楊 珺,蒲 健,邱曉春,許杜鵑,杜中良,楊婷蓉,李 明,歐水平,劉玉國(guó),闞曉宏0,俞淑文,劉向紅,陳 偉,李國(guó)輝*

1.國(guó)家癌癥中心·國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021;2.貴州益佰制藥股份有限公司項(xiàng)目部,貴陽(yáng) 550008;3.貴州省腫瘤醫(yī)院藥劑科,貴陽(yáng) 550000;4.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,合肥 230022;5.濰坊市益都中心醫(yī)院藥學(xué)部,濰坊 262500;6.貴陽(yáng)貴航醫(yī)院藥劑科,貴陽(yáng) 550006;7.馬鞍山市人民醫(yī)院藥事科,馬鞍山 243000;8.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科,遵義 510530;9.山東省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部,濟(jì)南 250117;10.安徽省胸科醫(yī)院科教科,合肥 230000;11.濟(jì)南市中心醫(yī)院藥劑科,濟(jì)南 250013;12.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院藥學(xué)部,濟(jì)南 250012

艾迪注射液屬于中藥抗腫瘤復(fù)方注射劑,由斑蝥、人參、黃芪和刺五加提取液精制而成[1],具有清熱解毒和消瘀散結(jié)的功效,臨床主要用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,艾迪注射液不僅具有增敏放療、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,還可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的活性、提高機(jī)體免疫力、促進(jìn)骨髓造血功能和改善神經(jīng)內(nèi)分泌等功能[2-3]。然而,由于艾迪注射液在臨床應(yīng)用中缺乏安全性的高級(jí)別循證證據(jù),限制了其臨床療效更好的發(fā)揮?！罢鎸?shí)世界研究”具有研究時(shí)間長(zhǎng)、觀察指標(biāo)全面、可獲得較真實(shí)的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)等優(yōu)勢(shì),為評(píng)價(jià)藥物獲益/風(fēng)險(xiǎn)比提供了更加確切和充分的臨床證據(jù)[4-6]。本研究采用真實(shí)世界研究方法,借助描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,對(duì)其使用人群的特征、臨床用藥特點(diǎn)、不良事件（AE）/不良反應(yīng)（ADR）及其關(guān)鍵影響因素等進(jìn)行系統(tǒng)分析,以期揭示艾迪注射液在真實(shí)世界中的安全性,為其臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

篩選2016年2月29日～2018年2月22日,全國(guó)11家醫(yī)院使用過艾迪注射液的住院病例,數(shù)據(jù)信息來自醫(yī)院HIS 系統(tǒng)。納入細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為惡性腫瘤,且應(yīng)用艾迪注射液的住院患者,不設(shè)置排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)采集內(nèi)容

本研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:人口學(xué)信息,疾病信息[治療史、診斷、臨床分期、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查等],艾迪注射液用藥信息（劑量、溶媒、用藥時(shí)間、治療周期和合并用藥等）,治療方案和AE的發(fā)生情況（診斷術(shù)語(yǔ)、相關(guān)檢查結(jié)果、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理措施、轉(zhuǎn)歸結(jié)局和與研究用藥關(guān)系等）。

1.3 倫理

該研究方案獲得組長(zhǎng)單位和各參研中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并予以免除知情同意。臨床研究過程遵循按照赫爾辛基宣言和國(guó)家《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究為單臂設(shè)計(jì),以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主,采用SAS 9.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。分類數(shù)據(jù)以例數(shù)及比例表示;計(jì)量數(shù)據(jù)以例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大值和最小值表示。

2 結(jié)果

2.1 人群特征

注冊(cè)登記入組的患者總計(jì)3 000 例,其中只有1例未用艾迪注射液,其余接受艾迪注射液治療的2 999例腫瘤患者均納入安全數(shù)據(jù)集（SS）集。男女患者性別比例為1∶0.79,患者的平均年齡為（57.80±13.07） 歲,合并基礎(chǔ)疾病患者為630例（20.97%）;初次進(jìn)行治療的腫瘤患者為2 166例（72.22%）,復(fù)治患者為834例（27.78%）;單獨(dú)使用艾迪注射液治療的患者為945例（31.51%）,同時(shí)聯(lián)合其他治療方式的為2 054例（68.49%）;臨床病理分型以Ⅳ期為主,占比63.42%,Ⅰ～Ⅲ期占比36.58%,由此可見,艾迪注射液多用于晚期腫瘤患者的綜合治療。見表1。

表1 患者基本情況分布Tab.1 The distribution of subjects'basic conditions

2.2 用藥特征分析

2.2.1 溶媒選擇 說明書中標(biāo)明:艾迪注射液用9 g·L-1氯化鈉注射液或50～100 g·L-1葡萄糖注射液400～450 mL,靜脈滴注。2 999 例患者中有86.36%用氯化鈉注射液,12.37%用葡萄糖注射液,其中有1 490例（49.68%）患者按照說明書推薦溶媒用量使用,溶媒量為251～500 mL。

2.2.2 單次用藥及療程 本研究中有83.93%的患者單次用藥劑量為50～100 mL,有15.47%的患者單次用藥劑量低于50 mL,0.60%的患者單次用藥劑量大于100 mL。患者每次住院平均用藥療程小于5 d的有1 009例（33.64%）,用藥5～10 d的患者有1 234例（41.15%）,大于10 d的有729例（24.31%）。見表2。

表2 艾迪注射液用量Tab.2 Application amount of Aidi Injections

2.3 目標(biāo)適應(yīng)證

艾迪注射液臨床使用的適應(yīng)證依次為非小細(xì)胞肺癌、婦科腫瘤、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤、胃癌及乳腺癌的治療,共占比為75.73%,其他腫瘤為24.27%。見表3。

表3 艾迪注射液臨床使用的適應(yīng)證Tab.3 Indications for clinical use of Aidi Injections

2.4 伴隨用藥情況

除了艾迪注射液,所有患者均使用了其他伴隨用藥。伴隨用藥使用頻率最高的為消化系統(tǒng)類藥物（71.42%）,其次是激素（40.18%）、中成藥（30.61%）、升粒細(xì)胞（23.37%）、保護(hù)肝功能（23.17%）、鎮(zhèn)痛（22.14%）、輔助抗腫瘤（19.71%）、補(bǔ)充電解質(zhì)（17.91%）、提高免疫（13.14%）和預(yù)防過敏類藥物（12.07%）。見表4。

表4 伴隨用藥人群比例Tab.4 Proportion of patients with different kinds of combined drugs

2.5 AE結(jié)果

2.5.1 AE 總體分析 在使用艾迪注射液期間,AE總體發(fā)生率為55.65%（1 669/2 999）,主要表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查值異常（31.98%）,其次為胃腸系統(tǒng)（23.24%）、血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?8.47%）、代謝系統(tǒng)（9.3%）、泌尿系統(tǒng)（2.97%）和神經(jīng)系統(tǒng)（3.2%）等。其中76例經(jīng)研究判斷與艾迪注射液具有相關(guān)性（ADR 相關(guān)性判斷為“肯定有關(guān)”、“很可能有關(guān)”和“可能有關(guān)”）,視為藥物的ADR 發(fā)生率為2.53%,嚴(yán)重程度較低,大部分（60.53%）為Ⅰ級(jí),未發(fā)生Ⅴ級(jí)。

2.5.2 不同癌種與聯(lián)合治療方案 艾迪注射液用于不同癌種的治療,其AE發(fā)生率也不盡相同,從大到小的順序依次為:婦科腫瘤（60.90%）,肝癌（57.64%）,結(jié)直腸癌（54.52%）,肺癌（53.06%）,食管癌（52.78%）,胃癌（50.54%）。在艾迪注射液與不同化療聯(lián)合治療方案中,與鉑類聯(lián)合的化療方案AE 發(fā)生率最高,其中聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案為81.82%,聯(lián)合蒽環(huán)類為81.13%,聯(lián)合氟尿嘧啶為81.28%,聯(lián)合多西他賽為80.93%,鉑類單用方案為72.06%,上述結(jié)果提示艾迪注射液與鉑類聯(lián)合治療腫瘤會(huì)增加AE 的發(fā)生率。見表5。

表5 不同治療方案AE發(fā)生率Tab.5 Incidence of AE with different treatment regimens

2.5.3 不同治療周期、單日用量和治療時(shí)間 隨著艾迪注射液使用周期數(shù)的增加,不同治療周期AE發(fā)生率有減少的趨勢(shì)。AE發(fā)生率第1周期為53.67%,第2周期為52.72%,第3周期為51.59%,第4周期為58.06%,第5周期為50.00%,第6周期為33.33%。另外,隨著艾迪注射液日使用劑量的增加,AE發(fā)生率也有減少的趨勢(shì)。AE的發(fā)生率以日均劑量＞100 mL最低,為27.78%,而日均劑量＜50 mL 為50.65%,50～80 mL為58.33%,＞80～100 mL為53.83%。隨著艾迪注射液用藥時(shí)間增加,AE 的發(fā)生率呈遞增趨勢(shì),用藥時(shí)間＜5 d的發(fā)生率為43.90%,5～8 d的發(fā)生率為53.17%,＞8～10 d的發(fā)生率為61.62%,＞10 d的發(fā)生率為74.62%。見表6至表8。

表6 不同治療周期AE發(fā)生率Tab.6 Incidence of AE in different treatment cycles

表7 不同給藥劑量AE發(fā)生率Tab.7 Incidence of AE at different doses

表8 不同給藥時(shí)間AE發(fā)生率Tab.8 Incidence of AE in different days of administration

Logistic回歸模型系統(tǒng)分析了艾迪注射液使用劑量和使用周期對(duì)AE的影響,結(jié)果顯示,＞80～100 mL和＞100 mL 相對(duì)于用量不詳者,對(duì)AE 的影響增加（OR=3.269,95%CI:1.148～9.308和OR=2.956,95%CI:1.029～8.490）;第1周期和第2周期相對(duì)于其他周期,對(duì)AE的影響減少（OR=0.091,95%CI:0.016～0.525 和OR=0.251,95%CI:0.120～0.523）。Logistic回歸評(píng)估結(jié)果表明,隨著艾迪注射液劑量的增加,安全性減輕越明顯,在整個(gè)化療過程中,第1、2周期使用艾迪注射液,安全性減輕趨勢(shì)更明顯。見表9。

表9 評(píng)估艾迪注射液劑量、使用周期等重要影響因素對(duì)AE的影響（Logsitic回歸）Tab.9 Effects of important influencing factors such as the dose and duration of Aidi Injections on AE （Logistic regression）

2.5.4 不同年齡與是否有基礎(chǔ)疾病 不同年齡人群的AE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,是否合并基礎(chǔ)疾病的AE 發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,表明年齡和基礎(chǔ)疾病不是影響艾迪注射液AE發(fā)生率的關(guān)鍵影響因素。見表10。

表10 不同年齡人群及是否合并基礎(chǔ)疾病統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.10 Results of different age groups and patients with or without underlying diseases

2.5.5 肝腎功能恢復(fù)情況 通過對(duì)艾迪注射液用藥前后的肝腎功能異常轉(zhuǎn)歸情況分析發(fā)現(xiàn),用藥前肝腎功能異常的患者和伴隨血常規(guī)異常的患者經(jīng)過化療3～6周期,肝腎功能皆恢復(fù)至正常,表明艾迪注射液可以顯著緩解患者肝腎功能損傷。見表11和表12。

表11 用藥前有肝腎功能異?；颊卟煌盟幹芷诟文I功能改變情況Tab.11 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal liver and kidney function before medication

表12 用藥前血常規(guī)異?；颊卟煌盟幹芷诟文I功能改變情況Tab.12 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal blood routine before medication

3 討論

3.1 艾迪注射液主要用藥人群及適應(yīng)證分析

艾迪注射液主要用藥人群為18～65 歲成年人（66.82%）。2014年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的前10位分別是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、宮頸癌、腦瘤和胰腺癌。本研究艾迪注射液用藥的癌種基本覆蓋發(fā)病率前10位的癌種,且與已有的文獻(xiàn)報(bào)道[7-10]基本相符。

本研究通過對(duì)使用艾迪注射液患者臨床適應(yīng)證的分析發(fā)現(xiàn),59.28%的患者臨床適應(yīng)證符合艾迪注射液藥品說明書規(guī)定,40.72%的患者臨床適應(yīng)證超出說明書范圍。分析其原因有:其一,臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道用藥[11-13],未嚴(yán)格遵循說明書上的用法用量。其二,艾迪注射液主要功能為清熱解毒、消瘀散結(jié),臨床醫(yī)生未遵循中醫(yī)辨證用藥,而是采用“異病同治”理論[14-15]。超說明書使用的具體原因仍需進(jìn)一步研究探討。

3.2 艾迪注射液用藥特征分析

艾迪注射液總體人群日平均用量多為50～80 mL,每次住院平均用藥時(shí)間在8 d以內(nèi),以肺癌、食管癌平均用藥時(shí)間最多,在10 d左右,基本符合說明書規(guī)定,但亦有部分超出說明書使用情況,如15.47%的患者日平均劑量小于50 mL。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[16-17],治療腫瘤常用的伴隨用藥為保肝藥、護(hù)胃藥、止吐藥、升血細(xì)胞藥、中成藥和免疫調(diào)節(jié)劑等。在合并用藥方面,本研究與艾迪注射液合并使用的西藥與文獻(xiàn)報(bào)道一致,表明本研究的數(shù)據(jù)可以真實(shí)客觀地反映艾迪注射液在臨床中廣泛使用的情況。聯(lián)合的抗腫瘤藥物為以鉑類為主的聯(lián)合化療方案符合目前腫瘤綜合治療原則,以達(dá)到緩解癥狀、控制腫瘤生長(zhǎng)、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的目的。

3.3 艾迪注射液AE特征分析

艾迪注射液說明書記載,首次應(yīng)用本品,偶有患者出現(xiàn)面紅、蕁麻疹和發(fā)熱等反應(yīng),極個(gè)別患者有心悸、胸悶和惡心等反應(yīng)。國(guó)內(nèi)使用艾迪注射液后出現(xiàn)ADR 的報(bào)道較少,廣東省3 000例艾迪注射液主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,艾迪注射液AE/ADR 總發(fā)生率為1.72‰（0.63‰～3.75‰）,為偶見,明顯低于本研究的AE總發(fā)生率,主要原因是廣東省的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄的是跟艾迪注射液相關(guān)的ADR,而本研究記錄的是使用艾迪注射液過程中所有的AE。本研究AE主要發(fā)生在胃腸系統(tǒng)疾病和血液及淋巴系統(tǒng)疾病,這與聯(lián)合最多的幾類化療方案文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]的AE 發(fā)生情況一致,表明聯(lián)合使用艾迪注射液,并未增加AE發(fā)生率。且隨著治療周期（療程）延長(zhǎng),總體AE的發(fā)生率有下降的趨勢(shì),表明艾迪注射液可降低聯(lián)合治療方案導(dǎo)致的AE,且隨著使用劑量和次數(shù)的增加,降低趨勢(shì)越明顯。對(duì)于用藥前肝腎功能和血常規(guī)異常的患者,分析艾迪注射液治療后肝腎功能轉(zhuǎn)歸情況發(fā)現(xiàn),經(jīng)過化療3～6周期,肝腎功能皆恢復(fù)至正常,提示艾迪有減輕化療肝腎損傷的作用。這也與文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]艾迪有減輕腫瘤患者化療不良反應(yīng)的觀點(diǎn)一致,但具體與劑量的關(guān)系暫未見報(bào)道,進(jìn)一步對(duì)不同日均劑量和使用周期的AE發(fā)生率分析發(fā)現(xiàn),艾迪的日均用量＞100 mL的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其他劑量,提示艾迪緩解化療藥物引起的AE可能與劑量有關(guān),劑量越高緩解作用越強(qiáng)。

綜上所述,本研究為艾迪注射液基于真實(shí)世界的非人為干預(yù)研究,真實(shí)反映了臨床實(shí)際用藥情況。研究結(jié)果顯示,臨床使用艾迪注射液總體安全性良好,對(duì)于化療毒性和不良反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)和改善具有一定效果。針對(duì)注射用艾迪存在的不合理用藥問題,臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照說明書足量、足療程用藥,確保用藥安全、有效。