgery system

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入患者82例，男48例，女34例；年齡(58.90±10.00)歲。肝細(xì)胞癌患者44例，肝內(nèi)膽管癌患者14例，肝門膽管癌患者14例，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者4例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤患者6例。左、右半肝切除各41例，左半肝和右半肝術(shù)后1月中位肝臟再生率分別為22.3%和33.0%。所有患者術(shù)后1月肝臟再生率為(31.95±21.79)%，中位數(shù)為28.5%。

2.2 影響患者肝再生的單因素分析

以中位肝再生率28.5%為分界點(diǎn)分為2組，即肝再生率較高組(肝再生率≥28.5%，41例)和肝再生率較低組(肝再生率<28.5%，41例)。單因素分析顯示，兩組患者的SRLV、飲酒史、性別、肝硬化指標(biāo)比較，差異具有顯著性(t/χ2=-3.400～10.818，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 影響患者肝再生的多因素逐步Logistic回歸分析(向前法)

多因素逐步Logistic回歸分析顯示，SRLV和肝硬化是影響肝切除術(shù)后早期肝再生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.008,8.244，95%CI=1.003～1.013,2.264～30.013，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 影響肝再生的單因素分析(n=82)Tab.1 Univariate analysis of factors affecting liver regeneration (n=82)

續(xù)表1：

表2 影響肝再生的多因素逐步Logistic回歸分析(向前法)Tab.2 Multivariate forward stepwise Logistic regression analysis of factors affecting liver regeneration

3 討 論

肝臟是一個(gè)具有強(qiáng)大再生能力的器官，其能維持肝臟與體質(zhì)量的比例始終保持在機(jī)體穩(wěn)態(tài)所需的100%。肝切除術(shù)等急性肝損傷可觸發(fā)殘余肝臟啟動(dòng)再生程序，以彌補(bǔ)丟失的肝臟組織，滿足生理需求。肝臟再生過(guò)程分為三個(gè)階段：術(shù)后前2周肝再生進(jìn)展迅速，這與血管充血和組織水腫有關(guān)；隨后的1～2個(gè)月肝臟體積增長(zhǎng)逐漸變緩，可能與短暫的血管充盈或組織水腫的消退有關(guān)；最后肝臟體積逐漸增大，直到肝再生完成[5]。近年來(lái)，隨著數(shù)字醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，利用醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)(如海信CAS)可以精確、客觀地評(píng)估肝再生情況，而不受手術(shù)醫(yī)生主觀判斷的影響[6-8]。GONG等[9]使用肝臟三維重建對(duì)肝細(xì)胞癌半肝切除術(shù)后肝再生情況的研究顯示，肝切除術(shù)后1周肝再生率為21.3%，術(shù)后第5周為30.9%，術(shù)后第9周為37.1%，提示肝切除術(shù)后1周內(nèi)肝再生迅速，然后緩慢生長(zhǎng)至第5周，在術(shù)后第9～13周左右肝再生趨于穩(wěn)定。本研究中半肝切除術(shù)后1個(gè)月，肝臟平均再生率為(31.95±21.79)%,中位數(shù)為28.5%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符[9]。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，女性患者肝切除術(shù)后肝再生率明顯高于男性患者。SHAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)后女性的肝再生能力高于男性，提示性別是肝再生的影響因素，與本研究結(jié)果相符。其原因可能與女性患者肝硬化水平相關(guān)。研究表明，與女性相比，男性慢性肝炎進(jìn)展速度更快，且更容易進(jìn)展為肝硬化或肝癌[11]。本研究中納入的女性患者中肝硬化占比為11.8%，遠(yuǎn)低于男性患者肝硬化占比35.4%。然而，IBIS等[12]對(duì)活體供肝臟切除后的研究發(fā)現(xiàn)，性別不是肝再生的影響因素。這可能與本次研究中男性患者合并有較多基礎(chǔ)疾病有關(guān)，性別是否影響切除術(shù)后的肝再生有待進(jìn)一步的研究。

酒精與慢性病毒性肝炎、肝細(xì)胞癌的進(jìn)展具有明確相關(guān)性，過(guò)量飲酒可促進(jìn)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激及乙醛、脂多糖在肝臟累積，加重肝臟損傷[13-14]。SHI等[15]證明，乙醇不僅抑制成人肝細(xì)胞增殖，還可以抑制肝祖細(xì)胞的增殖，并通過(guò)Snail信號(hào)抑制細(xì)胞分化，進(jìn)而影響肝臟再生。DUBUQUOY等[16]也發(fā)現(xiàn)在酒精性肝炎患者中，肝祖細(xì)胞分化為成熟肝細(xì)胞的效率降低，肝再生受損。HSU等[17]認(rèn)為酒精性肝損傷影響了細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致肝切除術(shù)后肝臟再生減慢。本研究中，長(zhǎng)期飲酒患者肝再生不良的發(fā)生率明顯高于無(wú)飲酒史患者，表明長(zhǎng)期飲酒是影響術(shù)后肝再生的因素之一。因此對(duì)于長(zhǎng)期飲酒的患者，術(shù)后采取個(gè)體化治療是預(yù)防肝再生不良的關(guān)鍵，如嚴(yán)格戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持和腸道微生物調(diào)節(jié)等均可降低酒精性肝臟損傷，促進(jìn)肝再生[18]。

RLV是影響術(shù)后肝再生水平的重要因素之一。既往研究表明RLV對(duì)健康供體和肝腫瘤患者的肝再生都有影響[19-20]。INOUE等[21]研究發(fā)現(xiàn)殘余肝臟再生速率與切除肝實(shí)質(zhì)量密切相關(guān)，切除肝實(shí)質(zhì)量越多，殘余肝臟再生越快，而且伴隨著RLV的恢復(fù)，肝功能逐步恢復(fù)。然而對(duì)于RLV不足20%的過(guò)量肝切除，可迅速導(dǎo)致肝衰竭甚至患者死亡[22-23]。因此，在一定范圍內(nèi)，RLV與術(shù)后肝再生率呈負(fù)相關(guān)。由于不同身高和體質(zhì)量的個(gè)體之間肝臟儲(chǔ)備功能存在差異，本研究通過(guò)BSA將RLV進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，獲得SRLV以縮小個(gè)體間差異。多因素Logistic回歸分析顯示，SRLV是半肝切除術(shù)后影響肝再生能力的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其可能與大范圍肝切除導(dǎo)致細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子釋放增加，可促進(jìn)殘肝的再生有關(guān)[24-25]。FATHI等[26]研究發(fā)現(xiàn)，70%的肝臟切除后，促進(jìn)肝再生的主要炎癥因子白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)均顯著升高，經(jīng)IL-6以及TNF-α刺激后肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)水平迅速升高并與殘肝生長(zhǎng)呈正相關(guān)[27]。

肝纖維化和肝硬化的嚴(yán)重程度與術(shù)后肝儲(chǔ)備功能和術(shù)后殘余肝臟的再生密切相關(guān)[28]。AIERKEN等[29]研究表明，肝纖維化嚴(yán)重程度是肝再生的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，肝纖維化分級(jí)可預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后的肝再生率。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，無(wú)肝硬化患者術(shù)后肝臟再生情況優(yōu)于肝硬化患者，提示肝硬化是影響肝切除術(shù)后殘肝再生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)楦斡不颊叩母闻K細(xì)胞外基質(zhì)蛋白積累，形成纖維性瘢痕，肝結(jié)構(gòu)發(fā)生扭曲，肝內(nèi)血管阻力增加，因此切除術(shù)后門靜脈過(guò)度灌注及肝靜脈回流不暢導(dǎo)致肝動(dòng)脈灌注不足，肝臟供氧能力下降，肝再生能力下降[30]。此外，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞是肝細(xì)胞增殖所需的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的關(guān)鍵來(lái)源。硬化肝臟肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化，原有的窗孔結(jié)構(gòu)消失，阻止了肝竇和肝細(xì)胞之間的物質(zhì)交換，使肝細(xì)胞更容易受到缺血和營(yíng)養(yǎng)損害[31]。

綜上所述，肝膽腫瘤患者半肝切除術(shù)后SRLV及肝硬化是影響肝再生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外，長(zhǎng)期飲酒或男性患者術(shù)后發(fā)生肝再生不良的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。但本研究為單中心研究，且納入樣本量相對(duì)較小，研究結(jié)果尚需前瞻性大樣本量研究加以佐證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL26878)。所有實(shí)驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26878), and all experimental protocols were carried out by following The Ethical Guidelines for Human Medical Research. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)：張嘉軍、劉普文參與了研究設(shè)計(jì)；保梅、朱呈瞻、邢茂青參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表最終稿件。

Contributions： The study was designed byZHANGJiajunandLIUPuwen. The manuscript was drafted and revised byBAOMei,ZHUChengzhan, andXINGMaoqing. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.