衛(wèi)建輝，曹娟娟，翟哲民，煙海麗△

(河南省三門峽市中心醫(yī)院:1.高血壓科；2.病理科 472000)

副神經(jīng)節(jié)瘤(paragangliomas，PGL)是一類臨床少見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也是繼發(fā)性高血壓的罕見(jiàn)病因之一，通過(guò)合成和分泌大量?jī)翰璺影?catecholamine，CA)引起的以血壓升高為主的臨床癥候群，可引發(fā)高血壓危象、心腦腎等嚴(yán)重?fù)p害。國(guó)外報(bào)道在普通高血壓門診中嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)的患病率為0.2%～0.6%，發(fā)病高峰年齡為30～50歲，男女發(fā)病率基本相同[1]，診斷為PPGL的患者70%～90%具有高血壓[2]。PGL的發(fā)病與胚系基因突變密切相關(guān)[3-4]，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性或者持續(xù)性高血壓，大多數(shù)具有特征性的頭痛、心悸、出汗三聯(lián)征，伴或者不伴有體位性低血壓，結(jié)合血和(或)尿CA、甲氧基腎上腺素類物質(zhì)(metanephrine and normetanephrine，MNs)及影像學(xué)檢查可明確診斷。但一部分患者缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，且定性、定位診斷檢測(cè)要求較高，故早期診斷仍十分困難。本病例為無(wú)癥狀的高血壓且化驗(yàn)血CA、MNs等結(jié)果均正常，病理診斷PGL，最終診斷亞臨床PGL合并原發(fā)性高血壓，經(jīng)治療血壓達(dá)標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，54歲，以 “發(fā)現(xiàn)左上腹部包塊4年，血壓高5個(gè)月”入院。4年前患者自己無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左上腹部包塊，表面顏色正常，質(zhì)韌，無(wú)壓痛及反跳痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)惡心及嘔吐，無(wú)腰痛，無(wú)腹瀉等癥狀，屆時(shí)測(cè)血壓136/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，后復(fù)測(cè)血壓均低于140/90 mm Hg，行超聲：胰尾左側(cè)，左腎靜脈前方，腹主動(dòng)脈前上方可見(jiàn)一實(shí)性腫物，大小約79 mm×59 mm×83 mm，內(nèi)可見(jiàn)少量液化，大小約17 mm×12 mm；CT(圖1 A～C)結(jié)果示：左腎動(dòng)脈及靜脈下方，腹主動(dòng)脈、左側(cè)腰大肌及左腎前方可見(jiàn)84 mm×61 mm的腫塊，邊緣較光整，密度不均，診斷意見(jiàn)：左側(cè)腹膜后多血供腫塊伴壞死，考慮“間葉組織來(lái)源惡性腫瘤”。遂以“腹膜后腫瘤”入住本院外科。入科后測(cè)血壓126/72 mm Hg，術(shù)前化驗(yàn)血中腎上腺素26.93 ng/L(參考范圍0～100.00 ng/L)，去甲腎上腺素507.08 ng/L(參考范圍0～600.00 ng/L，在全身麻醉下行腹腔探查術(shù)和腹膜后腫瘤切除術(shù)，術(shù)后血壓維持在110～124/66～76 mm Hg，心率62～74次/分鐘，術(shù)后病理診斷：(腹膜后)PGL(圖2)；免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：CD99(-)，CgA(+)，Inhibin-a(-)，Ki-67(+<5%)，P53(-)，S-100(+)，診斷PGL。出院時(shí)、出院后測(cè)血壓均在正常范圍。5個(gè)月前患者體檢時(shí)測(cè)血壓186/100 mm Hg，當(dāng)時(shí)無(wú)頭暈及頭痛，無(wú)心悸及胸悶，無(wú)出汗，無(wú)全身乏力，無(wú)視物模糊或者重影等癥狀，后多次測(cè)血壓均較高，自服“硝苯地平緩釋片20 毫克/次，1次/天”后偶測(cè)血壓未達(dá)標(biāo)，后自行停藥至此次入院。發(fā)病以來(lái)，神志清，精神可，飲食可，睡眠時(shí)偶有打鼾，大小便均正常，近期體重?zé)o進(jìn)行性下降。為排查PGL復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移合并原發(fā)性高血壓以“高血壓3級(jí)”收住本院高血壓科。體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏76次/分鐘，呼吸17次/分鐘，血壓188/108 mm Hg，BMI 24.8 kg/m2，神志清，精神可，頸部及臍周血管未聞及雜音。心肺腹部無(wú)異常，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征。予以繼發(fā)性高血壓病因的各項(xiàng)檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血功能系列、血?dú)夥治?、肝功能、血脂、空腹血糖、血尿酸、腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、皮質(zhì)醇與促腎上腺皮質(zhì)激素及其節(jié)律結(jié)果均正常，(立位)醛固酮/腎素(ARR)11.31，血腎上腺髓質(zhì)6項(xiàng)：3-甲氧酪胺2.6 ng/L(參考范圍<28.00 ng/L)、甲氧基腎上腺素(metanephrine，MN)31.9 ng/L(參考范圍<96.60 ng/L)、甲氧基去甲腎上腺素(normetanephrine，NMN)68.9 ng/L(參考范圍<163.00 ng/L)、多巴胺19.4 ng/L(參考范圍<20.00 ng/L)、腎上腺素21.60 ng/L(參考范圍<200.00 ng/L)、去甲腎上腺素171.2 ng/L(參考范圍<520.00 ng/L)；血管炎系列、抗核抗體譜、抗磷脂抗體譜、尿香草扁桃酸、尿常規(guī)、24 h尿蛋白等結(jié)果均正常。動(dòng)態(tài)血壓:24 h平均血壓147/77 mm Hg， 24 h平均心率72次/分，白天平均血壓149/79 mm Hg，白天平均心率74次/分，夜間平均血壓135/71 mm Hg，夜間平均心率68次/分。CT：雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，右側(cè)腎動(dòng)脈輕度狹窄，腹主動(dòng)脈狹窄?？ㄍ衅绽I動(dòng)態(tài)顯像檢查：雙側(cè)腎功能正常，卡托普利腎介入試驗(yàn)陰性。眼底檢查：雙眼視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化2期。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果正常。四肢血壓均正常。CT：4年前術(shù)后復(fù)查左側(cè)腹膜后未見(jiàn)異常(圖1 D)。修正診斷：(1)亞臨床PGL；(2)原發(fā)性高血壓，高血壓性眼底病變；(3)腹主動(dòng)脈狹窄。給予非洛地平緩釋片5 mg，1次/天，聯(lián)合奧美沙坦氫氯噻嗪片20 mg/12.5 mg，1次/天，調(diào)控血壓；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，1次/晚，調(diào)脂；以及支持對(duì)癥治療。后監(jiān)測(cè)血壓平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，無(wú)不適癥狀。目前繼續(xù)藥物治療，2021年4月7日電話隨訪患者無(wú)頭暈、心悸等癥狀，復(fù)測(cè)血MN 24.7 ng/L，血NMN 50.3 ng/L，及腎功能電解質(zhì)等均正常，心電圖正常，血壓監(jiān)測(cè)正常且平穩(wěn)。

A：術(shù)前左腎動(dòng)脈及靜脈下方，腹主動(dòng)脈、左側(cè)腰大肌及左腎前方可見(jiàn)約84 mm×61 mm(左右×前后)腫塊，邊緣較光整，密度不均，平掃CT值約17～41 HU；B：動(dòng)脈期其內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)與主動(dòng)脈強(qiáng)化程度一致的增粗迂曲血管； C：實(shí)質(zhì)期不均勻中度強(qiáng)化， CT值最高約79 HU，其內(nèi)可見(jiàn)類圓形無(wú)強(qiáng)化區(qū)；D：術(shù)后復(fù)查，左側(cè)腹膜后未見(jiàn)異常。

A：腫瘤呈特征性的巢狀結(jié)構(gòu)(HE,40×)；B：腫瘤細(xì)胞質(zhì)顆粒狀、嗜堿性，細(xì)胞核仁明顯(HE,200×)；C：腫瘤細(xì)胞CgA陽(yáng)性(免疫組織化學(xué),100×)；D：腫瘤細(xì)胞周圍支持細(xì)胞S-100陽(yáng)性(免疫組織化學(xué),100×)。

2 討 論

高血壓是伴有代謝性改變的血管疾病，是1種綜合征，從機(jī)體激素分泌的角度，高血壓也是內(nèi)分泌功能異常疾病的一種表現(xiàn)，例如原發(fā)性醛固酮增多癥、PPGL等[5-6]。PPGL過(guò)度合成和分泌大量CA可引起患者血壓升高等一系列臨床癥候群，易致心、腦、腎受損。PGL是指位于腎上腺以外的嗜鉻細(xì)胞瘤，占 PPGL 的15%～20%，常見(jiàn)于Zuckerlandl 器相對(duì)應(yīng)的解剖部位，以腹膜后PGL最多見(jiàn)。最新研究顯示有19種易感基因通過(guò)胚系或體細(xì)胞變異導(dǎo)致PGL發(fā)生[4]。文獻(xiàn)報(bào)道PGL有惡性傾向，惡變率為24%～50%。

臨床實(shí)踐中對(duì)于就診的高血壓患者，無(wú)論伴或者不伴危險(xiǎn)因素和(或)靶器官損害，只要符合繼發(fā)性高血壓病因排查條件的人群均建議進(jìn)行繼發(fā)性高血壓排查和靶器官功能的評(píng)估，以為患者制訂或優(yōu)化個(gè)體化治療方案和血壓達(dá)標(biāo)及靶器官保護(hù)提供科學(xué)依據(jù)。本病例患者是先發(fā)現(xiàn)左上腹部包塊，超聲和CT均提示腫瘤，遂進(jìn)行剖腹探查、腫瘤切除手術(shù)，病理診斷PGL。而血壓顯著升高是在術(shù)后3年多發(fā)現(xiàn)，降壓效果不佳，就診于本院高血壓科，為排查PGL復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移合并原發(fā)性高血壓，住院后對(duì)本病例患者進(jìn)行了規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的繼發(fā)性高血壓病因檢查(圖3)，通過(guò)一系列檢查結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)等排除了腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、垂體瘤或垂體微腺瘤、主動(dòng)脈縮窄、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺和甲狀旁腺功能異常相關(guān)的高血壓、藥源性高血壓、腎素瘤、Liddle綜合征、結(jié)締組織疾病相關(guān)的高血壓如血管炎、干燥綜合征及系統(tǒng)性硬化癥等[7-15]，但本病例是以“發(fā)現(xiàn)左上腹部包塊”就診檢查提示左側(cè)腹膜后腫塊，化驗(yàn)血CA、血腎上腺髓質(zhì)6項(xiàng)等結(jié)果均正常，不支持PPGL，令人費(fèi)解的是術(shù)后病理診斷是PGL，這與PGL典型的臨床表現(xiàn)，血CA和MNs水平升高、術(shù)后絕大多數(shù)患者血壓恢復(fù)正常均不一致，甚至是矛盾，然而病理診斷是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。深入分析本病例的特點(diǎn)：(1)中老年男性；(2)發(fā)現(xiàn)左上腹部包塊，術(shù)后病理診斷PGL明確；(3)5個(gè)月前測(cè)血壓高且達(dá)三級(jí)水平，無(wú)頭痛、心悸及出汗等癥狀，也無(wú)合并體位性低血壓；(4)術(shù)前化驗(yàn)血CA、此次(術(shù)后)化驗(yàn)的血CA和MNs均正常；(5)多學(xué)科會(huì)診一致認(rèn)為診斷PGL明確。筆者研讀《內(nèi)科學(xué)》(第9版)嗜鉻細(xì)胞瘤章節(jié)及相關(guān)文獻(xiàn)[16-19]后診斷PGL，推測(cè)本病例的PGL為無(wú)功能性的，臨床實(shí)踐中也確屬罕見(jiàn)，高血壓病因應(yīng)為原發(fā)性高血壓，綜合分析研判后認(rèn)為本病例臨床診斷亞臨床PGL合并原發(fā)性高血壓明確，予以降壓治療后測(cè)血壓達(dá)標(biāo)。

圖3 繼發(fā)性高血壓鑒別診斷診療思維導(dǎo)圖

一般來(lái)說(shuō)，PGL典型臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性、持續(xù)性高血壓或者在持續(xù)性高血壓的基礎(chǔ)上陣發(fā)性加重，伴特征性的三聯(lián)征，部分可合并體位性低血壓，也有極少數(shù)患者血壓正常[20]，這與體內(nèi)CA的分泌類型、釋放模式及機(jī)體對(duì)CA的敏感性不同密切相關(guān)。PGL診斷的首選生化檢查為檢測(cè)特異性標(biāo)記物血游離MNs (即MN和NMN)或者尿 MNs 水平，血MNs敏感度和特異度優(yōu)于尿MNs、血CA和苦杏仁酸(VMA)[21]，其次是血或者尿去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。PPGL的定位診斷即影像學(xué)檢查，首選是CT，磁共振成像對(duì)顱底和頸部PGL有較高的敏感性，18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG-PET/CT)是腎上腺外的交感性PGL，多發(fā)性、惡性和(或)琥珀酸脫氫酶B(succinate dehydrogenase B，SDHB)相關(guān)的PPGL的首選方法。病理診斷是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但可行性低。PPGL診斷是依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，同時(shí)需與腎上腺皮質(zhì)嗜酸細(xì)胞腫瘤(PCC)和低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)進(jìn)行鑒別[22]。三者均表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，區(qū)別在于強(qiáng)弱不同，嗜鉻素A(chromogranin A，CgA)在腎上腺皮質(zhì)嗜酸細(xì)胞瘤中常呈弱表達(dá)，在PGL中呈強(qiáng)表達(dá)；PCC腫瘤細(xì)胞極少表達(dá)T細(xì)胞識(shí)別的黑色素瘤抗原(Melan-A)、抑制素及細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)， 三者陰性表達(dá)支持PCC診斷，而Melan-A、抑制素陽(yáng)性表達(dá)支持皮質(zhì)來(lái)源的腫瘤。PGL為可治愈的繼發(fā)性高血壓，確診后進(jìn)行PGL切除，術(shù)后絕大多數(shù)患者血壓恢復(fù)正常。

亞臨床PGL是指完全無(wú)臨床癥狀的PGL[23]，特點(diǎn)有：(1)無(wú)癥狀及體征；(2)大部分患者尿CA明顯增多；(3)部分CA分泌正常的患者術(shù)中血壓波動(dòng)較大；(4)用β受體阻滯劑進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備的患者術(shù)中血壓波動(dòng)相對(duì)較小。因此，亞臨床PGL可以無(wú)任何臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常，這給臨床醫(yī)生診斷帶來(lái)很大困難。

臨床實(shí)踐中遇到以下情況應(yīng)及時(shí)明確PGL[24-25]：(1)發(fā)生于青少年的高血壓；(2)初發(fā)高血壓或其病程較短，而血壓呈顯著升高者；(3)血壓波動(dòng)范圍過(guò)大，甚至出現(xiàn)低血壓休克的高血壓；(4)陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓伴嚴(yán)重陣發(fā)性加重者；(5)在血壓升高時(shí)伴有交感神經(jīng)過(guò)度興奮和代謝率增高表現(xiàn)；(6)高血壓病程較短，但病情進(jìn)展迅速，心腦腎臟器功能受損者；(7)血壓升高、降低與普通降壓藥物治療無(wú)關(guān)的陣發(fā)性高血壓；(8)對(duì)普通降壓藥物無(wú)明顯效果，甚至呈反常升高的持續(xù)性高血壓；(9)在排尿過(guò)程中或其終末時(shí)發(fā)生不明原因的心悸，甚至?xí)炟实母哐獕海?10)在手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、情緒激動(dòng)、擠壓腹部時(shí)血壓驟然升高而又無(wú)法解釋者。本病例特點(diǎn)符合上述的(2)及(8)，支持PGL。

此外，亞臨床PGL患者也可合并原發(fā)性高血壓，也需要注意鑒別診斷。經(jīng)查閱復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)僅僅發(fā)現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤誤診為原發(fā)性高血壓的個(gè)案，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)亞臨床PGL合并原發(fā)性高血壓的相關(guān)報(bào)道。PPGL的診斷可依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)血/尿MNs水平明顯升高、影像學(xué)檢查示腎上腺及體內(nèi)其他部位腫瘤等。亞臨床PGL往往無(wú)任何臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陽(yáng)性結(jié)果，僅影像學(xué)檢查提示腫瘤，其確診依賴于術(shù)后病理診斷。原發(fā)性高血壓是排他性診斷，是在排除了各種繼發(fā)性高血壓后而診斷的。二者通過(guò)臨床表現(xiàn)、特異性標(biāo)記物如血CA和MNs的檢測(cè)及影像學(xué)檢查等，甚至是病理診斷可準(zhǔn)確鑒別。

綜上所述，亞臨床PGL和原發(fā)性高血壓均可表現(xiàn)為高血壓，是獨(dú)立并存的兩個(gè)疾病，但二者有相同的發(fā)病因素即遺傳易感性，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，強(qiáng)化血壓達(dá)標(biāo)和靶器官保護(hù)，加強(qiáng)定期隨訪管理有利于提高患者生活質(zhì)量。